臨方(fang)制劑(ji)是指針對(dui)依據(jù)辨證治療(liao)需要和藥物性(xing)能所開(kai)具的臨時調(diào)(diao)配處方，按照(zhao)患者(zhe)需要加工成(cheng)不同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑包括(kuo)散劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多種(zhong)劑型，可用于治(zhi)療局部疾病(bing)，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿(niao)病潰瘍(yang)足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時，在(zai)防治肺科疾(ji)病如哮喘［5］、過敏(min)性鼻炎(yan)［6］等方面亦(yi)有顯著效果(guo)，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著(zhu)療效。然而，洗(xi)劑、黑膏藥(yao)及外用(yong)散劑(ji)等傳統(tǒng)外用(yong)制劑存(cun)在載藥量小、生(sheng)物利用度低、污(wu)染衣(yi)物等缺(que)陷，且手(shou)工制備(bei)劑量不精(jing)確、工藝粗放(fang)，無法滿足高(gao)質(zhì)量臨方(fang)制劑的(de)需求。

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)又稱巴布(bu)劑，是以(yi)水溶性高分子(zi)材料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無(wu)紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目前，在中藥(yao)新藥開發(fā)中(zhong)，已有多(duo)種外用中藥(yao)劑型如散(san)劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為(wei)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相(xiang)對簡單(dan)、生產(chǎn)周(zhou)期短(duan)等優(yōu)點(diǎn)，有(you)望成為中藥(yao)臨方制(zhi)劑的候選劑型(xing)。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索(suo)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸(gui)納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影響因(yin)素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通(tong)過對中藥制(zhi)劑原料物(wu)理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨(lin)方制(zhi)劑的(de)開發(fā)思(si)路，形成成型率(lv)高、制備(bei)簡單(dan)、一次成型周(zhou)期短、具有普適(shi)性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)處方(fang)及工藝，為中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑(ji)、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用膏(gao)劑、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bao)道。從文(wen)獻(xiàn)報道來看(kan)，臨方外用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有限，工(gong)藝較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報道，由于(yu)多種原因，多(duo)年來中(zhong)藥臨方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥方面；而對(dui)于外用中(zhong)藥，尤(you)其對(dui)于皮膚病外用(yong)中藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到(dao)重視。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體(ti)表，在治療中(zhong)外用中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要的作用(yong)，如皮膚病中(zhong)的皮疹(zhen)類型眾多(duo)，并且(qie)在多種因(yin)素（包括發(fā)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷(duan)變化，特別需(xu)要對外用中藥(yao)進(jìn)行臨方(fang)調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中(zhong)不斷變化的(de)情況，從而達(dá)到(dao)不斷提(ti)高療效的(de)目的。因此，臨(lin)方外用制(zhi)劑也(ye)應(yīng)受(shou)到重視。遺憾的(de)是，可能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對于(yu)口服制(zhi)劑，臨方外用制(zhi)劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)展方向 ?

