臨方制(zhi)劑是指針對依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要(yao)和藥物性能所(suo)開具的臨時(shi)調(diào)配處方，按(an)照患者需要(yao)加工(gong)成不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏(gao)劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑(ji)、乳劑(ji)及煙熏劑(ji)等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局(ju)部疾(ji)病，如肛瘺術后(hou)創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病(bing)潰瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等(deng)，同時，在防治(zhi)肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著效果(guo)，此外，還對關節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具(ju)有顯(xian)著療(liao)效。然(ran)而，洗劑(ji)、黑膏藥及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)(tong)外用(yong)制劑存在載(zai)藥量小(xiao)、生物利用度低(di)、污染衣物等(deng)缺陷，且(qie)手工制備劑量(liang)不精(jing)確、工藝粗(cu)放，無法滿(man)足高質(zhì)量臨方(fang)制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏(gao)劑又稱巴(ba)布劑，是以水(shui)溶性高分(fen)子材料為主要(yao)基質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無(wu)紡布上，制(zhi)成的(de)外用制(zhi)劑。目(mu)前，在中藥新藥(yao)開發(fā)(fa)中，已有多種外(wai)用中藥劑型(xing)如散(san)劑、油膏(gao)、洗劑(ji)、酊劑(ji)被成功改進(jin)為凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)可容納中藥(yao)粉末及(ji)提取物(wu)，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對簡單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)點(dian)，有望成為中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)(fa)，探索(suo)中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的發(fā)(fa)展方向，總結歸(gui)納中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的制劑技術現(xiàn)(xian)狀、劑型(xing)特點、成型關(guan)鍵影響因素及(ji)影響規(guī)律(lv)，以期通過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中(zhong)藥外用(yong)臨方制劑(ji)的開發(fā)思(si)路，形成(cheng)成型(xing)率高、制備(bei)簡單、一(yi)次成型周(zhou)期短、具有普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)處方(fang)及工藝，為中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的開發(fā)提供啟(qi)示。

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1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑(ji)的

實際應用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑(ji)應用最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊(nang)劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用(yong)膏劑、栓(shuan)劑等(deng)僅有少(shao)量文獻(xian)報道。從文(wen)獻報道來(lai)看，臨方(fang)外用制劑研究(jiu)所占比例有限(xian)，工藝較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報道，由于(yu)多種原因，多(duo)年來中(zhong)藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應用于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方(fang)面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外(wai)用中藥的臨方(fang)調(diào)配，遠未(wei)受到(dao)重視(shi)。實際上(shang)，由于(yu)皮膚病發(fā)于(yu)體表，在治療(liao)中外用(yong)中藥發(fā)揮(hui)著非常重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病(bing)中的皮(pi)疹類型眾多(duo)，并且在多種因(yin)素（包括(kuo)發(fā)病部(bu)位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹在不(bu)斷變化，特別(bie)需要對外用中(zhong)藥進(jin)行臨方(fang)調(diào)配，以適應臨(lin)床中不斷(duan)變化的情況，從(cong)而達到不斷提(ti)高療效(xiao)的目的。因此，臨(lin)方外用制(zhi)劑也應受(shou)到重視(shi)。遺憾的(de)是，可(ke)能由(you)于技術及設備(bei)開發(fā)(fa)水平的限制，相(xiang)對于口服(fu)制劑，臨方外(wai)用制劑的(de)應用較少(shao)。

1.2 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成(cheng)藥外用制劑(ji)的根本區(qū)別在(zai)于其能(neng)滿足患者(zhe)個性化(hua)需求，達到“一人(ren)一方一劑”的要(yao)求。在具體制(zhi)劑過(guo)程中(zhong)，必須滿足(zu)以下幾個(ge)要求：①小(xiao)批量生(sheng)產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuan)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級用(yong)量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每位患(huan)者的處方(fang)藥味不盡相同(tong)，物料的(de)理化性質(zhì)(zhi)不一，需操(cao)作者快速(su)判斷物料的(de)特性(xing)，快速正確調(diào)(diao)整工藝參數(shù)，一(yi)次成(cheng)型，沒有大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至(zhi)多1~2 d，否(fou)則延(yan)誤用藥(yao)時間。

