片劑(ji)為臨床應(ying)用廣泛的(de)劑型(xing)，其處方組(zu)成復雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(ji)械性(xing)能與其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)(nei)療效及包(bao)裝和運輸(shu)等息息(xi)相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的片(pian)劑測試項目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與療(liao)效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性測(ce)試儀，主要由(you)力量感應(ying)元(load cell，或(huo)稱微量天平)、曲(qu)臂機械傳(chuan)動和電路控制(zhi)元件組成。其測(ce)試探頭和夾(jia)具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定藥(yao)片，選擇適(shi)宜探頭對藥片(pian)施加作(zuo)用力，記(ji)錄力或形變隨(sui)位移或時(shi)間的變(bian)化曲線，可(ke)實現(xiàn)片劑(ji)從成型、崩(beng)解、溶(rong)出到體(ti)內(nèi)黏附(fu)與釋藥等過程(cheng)的微(wei)觀機械(xie)性能評價。

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1、片劑的(de)機械強(qiang)度

機械強度的(de)定量測定是片(pian)劑研(yan)究從經(jīng)(jing)驗到(dao)科學的分水(shui)嶺。但(dan)目前片(pian)劑機械強度的(de)常規(guī)(gui)檢查僅為硬度(du)和脆碎(sui)度，不能直觀(guan)反映物(wu)料壓縮后的內(nèi)(nei)部和表面結(jié)(jie)合特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)，測得力(li)- 位移(yi)或力-時(shi)間曲線，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強度(du)進行(xing)全面評價(jia)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)合(he)強度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和(he)應變(strain index，SI) 三(san)大壓(ya)片性(xing)能指數(shù)指導(dao)片劑處方(fang)篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗(kang)張強度( σT) 與(yu)壓入硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wu)水磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖和預膠(jiao)化淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬(ying)脂酸(suan)鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混合壓(ya)制直徑10 mm 的(de)平片(pian)，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹(xiu)鋼探(tan)頭測(ce)定徑向破碎(sui)力，計算σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探頭測定(ding)穿刺作用力(li)，計算(suan)P 值和BI 值(zhi)。研究表明，其σT 值(zhi)依次(ci)為MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣>二(er)水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 甘露醇> 乳糖(tang)> 預膠化淀(dian)粉；P 值依(yi)次為(wei)無水磷酸氫鈣(gai)> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值(zhi)與形變速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三大類(lei)：塑性物料( 如MCC)，隨(sui)形變(bian)速率增大，BI 值降(jiang)低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強度降低；黏(nian)彈性物料(liao)( 如預膠(jiao)化淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與形(xing)變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合(he)強度

多層(ceng)片的(de)層間脫(tuo)離主要與處(chu)方中彈性、塑性(xing)和脆(cui)性物料的(de)配比，壓力大小(xiao)和形變(bian)速率等有(you)關(guān)。層間結(jié)合缺(que)陷和層(ceng)間結(jié)(jie)合力是多層片(pian)的重要制劑(ji)性能(neng)評價指標(biao)。層間結(jié)合缺(que)陷常用(yong)掃描電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外(wai)等直觀成(cheng)像觀察法檢測(ce)。層間結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(ce)定，測試(shi)模式(shi)有彎(wan)曲、拉伸、剪切、徑(jing)向壓縮和V 型斷(duan)裂等。

分別(bie)采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和(he)拉伸模式(shi)測定層(ceng)間結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表明，雙層(ceng)片的剪(jian)切應力大于(yu)拉伸應力(li)，二者之(zhi)間具有相關(guān)關(guān)(guan)系。若(ruo)能固定片(pian)劑并精密定位(wei)測試界面，剪(jian)切測試更簡(jian)便；但(dan)在片劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機械(xie)性能研究時(shi)，拉伸(shen)測試結(jié)果更(geng)準確可靠(kao)。

為了防(fang)止釋藥過(guo)程層間分(fen)離所致的(de)藥物突釋(shi)或片間釋藥(yao)差異，研究(jiu)人員設(shè)計(ji)了中間(jian)藥物速(su)釋層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛(xin)三層骨架緩釋(shi)片。測試條件(jian)為力量感(gan)應元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥片的(de)層間剪切功(gong)大，中間層片(pian)重為60 mg 的藥片剪(jian)切功較(jiao)90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無顯著性差(cha)異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時，中間(jian)層溶解(jie)，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速(su)吸水溶(rong)脹、卷(juan)曲并包裹中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對(dui)中間(jian)層包裹完整，故(gu)層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著時間推(tui)移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分子(zi)鏈松(song)弛，層間結(jié)(jie)合力下(xia)降。若中間(jian)層太厚(hou)，上下阻滯層在(zai)釋藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不能*包(bao)裹中(zhong)間層或(huo)阻滯層(ceng)的包裹作用力(li)較弱(ruo)，則極可(ke)能導致胃(wei)腸道中藥物突(tu)釋。