臨方外用(yong)制劑與(yu)中成(cheng)藥外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能滿足(zu)患者個(ge)性化需求，達(dá)到(dao)“一人一方一(yi)劑”的要(yao)求。在具體制(zhi)劑過(guo)程中，必須(xu)滿足以下(xia)幾個要求(qiu)：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處(chu)方用(yong)量，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需要一次成(cheng)型，因每位患(huan)者的處方藥味(wei)不盡相同，物料(liao)的理(li)化性質(zhì)(zhi)不一，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料(liao)的特性，快速(su)正確(que)調(diào)整工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒(mei)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的(de)試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤用藥時間(jian)。

基于以上(shang)的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方外(wai)用制劑(ji)劑型無法滿足(zu)，且存在一系(xi)列問題，主要體(ti)現(xiàn)在(zai)以下(xia)幾個方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生物(wu)利用度低、載(zai)藥量低的(de)缺點(diǎn)，患者使用(yong)的順應(yīng)性不(bu)佳，如糊(hu)劑、油膏等(deng)；②存在皮膚安(an)全性問(wen)題，主要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為(wei)主，表(biao)現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥疹(zhen)等，甚(shen)至出(chu)現(xiàn)呼吸困難(nan)或過敏(min)性休(xiu)克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)的(de)報道(dao)；③部分劑(ji)型工藝復(fù)雜，加(jia)工周(zhou)期長(zhang)，如膏藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗時(shi)較長的(de)步驟，僅(jin)去火毒一項(xiàng)(xiang)就需要(yao)浸泡(pao)3~7 d，無法快速(su)應(yīng)對患者(zhe)的病情變化(hua)，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此，并非(fei)適用(yong)于成藥的(de)外用劑型(xing)都適宜開(kai)發(fā)為臨方外(wai)用制劑(ji)。然而，凝(ning)膠貼膏劑載(zai)藥量大、保(bao)濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性好，能(neng)水合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透(tou)過，提高生物(wu)利用度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控。同時，凝(ning)膠貼膏劑的一(yi)次成型性和影(ying)響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基本(ben)清晰，有條(tiao)件形成通用處(chu)方，通過簡(jian)單的制(zhi)備工藝及(ji)較短的加工(gong)周期來獲得，可(ke)解決(jue)目前中(zhong)藥臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的適宜劑型。

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2 中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑制備的(de)關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏層(ceng)。背襯層和防黏(nian)層起(qi)載體和保護(hù)(hu)膏體的作(zuo)用，而(er)膏體層為水溶(rong)性高分(fen)子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成，在(zai)使用過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠(jiao)貼膏劑的主要(yao)組成部分。根(gen)據(jù)原(yuan)料藥(yao)性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比(bi)例進(jìn)(jin)行調(diào)整(zheng)是通用(yong)處方(fang)研究的核心，對(dui)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵(jian)影響(xiang)。目前(qian)，對中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究較少(shao)，可在現(xiàn)有(you)中藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)研究(jiu)上尋找規(guī)(gui)律，以指導(dǎo)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑通(tong)用處(chu)方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原(yuan)料藥的理化性(xing)質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合(he)劑、促(cu)透劑等(deng)。通用處(chu)方基質(zhì)的配(pei)方、比(bi)例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行及(ji)制劑具有良(liang)好的黏(nian)著力、含(han)水量和機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨方(fang)制劑快速成型(xing)的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通(tong)凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材(cai)料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作(zuo)性更好，分(fen)子結(jié)(jie)構(gòu)為大(da)分子鏈狀，與(yu)小分子(zi)多羥基交(jiao)聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有載(zai)藥作用，推薦(jian)其作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的基質(zhì)(zhi)材料(liao)。以聚丙(bing)烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過多時，膏(gao)體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏(nian)性會顯(xian)著降低(di)甚至沒有黏(nian)性；若(ruo)用量不足(zu)，則內(nèi)聚(ju)力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭貼后(hou)有殘留。同一種(zhong)類交聯(lián)材(cai)料的不同型號(hao)也會對(dui)基質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通(tong)過比(bi)較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不同分(fen)子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知(zhi)，羧基含量(liang)更多的(de)NP-800 交聯(lián)固(gu)化速(su)度更快，黏性更(geng)高［16］，但同(tong)時更容(rong)易導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象(xiang)。