基于以上(shang)的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用(yong)制劑劑型無(wu)法滿足，且存在(zai)一系(xi)列問(wen)題，主要體現(xiàn)(xian)在以下幾(ji)個方面(mian)：①普遍存在易沾(zhan)污衣物、生(sheng)物利(li)用度(du)低、載(zai)藥量低的(de)缺點，患者(zhe)使用的順應性(xing)不佳，如糊劑、油(you)膏等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問題(ti)，主要涉及(ji)黑膏藥、藥油(you)等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反應(ying)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻疹(zhen)、藥疹(zhen)等，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難或過敏(min)性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及(ji)消化(hua)系統(tǒng)等不良反(fan)應的報道(dao)；③部分劑型工藝(yi)復雜，加(jia)工周期(qi)長，如膏藥的(de)制備(bei)涉及5 個耗時較(jiao)長的步(bu)驟，僅去(qu)火毒一項就(jiu)需要(yao)浸泡3~7 d，無法快速(su)應對(dui)患者的病(bing)情變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑快(kuai)速響(xiang)應患者(zhe)需求(qiu)的本(ben)質(zhì)要求。因此，并(bing)非適(shi)用于(yu)成藥(yao)的外用劑(ji)型都適宜(yi)開發(fā)(fa)為臨方外用(yong)制劑(ji)。然而，凝(ning)膠貼膏劑載(zai)藥量大、保(bao)濕透(tou)氣性(xing)好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能水(shui)合角質(zhì)(zhi)層，促(cu)進藥物透過(guo)，提高(gao)生物(wu)利用(yong)度；可反復(fu)揭貼，對(dui)衣物污(wu)染少(shao)，給藥(yao)量可(ke)控。同(tong)時，凝膠貼膏劑(ji)的一次成型(xing)性和(he)影響制劑質(zhì)量(liang)的關鍵因素基(ji)本清(qing)晰，有條件形成(cheng)通用處方(fang)，通過簡(jian)單的(de)制備工藝及(ji)較短的加工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決目前(qian)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題(ti)，是中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑制備(bei)的關鍵因素

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯(chen)層、膏體層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防(fang)黏層起載(zai)體和保護膏體(ti)的作用，而膏(gao)體層為水(shui)溶性高分(fen)子骨(gu)架結構(gou)，由基(ji)質(zhì)和藥(yao)物組成(cheng)，在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例進行調(diào)(diao)整是通用處方(fang)研究(jiu)的核心，對凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關鍵影響。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究較少，可在(zai)現(xiàn)有(you)中藥凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影(ying)響

