片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣(guang)泛的劑型(xing)，其處方組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能(neng)與其壓制、包衣(yi)、崩解、溶(rong)出或釋放(fang)、體內(nèi)療效及包(bao)裝和運(yùn)輸(shu)等息息相(xiang)關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定(ding)的片劑(ji)測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚不能(neng)地闡明片(pian)劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測(cè)試儀(yi)，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微(wei)量天平(ping))、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dòng)和電(dian)路控制元件組(zu)成。其測(cè)試探(tan)頭和夾具多(duo)樣，經(jīng)(jing)夾具固(gu)定藥片(pian)，選擇適(shi)宜探(tan)頭對(duì)藥片施加(jia)作用(yong)力，記錄(lu)力或形變(bian)隨位移或時(shí)(shi)間的變化曲(qu)線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑(ji)從成型、崩解、溶(rong)出到體內(nèi)黏(nian)附與釋藥等過(guò)(guo)程的微觀機(jī)械(xie)性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是(shi)片劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分水(shui)嶺。但目前片(pian)劑機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度的(de)常規(guī)檢查僅為(wei)硬度和脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料(liao)壓縮后(hou)的內(nèi)部和表(biao)面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(cè)得力- 位(wei)移或(huo)力-時(shí)間(jian)曲線，可對(duì)(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)(ping)價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處方篩(shai)選，其中壓合指(zhi)數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填(tian)充劑[ 微晶(jing)纖維素(su)(MCC)、無(wú)水磷酸(suan)氫鈣、二水(shui)磷酸(suan)氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖(tang)和預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分別與(yu)2％硬脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅膠混合(he)壓制直徑10 mm 的平(ping)片，采用壓縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探頭(tou)測(cè)定徑向(xiang)破碎力，計(jì)算σT ；用(yong)直徑(jing)2 mm的P2 探頭測(cè)定(ding)穿刺(ci)作用力，計(jì)(ji)算P 值(zhi)和BI 值。研究表明(ming)，其σT 值依次為(wei)MCC> 無(wú)水(shui)磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依次為無(wú)(wu)水磷酸氫(qing)鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變(bian)速率(lv)的關(guān)系將填(tian)充劑分為(wei)三大類：塑(su)性物(wu)料( 如MCC)，隨(sui)形變速率(lv)增大，BI 值(zhi)降低，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)降低；黏彈(dan)性物料( 如(ru)預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨(sui)形變速(su)率增大，BI 值(zhi)增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)(qiang)度提(ti)高；脆性物料( 如(ru)無(wú)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值(zhi)與形變速(su)率無(wú)關(guān)(guan)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)(jie)合強(qiáng)度

多層片(pian)的層間脫離主(zhu)要與處方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性(xing)物料的配比(bi)，壓力(li)大小(xiao)和形變(bian)速率等(deng)有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷(xian)和層間結(jié)合(he)力是多(duo)層片的重要制(zhi)劑性能評(píng)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合缺(que)陷常(chang)用掃描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫(he)茲、近(jin)紅外等(deng)直觀成像觀察(cha)法檢測(cè)(ce)。層間結(jié)(jie)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(cè)(ce)定，測(cè)試模(mo)式有彎曲(qu)、拉伸、剪切、徑(jing)向壓縮和V 型(xing)斷裂等(deng)。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)剪切和拉(la)伸模式(shi)測(cè)定(ding)層間結(jié)(jie)合力(li)( 圖1)。研究表(biao)明，雙層片的剪(jian)切應(yīng)力大于拉(la)伸應(yīng)力，二(er)者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定片劑(ji)并精密(mi)定位測(cè)(ce)試界面，剪(jian)切測(cè)(ce)試更(geng)簡(jiǎn)便；但在片劑(ji)層間結(jié)合(he)機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)(jie)果更(geng)準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guò)程層間分(fen)離所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間釋藥差(cha)異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物速釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅辛(xin)三層骨架緩(huan)釋片。測(cè)試條件(jian)為力(li)量感應(yīng)(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的(de)層間(jian)剪切功大，中間(jian)層片重(zhong)為60 mg 的藥片(pian)剪切功較90 mg 的(de)大；之后剪(jian)切功急劇(ju)下降，至1 h 時(shí)(shi)趨于平衡，且(qie)2 種三層片(pian)間無(wú)(wu)顯著性(xing)差異。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶(rong)解，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速吸(xi)水溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的(de)藥片，阻滯(zhi)層溶脹后對(duì)(dui)中間層包裹(guo)完整，故(gu)層間結(jié)(jie)合力大；隨(sui)著時(shí)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分子(zi)鏈松弛(chi)，層間結(jié)合(he)力下降。若中(zhong)間層(ceng)太厚，上下阻滯(zhi)層在(zai)釋藥(yao)初期溶(rong)脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中(zhong)間層(ceng)或阻滯(zhi)層的包裹作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥(yao)物突釋(shi)。

2、親水凝膠(jiao)骨架(jia)片的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥機(jī)制(zhi)

