臨方制劑(ji)是指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療需(xu)要和藥物性能(neng)所開(kāi)具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處方，按(an)照患者需要加(jia)工成(cheng)不同劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用(yong)制劑包(bao)括散劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏藥、水劑(ji)、乳劑及(ji)煙熏劑等多種(zhong)劑型，可用于治(zhi)療局部疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足［2］、銀屑(xie)?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同(tong)時(shí)，在防(fang)治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過(guò)敏(min)性鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著效(xiao)果，此外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等(deng)具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑(ji)、黑膏藥及(ji)外用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生物利用(yong)度低、污染衣物(wu)等缺陷，且手工(gong)制備劑量(liang)不精確(que)、工藝粗(cu)放，無(wú)法(fa)滿(mǎn)足高質(zhì)量臨(lin)方制劑的(de)需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱(chēng)巴(ba)布劑，是(shi)以水溶性(xing)高分子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無(wú)紡(fang)布上，制(zhi)成的外用制劑(ji)。目前，在中(zhong)藥新藥開(kāi)發(fā)中(zhong)，已有多種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被(bei)成功改進(jìn)為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)可容納中藥粉(fen)末及(ji)提取物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中(zhong)藥臨方制劑(ji)的候(hou)選劑型(xing)。

本文從臨(lin)方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的發(fā)展方向(xiang)，總結(jié)歸(gui)納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特(te)點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影(ying)響因素及影響(xiang)規(guī)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方制劑的開(kāi)(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高、制備簡(jiǎn)(jian)單、一次成型(xing)周期(qi)短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)處(chu)方及工(gong)藝，為中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的開(kāi)(kai)發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的(de)

實(shí)際(ji)應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散(san)劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆粒(li)劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷散(san)、外用膏(gao)劑、栓劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)報(bào)道(dao)。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lái)看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所(suo)占比例有限，工(gong)藝較為(wei)簡(jiǎn)單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bào)道(dao)，由于多種(zhong)原因，多年(nian)來(lái)中藥(yao)臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥方(fang)面；而對(duì)于外(wai)用中藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚病(bing)外用中(zhong)藥的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重(zhong)視。實(shí)際上，由于(yu)皮膚病發(fā)于體(ti)表，在(zai)治療中(zhong)外用中藥發(fā)揮(hui)著非常重要(yao)的作用，如皮膚(fu)病中的皮疹類(lèi)(lei)型眾多，并(bing)且在多(duo)種因(yin)素（包括發(fā)病部(bu)位、季節(jié)、性(xing)別、年齡(ling)、刺激、過(guò)(guo)敏等）的影響(xiang)下，這(zhe)些皮疹在不(bu)斷變化，特別(bie)需要對(duì)外用中(zhong)藥進(jìn)(jin)行臨方(fang)調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床(chuang)中不斷變化(hua)的情況，從(cong)而達(dá)到不(bu)斷提高療效的(de)目的(de)。因此，臨方(fang)外用制(zhi)劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視。遺憾的(de)是，可能由(you)于技(ji)術(shù)及設(shè)(she)備開(kāi)發(fā)(fa)水平的限制，相(xiang)對(duì)于口(kou)服制劑，臨方外(wai)用制劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的發(fā)(fa)展方向(xiang) ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成(cheng)藥外(wai)用制劑的根(gen)本區(qū)別在于(yu)其能滿(mǎn)足患(huan)者個(gè)性化需求(qiu)，達(dá)到“一人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體(ti)制劑過(guò)程中(zhong)，必須滿(mǎn)足以下(xia)幾個(gè)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)(chan)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用量(liang)；②需要一次成型(xing)，因每位(wei)患者的處方藥(yao)味不(bu)盡相同，物料(liao)的理化(hua)性質(zhì)不一，需(xu)操作者(zhe)快速(su)判斷物料(liao)的特性，快(kuai)速正確調(diào)整工(gong)藝參(can)數(shù)，一(yi)次成型，沒(méi)有大(da)規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期(qi)必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則延誤(wu)用藥時(shí)(shi)間