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的輔料(liao)組成包括(kuo)基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥(yao)的理(li)化性(xing)質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合(he)劑、促透劑等。通(tong)用處方基質(zhì)的(de)配方、比例(li)選擇應以(yi)生產(chǎn)的順利(li)進行及制劑具(ju)有良好(hao)的黏著(zhe)力、含(han)水量和機(ji)械強度為(wei)導向。此外，為響(xiang)應臨方制(zhi)劑快速成型的(de)需求，交聯(lián)速度(du)應比普通(tong)凝膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括(kuo)聚丙烯酸鈉(na)、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其(qi)中，聚丙烯酸鈉(na)是中藥凝膠(jiao)貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作性更好，分(fen)子結構為大(da)分子(zi)鏈狀，與小(xiao)分子多羥基交(jiao)聯(lián)劑結合形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結構，具有(you)載藥(yao)作用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方的(de)基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)的(de)凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量過(guo)多時，膏體可能(neng)交聯(lián)過度(du)，黏性會顯著(zhu)降低甚至沒(mei)有黏性；若用(yong)量不(bu)足，則(ze)內(nèi)聚(ju)力不夠，易(yi)導致揭貼(tie)后有殘留(liu)。同一種(zhong)類交聯(lián)材料的(de)不同型號也會(hui)對基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過(guo)比較聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不(bu)同分(fen)子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧(suo)基含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快，黏性更(geng)高［16］，但(dan)同時更(geng)容易導致(zhi)局部(bu)交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)(xian)結團現(xiàn)象。由(you)于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑需要(yao)適用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原料藥的需(xu)求，故建議選用(yong)固化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁(lv)等作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)提供(gong)Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中(zhong)的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用(yong)量增加，交聯(lián)(lian)作用(yong)增強(qiang)，膏體內(nèi)(nei)聚力(li)和初(chu)黏力均(jun)增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guo)多會導致交(jiao)聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大(da)，膏體(ti)黏附性降低，甚(shen)至無黏性(xing)，而交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑(ji)進行優(yōu)(you)選，在(zai)不添(tian)加填充(chong)劑的條件(jian)下，三(san)者的交聯(lián)速度(du)依次降低、強(qiang)度依次降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和(he)氯化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻(yun)性明顯低(di)于甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結塊，不(bu)符合臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應用(yong)需求，因此(ci)推薦選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子(zi)具有路易斯(si)（Lewis）酸的行為特征(zheng)，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成絡(luo)合物，絡合(he)物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易(yi)從絡合(he)物中(zhong)解離出(chu)來，凝(ning)膠體系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這說(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應不是勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過快(kuai)會導(dao)致膏體流(liu)動性變差，使涂(tu)布厚度(du)不均勻(yun)，甚至無法(fa)涂布。這對需(xu)要快(kuai)速成型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)而言無(wu)疑是最大(da)的制劑困(kun)難，實踐中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果酸和(he)檸檬(meng)酸，對(dui)應的交聯(lián)速(su)度由快到慢(man)排序依次(ci)為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會降低凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的(de)彈性，彈性(xing)降低程度(du)與調(diào)節(jié)劑(ji)化學結構中羥(qiang)基與羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關。在比值(zhi)不等的情(qing)況下，羥基與羧(suo)基個數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越?。?9］。因(yin)此，推薦羥基與(yu)羧基個數(shù)(shu)比最大、交(jiao)聯(lián)速度(du)最快的酒石(shi)酸作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低(di)環(huán)境的(de)酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(ying)速度。針對(dui)這一問題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值(zhi)，還可加入螯合(he)劑乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通過(guo)其與部分游離(li)的鋁(lv)離子螯合(he)來降低反應速(su)率，使(shi)固化時間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應，從而(er)保證充足的涂(tu)布時間［20-21］。加(jia)入中藥浸膏(gao)后的(de)基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持(chi)黏性(xing)均弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時需要額(e)外添加增黏劑(ji)。然而，不同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏效果不同(tong)，如：卡(ka)波姆(mu)作增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其用量的(de)增加而先(xian)增加后減小(xiao)的趨勢［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基質(zhì)，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過(guo)大則會導致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