親水凝膠骨(gu)架片由藥物(wu)、親水凝(ning)膠型(xing)高分子、適(shi)宜的填充劑(ji)、黏合劑及潤(rùn)滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和可(ke)溶性(xing)輔料由內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架(jia)的溶脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fù)雜(za)動(dòng)力(li)學(xué)過(guò)程(cheng)。通常，親水凝膠(jiao)骨架片在(zai)釋藥(yao)過(guò)程(cheng)中由內(nèi)至外可(ke)依次分(fen)為干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥物(wu)分子和(he)水分(fen)子的擴(kuò)散(san)速率極慢(man))、水滲入層[ 水(shui)分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入高(gao)分子(zi)的致密間隙(xi)，破壞(huai)分子間(jian)氫鍵，增塑(su)高分子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下] 和(he)高度(du)水化(hua)的凝膠層( 高(gao)分子鏈的運(yùn)動(dòng)(dong)速率(lv)和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散(san)速率(lv)均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解主要(yao)發(fā)生(sheng)在水(shui)滲入層和(he)凝膠層的界(jie)面。片芯的(de)吸水速率、高分(fen)子的溶脹(zhang)速率、凝(ning)膠層的(de)厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時(shí)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率、凝(ning)膠層(ceng)厚度和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)定，方便(bian)快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝(ning)膠層厚(hou)度

通常(chang)采用穿刺模式(shi)，使用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹(xiu)鋼探頭，得到(dao)力- 位移或(huo)力- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠層相(xiang)界面處(chu)的阻力(li)差異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中(zhong)親水凝膠的(de)強(qiáng)度決(jue)定了藥(yao)物釋放的可(ke)能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散釋(shi)放為主；而凝膠(jiao)強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中溶(rong)解度大的藥物(wu)可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度的測(cè)定常用(yong)穿刺模式，使(shi)用直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球(qiu)形探(tan)頭，探頭穿刺(ci)阻力(li)愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸(chang)道黏附與釋(shi)藥

生物滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的(de)生物黏(nian)附性、滯留性(xing)及胃腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)滯留和(he)釋藥(yao)的影響與制(zhi)劑療效的發(fā)揮(hui)有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不(bu)僅可測(cè)(ce)定黏膜表面(mian)片劑的黏附力(li)，還可模(mo)擬胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以(yi)研究(jiu)片劑(ji)受擠壓(ya)后的釋(shi)藥情(qing)況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏膜(mo)是胃(wei)黏附性研究(jiu)中常(chang)用的黏膜之一(yi)。研究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙(shuang)面膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭下端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥片接觸(chu)胃黏膜表面，施(shi)加10 g 作用力(li)并維持300 s ；之后(hou)探頭以(yi)0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜剝(bo)離的力- 時(shí)間曲(qu)線，曲線(xian)的頂點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)(jie)果表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與(yu)PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時(shí)，自制阿昔(xi)洛韋胃黏附(fu)片與山羊(yang)胃黏膜的黏附(fu)強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量會(huì)(hui)降低藥片(pian)與胃黏膜(mo)的黏附力(li)。X 射線成像結(jié)果(guo)顯示，自制片(pian)經(jīng)兔(tu)口服后，可在(zai)胃表面黏附(fu)滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的(de)豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測(cè)得伊曲康(kang)唑- 卡波(bo)姆固體分(fen)散微片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械(xie)作用(yong)后片(pian)劑的(de)滯留和(he)釋藥(yao)特性(xing)

片劑口服(fu)后通常(chang)在胃和小腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為(wei)2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機(jī)械力約2.0 N，而(er)空腹(fu)時(shí)人(ren)小腸的機(jī)(ji)械力約1.2 N。為(wei)此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片(pian)從溶出杯中(zhong)取出，采(cai)用直徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作用力分別(bie)模擬人胃和(he)小腸的(de)收縮(suo)力以擠壓藥(yao)片，再(zai)將該片放回溶(rong)出杯中繼續(xù)(xu)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示，鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨(gu)架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時(shí)探頭(tou)位移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到(dao)作用力，說(shuō)(shuo)明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失去(qu)機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開(kāi)始加快(kuai)。同樣處方比例(li)，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受擠(ji)壓3 次就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度，從(cong)3 h 開(kāi)始釋藥(yao)加快。兩種藥片(pian)的釋藥(yao)均隨作用(yong)力增(zeng)大而加快。這(zhe)說(shuō)明水溶性(xing)填充劑壓(ya)制的親(qin)水凝(ning)膠骨架片(pian)在體內(nèi)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)較不溶性填(tian)充劑小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機(jī)械性(xing)能的評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其(qi)形變(bian)或力隨時(shí)間和(he)位移(yi)的變化曲線(xian)，為片劑的(de)處方研究(jiu)、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討(tao)和產(chǎn)品控制等(deng)提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共(gong)振成像、冷(leng)凍掃(sao)描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激(ji)光共聚焦顯(xian)微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用將更(geng)有力地闡述(shu)片劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效關(guān)(guan)系。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研(yan)究和評(píng)(ping)價(jià)外，還廣泛用(yong)于評(píng)價(jià)包(bao)衣膜的(de)楊氏模(mo)量，膠囊(nang)劑的崩(beng)解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠等(deng)半固體制劑的(de)附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力(li)，貼劑的斷(duan)裂與(yu)抗張強(qiáng)度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體分散(san)體的脆性，及(ji)模擬牙(ya)齒對(duì)咀嚼片(pian)的咬(yao)合滑動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究(jiu)中的應(yīng)用(yong)進(jìn)展。中國(guó)醫(yī)藥(yao)工業(yè)(ye)雜志