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外用(yong)制劑劑型無(wú)(wu)法滿(mǎn)(man)足，且存在(zai)一系列(lie)問(wèn)題，主要(yao)體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個(gè)方面：①普遍(bian)存在(zai)易沾污(wu)衣物、生(sheng)物利用(yong)度低、載藥(yao)量低的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳(jia)，如糊劑、油(you)膏等；②存在(zai)皮膚安全性問(wèn)(wen)題，主(zhu)要涉及黑膏(gao)藥、藥油(you)等，以(yi)皮膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼(hu)吸困(kun)難或(huo)過(guò)敏性休(xiu)克等(deng)，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)(tong)等不良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步(bu)驟，僅去火毒(du)一項(xiàng)就(jiu)需要浸泡(pao)3~7 d，無(wú)法快速應(yīng)(ying)對(duì)患者的病(bing)情變化，不符(fu)合臨方制(zhi)劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非適(shi)用于成藥的(de)外用劑(ji)型都適宜開(kāi)發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑。然而(er)，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大(da)、保濕透氣性好(hao)；皮膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥(yao)物透過(guò)，提(ti)高生物(wu)利用度(du)；可反復(fù)揭(jie)貼，對(duì)衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)一次成(cheng)型性和(he)影響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵因素(su)基本清晰，有(you)條件形(xing)成通用處方(fang)，通過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的(de)制備工藝及較(jiao)短的加(jia)工周期來(lái)獲(huo)得，可(ke)解決目(mu)前中藥臨方(fang)外用制劑的(de)現(xiàn)存問(wèn)題，是中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼(tie)膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層和防黏層(ceng)起載體(ti)和保護(hù)膏體(ti)的作用，而(er)膏體(ti)層為(wei)水溶性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和藥物(wu)組成，在使用(yong)過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生黏性，與(yu)皮膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部分(fen)。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方(fang)研究的核(he)心，對(duì)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的成型起關(guān)鍵(jian)影響。目前，對(duì)中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找規(guī)(gui)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響(xiang)

臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的輔料組成(cheng)包括基(ji)質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原(yuan)料藥(yao)的理化性質(zhì)可(ke)增加增黏(nian)劑、螯合(he)劑、促透(tou)劑等。通用(yong)處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利進(jìn)行及(ji)制劑具有(you)良好的黏(nian)著力(li)、含水量(liang)和機(jī)械(xie)強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為響應(yīng)(ying)臨方制劑(ji)快速成型的需(xu)求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠貼(tie)膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖(tang)、卡波姆(mu)等，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用基(ji)質(zhì)材料，其操(cao)作性更(geng)好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分(fen)子鏈(lian)狀，與小分(fen)子多羥(qiang)基交聯(lián)劑結(jié)合(he)形成(cheng)立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作用(yong)，推薦(jian)其作為臨方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方(fang)的基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝(ning)膠，用量過(guò)(guo)多時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)(lian)過(guò)度，黏(nian)性會(huì)顯著(zhu)降低(di)甚至沒(méi)(mei)有黏性；若用量(liang)不足(zu)，則內(nèi)(nei)聚力(li)不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類(lèi)交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造成影響(xiang)，通過(guò)比較(jiao)聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類(lèi)不同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可知，羧基含(han)量更(geng)多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高［16］，但同時(shí)更(geng)容易(yi)導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過(guò)快、交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要(yao)適用(yong)于更多種類(lèi)、不(bu)同物性原料(liao)藥的需求(qiu)，故建(jian)議選用固(gu)化速度適(shi)中的NP-700 