原料藥的復(fu)雜性是臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑的特(te)征所在，也(ye)是臨方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方篩(shai)選的預(yu)實驗(yan)在通(tong)用基(ji)質(zhì)處方的基(ji)礎上僅能(neng)作較(jiao)小調(diào)整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥物會(hui)對一次(ci)成型(xing)率造成巨大(da)影響，其形式有(you)三，包括(kuo)原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或(huo)兩者同時(shi)存在，3 種形式均(jun)可在結合臨床(chuang)需求的前提(ti)下應用于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼(tie)膏劑所載(zai)藥物會對其凝(ning)膠骨架的完整(zheng)性造成較(jiao)大影(ying)響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白(bai)基質(zhì)，保(bao)水性也有所降(jiang)低，儲存中易吸(xi)水導(dao)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉(fen)可作為基(ji)質(zhì)填充劑，其(qi)效果與其(qi)他填充(chong)劑無(wu)明顯(xian)差異。這提(ti)示原生(sheng)藥粉在實(shi)際運用中具(ju)有“藥輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成雙儲庫(ku)，即在(zai)第一儲庫(ku)中藥浸膏(gao)的濃度降(jiang)低后，中藥細(xi)粉被制劑中(zhong)的水(shui)分提取(qu)出有(you)效部位來(lai)不斷(duan)彌補濃度(du)，從而延長藥物(wu)作用時間［23］。然而(er)，由于(yu)原生藥粉的(de)吸濕性，可能會(hui)導致載有(you)中藥細粉的臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成品中帶(dai)有較多氣泡(pao)，引起皮(pi)膚黏著性和活(huo)動關節(jié)追隨性(xing)不佳［24］，這可(ke)能會為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑實際應用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸膏(gao)成分復雜，其理(li)化性(xing)質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在較大(da)差異(yi)［20］，對最終(zhong)凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型具(ju)有重(zhong)要影響。首(shou)先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的合(he)理配比對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型有重大影響(xiang)：加入(ru)浸膏量過多(duo)時，交聯(lián)反(fan)應時間(jian)較長，基質(zhì)成型(xing)較慢，且會有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此(ci)，在保證制(zhi)劑成型的(de)條件下，為了(le)滿足臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑快速(su)成型的需求，其(qi)最大(da)載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的(de)相對密度(du)應為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時的(de)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)良好，可分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過(guo)程中，浸(jin)膏稠度(du)過大可(ke)能會導致分(fen)散困難、結團等(deng)影響膏體含量(liang)均勻(yun)性的制(zhi)劑難(nan)題，可通過適(shi)當加入液(ye)體石蠟或(huo)提高(gao)甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度，保障膏(gao)體的均勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型過程是(shi)一個持(chi)續(xù)的化學(xue)反應過(guo)程，中藥(yao)浸膏的化(hua)學性質(zhì)(zhi)對最終成(cheng)型的影響甚(shen)至超過載藥量(liang)、相對密度(du)、稠度等物理性(xing)質(zhì)。在(zai)儲存過程中，載(zai)有中藥浸膏(gao)的凝(ning)膠貼膏劑(ji)會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏(gao)體黏(nian)性變大而難以(yi)揭開防黏層等(deng)問題，這可能(neng)要歸因于中藥(yao)浸膏與空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應［20］。由(you)于凝膠骨(gu)架材料只有(you)在酸性(xing)環(huán)境下(xia)才會發(fā)生交聯(lián)(lian)反應［19］，故而制(zhi)備凝(ning)膠貼膏劑時會(hui)添加一定(ding)量的酒石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑(ji)以降低(di)環(huán)境的pH 值(zhi)。當原料藥(yao)含酸性(xing)成分時(shi)，可減少(shao)酒石酸(suan)等的添加量(liang)，從而有(you)利于凝膠貼膏(gao)劑成型。但(dan)過酸的中藥如(ru)酸棗仁、五(wu)味子等(deng)，會導致體(ti)系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過快，進(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)(lian)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離(li)強度［19］。因此，處方(fang)中含有此類過(guo)酸原(yuan)料藥的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑應視情況調(diào)(diao)整干燥(zao)熟化(hua)溫度，適當延(yan)長熟化(hua)時間［28-29］，以滿(man)足臨(lin)方制劑快速(su)成型(xing)的要(yao)求。亦可通(tong)過添加螯合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游離的(de)鋁離子螯(ao)合，從而(er)降低反應速率(lv)，較好(hao)解決(jue)此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的問題。