由于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適用于更(geng)多種(zhong)類、不同(tong)物性原料(liao)藥的需求，故(gu)建議選用固化(hua)速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁(lv)、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中的羧基(ji)、羥基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)和初(chu)黏力均增大(da)，但交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guo)多會(hui)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚力(li)過大(da)，膏體黏附(fu)性降低(di)，甚至無黏性(xing)，而交聯(lián)劑用量(liang)過少(shao)則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑(ji)的條件下，三(san)者的交聯(lián)速(su)度依次降(jiang)低、強(qiáng)(qiang)度依次降(jiang)低，且氫氧(yang)化鋁組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)的(de)均勻性(xing)明顯低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應(yīng)(ying)用需求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸的(de)行為特征，易與(yu)中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配(pei)位形成(cheng)絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)合物(wu)中解離出(chu)來，凝(ning)膠體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuo)明凝膠(jiao)基質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速完成的，局(ju)部交(jiao)聯(lián)速(su)度過快會導(dǎo)致(zhi)膏體流動性(xing)變差(cha)，使涂布厚度不(bu)均勻，甚至(zhi)無法涂布。這對(dui)需要快速(su)成型的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)而言無疑是最(zui)大的制(zhi)劑困(kun)難，實(shí)踐(jian)中可(ke)以通過調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目前(qian)，凝膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)(jie)劑有酒(jiu)石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和(he)檸檬(meng)酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)速度(du)由快到慢排(pai)序依次(ci)為酒石酸(suan)>乳酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降(jiang)低程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥(qiang)基與(yu)羧基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不等的(de)情況下，羥(qiang)基與羧基(ji)個數(shù)(shu)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性(xing)下降越小［19］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速度(du)最快的酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(dui)這一問題，除了(le)調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通過其(qi)與部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降低反(fan)應(yīng)速(su)率，使固(gu)化時間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從而(er)保證(zheng)充足的涂布時(shi)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基(ji)質(zhì)，其初黏(nian)性、持黏(nian)性均弱于(yu)空白基(ji)質(zhì)，故必要時(shi)需要額外添(tian)加增(zeng)黏劑(ji)。然而(er)，不同種類的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不同，如(ru)：卡波姆(mu)作增黏劑的(de)基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨(qu)勢［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性越大(da)，但用量過大則(ze)會導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別(bie)于普通凝(ning)膠貼膏劑的(de)特征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的主(zhu)要制劑難點(diǎn)(dian)。這意味(wei)著無基質(zhì)(zhi)處方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基質(zhì)處(chu)方的基礎(chǔ)上(shang)僅能作(zuo)較小調(diào)整，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成(cheng)型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原生藥粉(fen)、浸膏或兩(liang)者同時(shi)存在(zai)，3 種形(xing)式均(jun)可在結(jié)(jie)合臨床需求(qiu)的前提下(xia)應(yīng)用(yong)于臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所載(zai)藥物會對其(qi)凝膠骨(gu)架的完整性(xing)造成較大影(ying)響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于(yu)空白(bai)基質(zhì)，保水性(xing)也有所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填(tian)充劑，其效果與(yu)其他填充(chong)劑無明顯差異(yi)。這提示(shi)原生藥(yao)粉在實(shí)(shi)際運(yùn)(yun)用中具有(you)“藥輔合一(yi)”的特性(xing)，可作填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分(fen)與中藥浸(jin)膏形(xing)成雙儲庫，即(ji)在第一儲庫中(zhong)藥浸膏的濃(nong)度降低(di)后，中藥細(xì)粉(fen)被制(zhi)劑中的(de)水分(fen)提取(qu)出有效部位來(lai)不斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從而延長藥(yao)物作用時間［23］。