作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材(cai)料中的羧(suo)基、羥(qiang)基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)(lian)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增(zeng)加，交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均增大(da)，但交聯(lián)劑用(yong)量過(guò)多(duo)會(huì)導(dǎo)(dao)致交聯(lián)(lian)過(guò)度，使(shi)內(nèi)聚力過(guò)(guo)大，膏體黏附性(xing)降低，甚至無(wú)(wu)黏性，而(er)交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guò)少則交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易出(chu)現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添加填(tian)充劑的(de)條件下，三者(zhe)的交聯(lián)速(su)度依次降低(di)、強(qiáng)度依(yi)次降低，且(qie)氫氧化鋁組和(he)氯化鋁(lv)組基質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于甘(gan)羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有(you)結(jié)塊(kuai)，不符合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應(yīng)用(yong)需求(qiu)，因此推薦(jian)選用甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子(zi)具有路(lu)易斯(si)（Lewis）酸的行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不(bu)易從(cong)絡(luò)合(he)物中(zhong)解離出(chu)來(lái)，凝(ning)膠體系(xi)的交聯(lián)速度越(yue)慢。這說(shuō)(shuo)明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速完(wan)成的，局部交(jiao)聯(lián)速度(du)過(guò)快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dòng)(dong)性變差，使(shi)涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無(wú)法(fa)涂布。這對(duì)需要(yao)快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)而言無(wú)(wu)疑是最大的(de)制劑困難，實(shí)踐(jian)中可以通過(guò)(guo)調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目前(qian)，凝膠貼(tie)膏劑常(chang)用的(de)pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳(ru)酸、蘋(píng)果酸(suan)和檸(ning)檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)速度(du)由快到(dao)慢排序依(yi)次為酒石(shi)酸>乳酸(suan)>蘋(píng)果(guo)酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(huì)(hui)降低凝(ning)膠基質(zhì)的(de)彈性，彈性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧(suo)基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等(deng)的情況下，羥基(ji)與羧(suo)基個(gè)(ge)數(shù)比(bi)越大，凝(ning)膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)小［19］。因此，推薦(jian)羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比最(zui)大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題(ti)，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯合(he)劑乙二胺(an)四乙酸(suan)（EDTA），通過(guò)其與部分(fen)游離的(de)鋁離子螯(ao)合來(lái)降低反(fan)應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適應(yīng)(ying)，從而保證(zheng)充足的(de)涂布時(shí)間(jian)［20-21］。加入中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持黏(nian)性均(jun)弱于空白基(ji)質(zhì)，故必要(yao)時(shí)需要額外添(tian)加增(zeng)黏劑。然而，不(bu)同種(zhong)類(lèi)的增黏劑(ji)其增黏效(xiao)果不(bu)同，如：卡波(bo)姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其(qi)用量的(de)增加而先增(zeng)加后(hou)減小的(de)趨勢(shì)［18］；以(yi)聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性越(yue)大，但用(yong)量過(guò)大則(ze)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的(de)影響(xiang)

原料藥的(de)復(fù)雜性(xing)是臨方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)(qu)別于普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)特征所在，也是(shi)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)(dian)。這意味著無(wú)基(ji)質(zhì)處方(fang)篩選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)(chu)上僅(jin)能作較(jiao)小調(diào)整，須快速(su)成型，且一次(ci)成型率(lv)高。所載藥物(wu)會(huì)對(duì)(dui)一次(ci)成型率造成(cheng)巨大影(ying)響，其形(xing)式有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸膏(gao)或兩(liang)者同時(shí)存在，3 種(zhong)形式均可在(zai)結(jié)合臨床(chuang)需求的前提下(xia)應(yīng)用(yong)于臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼(tie)膏劑所載(zai)藥物會(huì)對(duì)(dui)其凝膠骨架的(de)完整性造成較(jiao)大影響(xiang)，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的黏(nian)彈性稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基(ji)質(zhì)填充劑(ji)，其效果與(yu)其他填充(chong)劑無(wú)(wu)明顯差異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用中(zhong)具有(you)“藥輔合一(yi)”的特性，可作(zuo)填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成(cheng)分與中藥(yao)浸膏形(xing)成雙儲(chǔ)庫(kù)，即在(zai)第一儲(chǔ)庫(kù)(ku)中藥浸膏(gao)的濃度(du)降低后，中藥細(xì)(xi)粉被制劑(ji)中的水分提取(qu)出有效部位來(lái)(lai)不斷彌補(bǔ)濃度(du)，從而(er)延長(zhǎng)藥(yao)物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由(you)于原生藥(yao)粉的(de)吸濕(shi)性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成品中(zhong)帶有(you)較多氣泡(pao)，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為(wei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際應(yīng)(ying)用帶來(lái)一(yi)定的困難(nan)。