當處方中有人(ren)參、三七等(deng)富含皂(zao)苷類成分(fen)的中藥原料(liao)藥時(shi)，不同入藥(yao)形式對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當以(yi)原生藥粉入(ru)藥時，因(yin)其吸(xi)濕性、比表面(mian)積大，易造成(cheng)膏體的(de)含水量(liang)波動和(he)pH 值變化，從而影(ying)響膏體(ti)黏性(xing)［30］；以浸膏入藥時(shi)，皂苷類成分(fen)溶于水(shui)后會形成肥(fei)皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不利(li)于涂布或(huo)影響(xiang)制劑的(de)外觀。同(tong)時，皂苷類成(cheng)分在高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(hui)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型(xing)造成一定(ding)的困難［25］。針對這(zhe)種情況，目(mu)前有效的解(jie)決辦法是加入(ru)適量氮(dan)酮或(huo)表面(mian)活性劑，起到消(xiao)泡作用［31］。

當處方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原料藥時(shi)，由于凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiang)，在長期保存過(guo)程中會因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差而(er)溢出藥(yao)液。根(gen)據(jù)目前凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)研究，尚(shang)無通過(guo)改變(bian)基質(zhì)處方(fang)來改善這一(yi)現(xiàn)象的(de)解決方案，或可(ke)選用由液體石(shi)蠟與聚乙烯或(huo)脂肪油與膠體(ti)硅或鋁皂、鋅皂(zao)等構成的油(you)性凝膠(jiao)基質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(ji)制包括(kuo)交聯(lián)過程中金(jin)屬離子(zi)與凝(ning)膠骨架所形成(cheng)絡合(he)物的(de)穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度及(ji)各類成分(fen)在交聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特(te)點。簡單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)定的(de)包括含膏量(liang)、賦形性、黏(nian)附力、含量均(jun)勻度(du)在內(nèi)的檢(jian)測項(xiang)目，無法及時調(diào)(diao)整凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制備處(chu)方及工藝(yi)，因此，可(ke)以引入新(xin)的物性評價(jia)方法，通過評(ping)價臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)涂布前(qian)膏體的物理性(xing)質(zhì)，從而對處(chu)方及工(gong)藝做出合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性(xing)是高分子材(cai)料的(de)重要特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一(yi)種高(gao)分子材(cai)料，其(qi)黏彈(dan)性可通(tong)過流變學測試(shi)快速評價。流變(bian)學測試(shi)可迅(xun)速和(he)精確(que)地反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為，通過(guo)振幅掃(sao)描測試，評估(gu)基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chu)存模量G′、損耗模(mo)量G″、復模(mo)量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學指標(biao)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)中間(jian)體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏(nian)彈性，并(bing)指示凝(ning)膠強(qiang)度及其聚(ju)合物(wu)分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼(tie)膏劑的柔軟(ruan)程度(du)［19，33］。各流變參(can)數(shù)測(ce)試方(fang)法簡便快(kuai)速，且能根(gen)據(jù)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方及工(gong)藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品工程中(zhong)常用質(zhì)構儀(yi)對高分子材料(liao)進行評價，評(ping)價所得(de)的質(zhì)構(gou)特性(xing)屬于機(ji)械和流(liu)變學的物(wu)理性質(zhì)，對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的物性(xing)評價有一(yi)定指導意義，可(ke)借鑒(jian)的質(zhì)(zhi)構參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工(gong)藝包(bao)括前處理、混合(he)、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品的最終(zhong)效果。為(wei)保證(zheng)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)穩(wěn)定性(xing)，除應(ying)確定臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的通用處(chu)方，還應(ying)設立標(biao)準化的(de)制備工藝(yi)。