然(ran)而，由于(yu)原生(sheng)藥粉的吸濕性(xing)，可能(neng)會導(dǎo)(dao)致載有中(zhong)藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑成品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動關(guān)節(jié)追隨(sui)性不佳(jia)［24］，這可能會為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶(dai)來一定(ding)的困難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極性(xing)、溶解性(xing)、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在(zai)較大差(cha)異［20］，對最終凝膠(jiao)貼膏劑成型具(ju)有重要影響(xiang)。首先，基(ji)質(zhì)與(yu)浸膏間的合理(li)配比(bi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型有重(zhong)大影響：加(jia)入浸膏量過多(duo)時，交聯(lián)反應(yīng)(ying)時間較長，基(ji)質(zhì)成型較慢(man)，且會有少(shao)量的藥(yao)液滲出膜面(mian)，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此(ci)，在保證制劑(ji)成型(xing)的條件下，為了(le)滿足臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)快速成型(xing)的需求，其最(zui)大載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型性良(liang)好，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過程中，浸膏稠(chou)度過(guo)大可能(neng)會導(dǎo)致(zhi)分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響(xiang)膏體含量均(jun)勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過(guo)適當(dāng)加入液體(ti)石蠟或提高甘(gan)油含量，從而降(jiang)低涂布黏稠度(du)，保障膏體的均(jun)勻性和延展性(xing)［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型過(guo)程是一(yi)個持(chi)續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過程，中藥(yao)浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(dui)最終成型的影(ying)響甚至超(chao)過載藥量、相對(dui)密度(du)、稠度等(deng)物理(li)性質(zhì)。在儲存(cun)過程(cheng)中，載(zai)有中藥(yao)浸膏的凝(ning)膠貼(tie)膏劑會出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或膏(gao)體黏性變大(da)而難以揭(jie)開防黏層(ceng)等問題，這可(ke)能要?dú)w因于(yu)中藥浸膏與(yu)空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)(ying)［20］。由于凝膠骨(gu)架材料只有在(zai)酸性環(huán)境下(xia)才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會添(tian)加一定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低(di)環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥含酸(suan)性成分時，可減(jian)少酒(jiu)石酸等的添加(jia)量，從而有(you)利于凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)成型。但過(guo)酸的中藥(yao)如酸棗仁、五(wu)味子等，會(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過(guo)快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏劑(ji)的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中含(han)有此(ci)類過(guo)酸原料(liao)藥的臨方凝膠(jiao)貼膏劑應(yīng)(ying)視情況調(diào)整(zheng)干燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延長熟(shu)化時(shi)間［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑(ji)快速成型(xing)的要求(qiu)。亦可通過添加(jia)螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中(zhong)部分游離的(de)鋁離子螯(ao)合，從(cong)而降低反應(yīng)(ying)速率，較(jiao)好解決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥(yao)的問(wen)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七等(deng)富含(han)皂苷類成分的(de)中藥原(yuan)料藥時(shi)，不同入藥(yao)形式對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)性具有(you)不同的(de)影響。當(dāng)(dang)以原生(sheng)藥粉入藥(yao)時，因其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成膏(gao)體的含水(shui)量波動和pH 值變(bian)化，從(cong)而影(ying)響膏(gao)體黏性［30］；以(yi)浸膏入(ru)藥時，皂(zao)苷類成分(fen)溶于水(shui)后會形成肥皂(zao)泡沫狀，使凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松而(er)多泡，不利(li)于涂布(bu)或影響制劑(ji)的外觀。同時，皂(zao)苷類成分在(zai)高溫下不穩(wěn)(wen)定，會對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)成型(xing)造成一定的困(kun)難［25］。針(zhen)對這種(zhong)情況，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加入(ru)適量氮酮(tong)或表面(mian)活性(xing)劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方(fang)中有(you)富含(han)脂肪(fang)油的中藥(yao)原料(liao)藥時(shi)，由于凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhang)期保存過程中(zhong)會因油脂和(he)膏體互溶性差(cha)而溢出藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究，尚(shang)無通(tong)過改變基質(zhì)(zhi)處方來改善(shan)這一(yi)現(xiàn)象的解決(jue)方案(an)，或可(ke)選用由液(ye)體石蠟與(yu)聚乙(yi)烯或(huo)脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁(lv)皂、鋅(xin)皂等(deng)構(gòu)成的油性(xing)凝膠(jiao)基質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性(xing)參數(shù)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)制包(bao)括交(jiao)聯(lián)過(guo)程中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨(gu)架所(suo)形成絡(luò)合(he)物的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及(ji)各類成分(fen)在交聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特點(diǎn)。