2、親水(shui)凝膠骨架片(pian)的溶脹、溶(rong)蝕與釋(shi)藥機(ji)制

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分子、適(shi)宜的(de)填充劑、黏(nian)合劑及潤滑劑(ji)等組(zu)成。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可(ke)溶性輔料由內(nèi)(nei)向外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架(jia)的溶脹(zhang)與溶蝕相(xiang)結(jié)合的(de)復雜動力(li)學過程。通常，親(qin)水凝膠骨(gu)架片在釋藥過(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依(yi)次分為(wei)干片芯( 高分(fen)子以玻(bo)璃態(tài)存在(zai)，藥物分子和水(shui)分子的擴(kuo)散速率(lv)極慢)、水(shui)滲入(ru)層[ 水分(fen)子擴(kuo)散進入高分(fen)子的致(zhi)密間隙，破(po)壞分(fen)子間氫鍵，增塑(su)高分(fen)子，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和(he)高度水化(hua)的凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運動速率(lv)和介質(zhì)的擴(kuo)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高分(fen)子的溶(rong)脹速(su)率、凝膠層(ceng)的厚度和凝(ning)膠強(qiang)度決定了(le)片劑(ji)的釋藥速率。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀可同(tong)時進(jin)行介(jie)質(zhì)擴(kuo)散速率(lv)、凝膠(jiao)層厚(hou)度和凝膠強度(du)測定，方(fang)便快捷，結(jié)果(guo)準確。

2.1 介質(zhì)擴散速(su)率和凝膠層(ceng)厚度

通常(chang)采用穿刺模(mo)式，使用直徑(jing)2 mm的圓柱形(xing)不銹(xiu)鋼探頭，得到(dao)力- 位移或力(li)- 時間曲線。根(gen)據(jù)干片芯(xin)與凝(ning)膠層相(xiang)界面處的阻力(li)差異，確定介質(zhì)(zhi)擴散速(su)率和凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架(jia)中親水凝膠(jiao)的強度決(jue)定了藥物釋放(fang)的可能(neng)機制。凝膠強(qiang)度高，藥物以擴(kuo)散釋放為主；而(er)凝膠強度低，則(ze)以擴散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水中溶(rong)解度大(da)的藥物可能(neng)出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠強(qiang)度的測定常(chang)用穿(chuan)刺模式，使(shi)用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭(tou)穿刺阻力愈大(da)，則凝膠強度(du)愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃(wei)腸道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物滯(zhi)留片(pian)口服后在胃(wei)腸道的(de)生物黏(nian)附性(xing)、滯留性及(ji)胃腸運動擠(ji)壓對(dui)滯留和釋(shi)藥的影響與制(zhi)劑療效的發(fā)(fa)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(ce)定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏附力(li)，還可(ke)模擬胃(wei)腸運(yun)動以研(yan)究片劑受(shou)擠壓(ya)后的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強(qiang)度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附(fu)性研(yan)究中常用的(de)黏膜之一。研究(jiu)人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜(mo)固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組織夾具(ju)中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠將(jiang)藥片固定于探(tan)頭下端。將(jiang)藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接觸(chu)胃黏膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄(lu)藥片與胃黏膜(mo)剝離(li)的力(li)- 時間曲(qu)線，曲線(xian)的頂點即剝(bo)離力(li)。結(jié)果表明，當卡(ka)波姆974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自制阿昔(xi)洛韋胃黏附(fu)片與山羊胃(wei)黏膜的黏附強(qiang)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速(su)釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的(de)用量(liang)會降低藥片(pian)與胃黏膜(mo)的黏附力。X 射線(xian)成像(xiang)結(jié)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)兔口服(fu)后，可在胃表(biao)面黏附(fu)滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為(wei)模型，測得(de)伊曲康唑- 卡波(bo)姆固體分散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機械作用后片(pian)劑的(de)滯留和釋藥(yao)特性

片劑(ji)口服后通常(chang)在胃和(he)小腸(chang)的轉(zhuǎn)運時間為(wei)2 和4 h。餐后人胃的(de)機械力約(yue)2.0 N，而空腹時人(ren)小腸的機械(xie)力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片(pian)從溶出杯(bei)中取出，采用直(zhi)徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作(zuo)用力分別模(mo)擬人胃和小腸(chang)的收縮力以(yi)擠壓(ya)藥片(pian)，再將(jiang)該片放(fang)回溶出杯(bei)中繼續(xù)(xu)釋放試驗。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧(yang)化硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠(jiao)骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移(yi)逐漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時探(tan)頭至1.3 mm 即感(gan)應不到作用(yong)力，說明受擠(ji)壓5 次的藥片(pian)失去機(ji)械強度；且(qie)釋藥速率從6 h 開(kai)始加(jia)快。同樣(yang)處方比例(li)，當填充劑(ji)為乳(ru)糖時，藥片(pian)連續(xù)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機(ji)械強度，從3 h 開(kai)始釋藥加(jia)快。兩種藥(yao)片的(de)釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加(jia)快。這說明水溶(rong)性填(tian)充劑壓制的親(qin)水凝膠骨架(jia)片在(zai)體內(nèi)的(de)機械強(qiang)度較不溶性(xing)填充劑小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機械性(xing)能的評(ping)價客(ke)觀、靈敏(min)、準確，其形變(bian)或力隨時間(jian)和位移的變化(hua)曲線，為片劑的(de)處方研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋(shi)放機制探(tan)討和(he)產(chǎn)品控(kong)制等提供了科(ke)學的指導(dao)。質(zhì)構(gòu)儀與磁共(gong)振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激(ji)光共聚焦顯(xian)微鏡等(deng)成像方式(shi)的聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡(chan)述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研究和(he)評價外，還廣(guang)泛用于(yu)評價包(bao)衣膜的(de)楊氏模量，膠(jiao)囊劑的(de)崩解(jie)，乳劑、乳(ru)膏、凝(ning)膠等半固(gu)體制劑的(de)附著(zhe)力和內(nèi)聚力，貼(tie)劑的斷裂與抗(kang)張強(qiang)度，熱熔擠(ji)出條狀固體分(fen)散體的(de)脆性，及模擬牙(ya)齒對咀(ju)嚼片(pian)的咬合滑動。

參考文獻(xian)：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑(ji)研究(jiu)中的應用進展(zhan)。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志