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜，其理(li)化性(xing)質(zhì)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存(cun)在較大差異(yi)［20］，對(duì)最終凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型具(ju)有重要影(ying)響。首(shou)先，基質(zhì)與(yu)浸膏間的合(he)理配比對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型有重大(da)影響：加入浸膏(gao)量過(guò)多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)(zhang)，基質(zhì)成(cheng)型較慢(man)，且會(huì)有少量(liang)的藥液滲出膜(mo)面，影響最終產(chǎn)(chan)品的(de)成型［18］。因此，在保(bao)證制劑成型的(de)條件下，為了滿(mǎn)(man)足臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，其最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相(xiang)對(duì)密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散(san)均勻［26］。在成型過(guò)(guo)程中，浸膏稠(chou)度過(guò)(guo)大可能會(huì)(hui)導(dǎo)致分(fen)散困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏(gao)體含量(liang)均勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過(guò)適(shi)當(dāng)加入(ru)液體石蠟(la)或提(ti)高甘油(you)含量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度，保(bao)障膏(gao)體的(de)均勻性(xing)和延展性(xing)［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型過(guò)程(cheng)是一個(gè)持續(xù)的(de)化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guò)程，中藥(yao)浸膏的化學(xué)性(xing)質(zhì)對(duì)最終成型(xing)的影響甚(shen)至超過(guò)載藥量(liang)、相對(duì)(dui)密度、稠度(du)等物理性質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存過(guò)(guo)程中，載有中藥(yao)浸膏的凝膠(jiao)貼膏劑會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小或膏體黏(nian)性變大而難以(yi)揭開(kāi)防黏層等(deng)問(wèn)題，這可(ke)能要?dú)w因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基(ji)、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材料(liao)只有在酸性(xing)環(huán)境下才會(huì)(hui)發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定量的(de)酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低(di)環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料(liao)藥含(han)酸性成分(fen)時(shí)，可減少酒(jiu)石酸(suan)等的添加(jia)量，從而(er)有利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型。但過(guò)(guo)酸的中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guò)(guo)快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)(xian)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼(tie)膏劑(ji)的剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此，處方(fang)中含有此(ci)類(lèi)過(guò)(guo)酸原(yuan)料藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干(gan)燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延長(zhǎng)熟(shu)化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(mǎn)足臨方(fang)制劑快速(su)成型(xing)的要(yao)求。亦(yi)可通(tong)過(guò)添(tian)加螯(ao)合劑，與(yu)交聯(lián)(lian)劑中部分(fen)游離的鋁離(li)子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速率(lv)，較好解決此(ci)類(lèi)酸性中藥(yao)原料藥的問(wèn)題(ti)。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等富(fu)含皂苷類(lèi)成分(fen)的中藥原料藥(yao)時(shí)，不同(tong)入藥形式(shi)對(duì)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)性具有不同(tong)的影(ying)響。當(dāng)以原生(sheng)藥粉入(ru)藥時(shí)，因其吸(xi)濕性(xing)、比表面積(ji)大，易造(zao)成膏體的含(han)水量波動(dòng)(dong)和pH 值變化，從而(er)影響膏(gao)體黏性(xing)［30］；以浸膏入藥(yao)時(shí)，皂苷(gan)類(lèi)成分溶于(yu)水后會(huì)(hui)形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而多(duo)泡，不利于涂(tu)布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同時(shí)，皂苷(gan)類(lèi)成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(huì)(hui)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型造成一(yi)定的困難(nan)［25］。針對(duì)(dui)這種情(qing)況，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加入(ru)適量(liang)氮酮或(huo)表面活性劑，起(qi)到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富含脂(zhi)肪油的中藥原(yuan)料藥時(shí)，由(you)于凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhǎng)期(qi)保存過(guò)程(cheng)中會(huì)因油脂(zhi)和膏體互溶性(xing)差而溢(yi)出藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚(shang)無(wú)通(tong)過(guò)改變(bian)基質(zhì)處(chu)方來(lái)改善這一(yi)現(xiàn)象的解決方(fang)案，或(huo)可選(xuan)用由液(ye)體石(shi)蠟與聚乙(yi)烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gòu)成的(de)油性凝膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)(shu)對(duì)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交聯(lián)(lian)過(guò)程中金屬(shu)離子與(yu)凝膠骨架所形(xing)成絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性、解(jie)離速度(du)、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度(du)及各類(lèi)成分在(zai)交聯(lián)過(guò)(guo)程中所表現(xiàn)的(de)行為(wei)特點(diǎn)(dian)。