簡單依(yi)靠《藥典(dian)》中所規(guī)定(ding)的包括(kuo)含膏量、賦(fu)形性、黏附(fu)力、含量均(jun)勻度在內(nèi)的(de)檢測項(xiàng)(xiang)目，無法及(ji)時調(diào)整(zheng)凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備處方及(ji)工藝，因此，可(ke)以引入新(xin)的物(wu)性評(ping)價方法，通過評(ping)價臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂(tu)布前膏體的物(wu)理性(xing)質(zhì)，從而對(dui)處方及工藝(yi)做出合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子材料的(de)重要特(te)征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種(zhong)高分子材(cai)料，其黏彈性(xing)可通(tong)過流(liu)變學(xué)測(ce)試快(kuai)速評價。流(liu)變學(xué)測試可(ke)迅速和精(jing)確地反映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為(wei)，通過振幅掃描(miao)測試，評估(gu)基質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)(qu)（LVE），并可(ke)引入儲存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等(deng)流變學(xué)(xue)指標(biāo)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)中間體進(jìn)行評(ping)價。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的(de)彈性(xing)和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性，并指示(shi)凝膠強(qiáng)度(du)及其(qi)聚合(he)物分子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指示是(shi)否交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟程(cheng)度［19，33］。各(ge)流變參(can)數(shù)測試方(fang)法簡便快(kuai)速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方及(ji)工藝，有利(li)于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的快速(su)制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常(chang)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(dui)高分子材(cai)料進(jìn)行評價，評(ping)價所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬(shu)于機(jī)械和流(liu)變學(xué)(xue)的物理(li)性質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的物性評(ping)價有(you)一定指(zhi)導(dǎo)意義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包(bao)括硬(ying)度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝包括(kuo)前處理(li)、混合、涂布、靜置(zhi)熟化(hua)，每一步都可影(ying)響成品的最(zui)終效果。為(wei)保證(zheng)臨方凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)(ying)確定臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添(tian)加順(shun)序和(he)禁忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(yīng)(ying)分別混合(he)均勻水相(xiang)、油相，視藥物(wu)的相(xiang)容性將其混(hun)入水(shui)相或油相，再(zai)將水(shui)相倒入(ru)油相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布。適宜(yi)的物料添加順(shun)序利(li)于膏體(ti)的攪(jiao)拌和涂布，無(wu)拉絲、氣泡(pao)少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏(gao)表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性、黏性適中(zhong)［31］。混合順(shun)序的禁忌(ji)包括：不能直(zhi)接混(hun)合基質(zhì)材料(liao)與水，這一行為(wei)將導(dǎo)(dao)致形成(cheng)團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形(xing)成一層致密(mi)的膜，使基質(zhì)混(hun)合失敗；甘油與(yu)水不能同時(shi)加入，否(fou)則將導(dǎo)致不溶(rong)團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性大，基質(zhì)(zhi)混合后(hou)極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guo)程中需(xu)控制適宜(yi)的攪拌速度、攪(jiao)拌時間(jian)，并保持同一(yi)攪拌方(fang)向，以降低(di)膏體(ti)產(chǎn)生氣(qi)泡的(de)概率(lv)。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡(pao)，使成品外(wai)觀均一性不佳(jia)，剪切(qie)力過(guo)大易造(zao)成高分子鏈(lian)斷裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著(zhe)力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過(guo)慢則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易(yi)混合均(jun)勻［30，35］。綜(zong)合各文(wen)獻(xiàn)描述(shu)來看，目前實(shí)驗(yàn)(yan)室等小規(guī)模(mo)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，可將(jiang)攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥物性(xing)質(zhì)，在此(ci)范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌(ban)溫度對膏劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一(yi)定的影(ying)響，溫度高(gao)，膏體形(xing)變較(jiao)快，易(yi)于混合(he)，能使膏體中(zhong)各組分均勻(yun)分布，易于涂(tu)布，溫(wen)度太(tai)高又會使膏體(ti)黏性下降，故攪(jiao)拌溫度(du)應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同一藥(yao)物處方，不(bu)同批次間的涂(tu)布時間、晾干(gan)時長、蓋膜時間(jian)等參數(shù)的(de)不同，都會導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏劑中(zhong)的水分流失有(you)差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨方凝膠貼(tie)膏劑時，要確保(bao)涂布(bu)的各參數(shù)一(yi)致。