簡(jiǎn)單依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏附力、含(han)量均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(cè)(ce)項(xiàng)目，無(wú)法(fa)及時(shí)調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制(zhi)備處方及工(gong)藝，因此，可以引(yin)入新的物性(xing)評(píng)價(jià)方(fang)法，通過(guò)評(píng)價(jià)(jia)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏(gao)體的物理性質(zhì)(zhi)，從而對(duì)處方及(ji)工藝做出合(he)理的調(diào)整。

黏彈性是(shi)高分子(zi)材料的重(zhong)要特征(zheng)，凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為(wei)一種(zhong)高分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通過(guò)流(liu)變學(xué)測(cè)試快(kuai)速評(píng)(ping)價(jià)。流(liu)變學(xué)測(cè)(ce)試可迅(xun)速和精確(que)地反映凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過(guò)振幅(fu)掃描測(cè)試，評(píng)估(gu)基質(zhì)的線性(xing)黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可引入儲(chǔ)(chu)存模量(liang)G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流變(bian)學(xué)指(zhi)標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑中間體進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈(dan)性，并指(zhi)示凝(ning)膠強(qiáng)度(du)及其聚(ju)合物(wu)分子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可(ke)指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)(shu)測(cè)試方法簡(jiǎn)(jian)便快(kuai)速，且能(neng)根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處(chu)方及工藝，有利(li)于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的快速(su)制備(bei)。此外，食品(pin)工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分子(zi)材料進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所(suo)得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬(shu)于機(jī)(ji)械和流變(bian)學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的物性評(píng)(ping)價(jià)有(you)一定指(zhi)導(dǎo)意(yi)義，可借鑒(jian)的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)制備(bei)工藝包括前(qian)處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置熟化(hua)，每一步都可(ke)影響成品的最(zui)終效果。為(wei)保證臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的通用(yong)處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備工(gong)藝。

物料添(tian)加順序(xu)和禁忌(ji)會(huì)影響膏體(ti)的固化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相(xiang)，視藥物(wu)的相容性(xing)將其混入水相(xiang)或油相，再將(jiang)水相倒入油相(xiang)，充分(fen)攪拌(ban)均勻，趁(chen)熱均勻涂布。適(shi)宜的物料添(tian)加順序利(li)于膏體的(de)攪拌(ban)和涂布，無(wú)(wu)拉絲、氣泡少(shao)則制得(de)的凝膠貼膏(gao)表面平整(zheng)光滑、富(fu)有彈性、黏性(xing)適中［31］?；旌享樞?xu)的禁忌包括(kuo)：不能直接混合(he)基質(zhì)材料(liao)與水，這一行為(wei)將導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成一(yi)層致(zhi)密的膜，使基質(zhì)(zhi)混合失(shi)??；甘(gan)油與(yu)水不能同(tong)時(shí)加(jia)入，否(fou)則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過(guò)程(cheng)中需(xu)控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時(shí)間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度過(guò)快易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使(shi)成品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切(qie)力過(guò)大易(yi)造成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力不(bu)足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guò)慢則(ze)凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描述(shu)來(lái)看(kan)，目前實(shí)驗(yàn)(yan)室等(deng)小規(guī)模制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也有(you)一定的影(ying)響，溫度(du)高，膏體形變(bian)較快，易于混(hun)合，能使膏體(ti)中各組分均勻(yun)分布，易于涂(tu)布，溫度太高(gao)又會(huì)使膏體黏(nian)性下降(jiang)，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處(chu)方，不同批(pi)次間的涂布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)、蓋膜(mo)時(shí)間等參(can)數(shù)的(de)不同(tong)，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼(tie)膏劑中(zhong)的水分流(liu)失有(you)差異［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)，要確保涂布(bu)的各參(can)數(shù)一(yi)致。