靜置(zhi)過程中，將背襯(chen)層朝上可以縮(suo)短干燥(zao)時間，并(bing)需要根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜(yi)的熟化溫度(du)和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較(jiao)低的環(huán)(huan)境下靜置(zhi)熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無殘留(liu)或殘留(liu)較少［34］，過高的(de)熟化溫度可(ke)導(dǎo)致失(shi)水過多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏力和(he)持黏力降低(di)的現(xiàn)象。不同相(xiang)對濕度的比較(jiao)研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜(jing)置時間更短(duan)，但會導(dǎo)致(zhi)膏體邊(bian)緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致(zhi)的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏體(ti)難以(yi)成型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面(mian)、蓋襯與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊，針對(dui)這一技術(shù)(shu)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時(shi)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混合(he)均勻。目前(qian)，當(dāng)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuán)塊(kuai)時，仍沒(mei)有較好(hao)的補(bǔ)救措施，需(xu)要重新制備。縱(zong)切凝膠貼(tie)膏劑時如(ru)果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)狀，其原因(yin)可能(neng)是膏體沒有(you)剛性或黏稠度(du)高。此(ci)問題可通(tong)過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏(gao)劑切(qie)割的(de)刀具設(shè)(she)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏入(ru)藥，制劑原料的(de)理化性質(zhì)(zhi)及混合均(jun)勻度是(shi)決定其成型工(gong)藝成功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因素。面對各(ge)種不同臨(lin)床用途(tu)的中藥處方，需(xu)要根據(jù)藥物(wu)的物(wu)性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)計系(xi)列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方(fang)便質(zhì)(zhi)量控制和個性(xing)化給藥(yao)。因此，在建(jian)立原料藥和(he)輔料的物(wu)性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探(tan)討“原料理化(hua)性質(zhì)(zhi)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)量(liang)”三者之(zhi)間的相(xiang)關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔(fu)料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成型且具有(you)高載藥(yao)量的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方(fang)多量少，手工制(zhi)備和大型機(jī)(ji)械制備都無(wu)法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化程度(du)低，故需要(yao)開發(fā)(fa)小型(xing)自動化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但具體(ti)問題體現(xiàn)在(zai)藥膜涂(tu)層存在(zai)氣泡、藥膏(gao)涂布不均(jun)勻、縱切時膏(gao)體溢出(chu)、藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒形(xing)等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制(zhi)約臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)核(he)心設(shè)(she)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制(zhi)備效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)半固體制(zhi)劑，其含水量(liang)高，加載藥(yao)物后容(rong)易發(fā)生霉變，添(tian)加適(shi)量的(de)抑菌劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級(ji)潔凈要求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制劑(ji)的用(yong)藥安全需(xu)求。目前，臨(lin)方制(zhi)劑都缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)行(xing)中成藥制(zhi)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑(ji)的特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新型制劑(ji)，具有載(zai)藥量高、使用(yong)方便、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中(zhong)醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求。目(mu)前，中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)開發(fā)(fa)還處于(yu)初級階(jie)段，開(kai)發(fā)時(shi)應(yīng)注重(zhong)對原(yuan)料藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與(yu)分析，選擇(ze)適宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確定(ding)普適性處(chu)方及工藝，研(yan)發(fā)小型自(zi)動化設(shè)備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備工藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑的(de)臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助力(li)臨方制劑技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料(liao)來源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪(hong)燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)展望。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)學(xué)(xue)報。2022年。

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