靜置過(guò)程中(zhong)，將背襯層朝上(shang)可以縮短(duan)干燥(zao)時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)藥物處方(fang)中各成分的物(wu)化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度和濕(shi)度。推(tui)薦在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)境(jing)下靜置熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏力(li)較好，膏面較光(guang)滑，且(qie)使用(yong)后無(wú)殘留或殘(can)留較少(shao)［34］，過(guò)高的熟(shu)化溫度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guò)多，出(chu)現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差(cha)、初黏(nian)力和持黏(nian)力降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對(duì)濕度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置(zhi)時(shí)間更(geng)短，但會(huì)(hui)導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與中(zhong)間干燥(zao)程度(du)不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則(ze)膏體(ti)難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯(chen)與膏體(ti)難以(yi)分離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)這一技(ji)術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪(jiao)拌可以混合(he)均勻。目前，當(dāng)(dang)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒(méi)(mei)有較好的補(bǔ)(bu)救措施(shi)，需要重(zhong)新制備。縱(zong)切凝膠貼(tie)膏劑時(shí)如(ru)果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因可(ke)能是(shi)膏體(ti)沒(méi)有剛性(xing)或黏(nian)稠度(du)高。此問(wèn)題可(ke)通過(guò)調(diào)(diao)整基質(zhì)處(chu)方或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀(dao)具設(shè)計(jì)來(lái)解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)多以原生(sheng)藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑原料(liao)的理化性(xing)質(zhì)及混(hun)合均勻(yun)度是(shi)決定(ding)其成型(xing)工藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同(tong)臨床(chuang)用途(tu)的中藥處方，需(xu)要根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量控制和(he)個(gè)性化(hua)給藥。因此，在(zai)建立(li)原料藥和輔料(liao)的物(wu)性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討“原(yuan)料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者之間(jian)的相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)信(xin)息調(diào)(diao)整輔料(liao)及工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無(wú)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型(xing)且具有(you)高載藥量(liang)的目標(biāo)(biao)。

臨方制(zhi)劑意味著方(fang)多量少，手(shou)工制備和大型(xing)機(jī)械制備(bei)都無(wú)法(fa)*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)化程度(du)低，故需要(yao)開(kāi)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但(dan)具體問(wèn)題體(ti)現(xiàn)在藥膜涂(tu)層存在氣泡(pao)、藥膏涂布(bu)不均勻(yun)、縱切時(shí)膏(gao)體溢(yi)出、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大制(zhi)約臨(lin)方外用制劑(ji)的發(fā)(fa)展，故可將自(zi)主研(yan)發(fā)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(shè)備雙(shuang)線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效(xiao)率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)半固體制(zhi)劑，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變，添加適量(liang)的抑(yi)菌劑、制劑環(huán)境(jing)滿(mǎn)足D 級(jí)潔凈要(yao)求等手段(duan)可保(bao)證大(da)部分臨(lin)方外(wai)用制劑的用(yong)藥安全需(xu)求。目(mu)前，臨方制劑(ji)都缺乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成藥(yao)制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方制劑的(de)特點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一種(zhong)新型制劑(ji)，具有載藥(yao)量高、使用方(fang)便、藥(yao)效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥(yao)臨床診療(liao)需求。目前，中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)開(kāi)發(fā)(fa)還處于初級(jí)階(jie)段，開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原(yuan)料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的(de)輔料種(zhong)類(lèi)和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性處(chu)方及(ji)工藝，研發(fā)(fa)小型(xing)自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)(shi)，進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該(gai)制劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨(lin)方制劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料(liao)來(lái)源：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈嵐。中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)展望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

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