物料添加順(shun)序和禁忌會(hui)影響(xiang)膏體的(de)固化(hua)成型。制(zhi)備中，應分(fen)別混合均(jun)勻水相、油相(xiang)，視藥物的(de)相容性將(jiang)其混入水相或(huo)油相，再將(jiang)水相(xiang)倒入油相，充(chong)分攪拌均(jun)勻，趁熱均勻涂(tu)布。適宜的物(wu)料添加順序(xu)利于(yu)膏體的攪(jiao)拌和(he)涂布，無拉(la)絲、氣泡少(shao)則制得的凝(ning)膠貼(tie)膏表面平整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適(shi)中［31］?；旌享樞?xu)的禁(jin)忌包括：不能(neng)直接混合(he)基質(zhì)材料與水(shui)，這一行為(wei)將導致形成團(tuan)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形成(cheng)一層致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時加入(ru)，否則將導(dao)致不溶團(tuan)塊的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)混(hun)合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制備(bei)過程中需控制(zhi)適宜的(de)攪拌速度、攪(jiao)拌時間，并保(bao)持同(tong)一攪拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)的概率(lv)。攪拌速度過(guo)快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡(pao)，使成品外觀均(jun)一性不佳(jia)，剪切力過大易(yi)造成高分(fen)子鏈斷裂，使機(ji)械強度不足，膏(gao)體附著力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過慢則凝(ning)膠貼膏(gao)劑不(bu)易混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻描(miao)述來看，目(mu)前實(shi)驗室等小規(guī)模(mo)制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shi)，可將(jiang)攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對膏劑(ji)質(zhì)量也有一定(ding)的影響(xiang)，溫度高，膏體形(xing)變較快，易于混(hun)合，能(neng)使膏體中各組(zu)分均勻分布，易(yi)于涂布(bu)，溫度太(tai)高又(you)會使膏體黏性(xing)下降(jiang)，故攪拌溫度(du)應控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批(pi)次間(jian)的涂布時(shi)間、晾干時長(zhang)、蓋膜(mo)時間等(deng)參數(shù)的(de)不同，都(dou)會導致(zhi)凝膠貼膏劑(ji)中的水分流失(shi)有差(cha)異［20］，因此(ci)制備臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時，要(yao)確保涂布的(de)各參(can)數(shù)一致。靜置(zhi)過程中(zhong)，將背襯層(ceng)朝上(shang)可以縮短(duan)干燥時(shi)間，并需要(yao)根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各成分(fen)的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的(de)熟化溫(wen)度和(he)濕度(du)。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境下靜(jing)置熟化，這樣得(de)到的膏體柔軟(ruan)、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的熟化(hua)溫度(du)可導致失(shi)水過多，出現(xiàn)(xian)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和(he)持黏力(li)降低(di)的現(xiàn)象。不(bu)同相對濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)(huan)境的靜置時(shi)間更短，但會導(dao)致膏體邊緣與(yu)中間干燥程度(du)不一致(zhi)的現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境靜置則膏(gao)體難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏(gao)面爛(lan)面、蓋襯與膏體(ti)難以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加(jia)水混合(he)時易(yi)產(chǎn)生團(tuan)塊，針對這一技(ji)術困(kun)難，李慧(hui)敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再進(jin)行攪拌可(ke)以混合均(jun)勻。目(mu)前，當其他步(bu)驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuan)塊時，仍沒有較(jiao)好的補救措施(shi)，需要重新(xin)制備(bei)?？v切凝(ning)膠貼膏劑時(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能是膏體沒(mei)有剛性或黏稠(chou)度高(gao)。此問題(ti)可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設計來解(jie)決［30］。

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3 小結與展望(wang)

中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑多以原生(sheng)藥粉、浸膏入藥(yao)，制劑原料的(de)理化(hua)性質(zhì)及混(hun)合均(jun)勻度(du)是決定其成(cheng)型工(gong)藝成功的兩大(da)關鍵(jian)因素。面對(dui)各種不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方(fang)，需要根據(jù)(ju)藥物的物性(xing)特點結合(he)制劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設計系列(lie)通用(yong)基質(zhì)處方，以(yi)方便質(zhì)(zhi)量控制和個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料(liao)藥和輔料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎上，應探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量”三(san)者之間的(de)相關(guan)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需預(yu)實驗、快速成(cheng)型且具有高(gao)載藥量的(de)目標。

臨方制劑意味(wei)著方多量(liang)少，手(shou)工制備(bei)和大型(xing)機械(xie)制備都無(wu)法*契合其需求(qiu)。目前標(biao)準化生(sheng)產(chǎn)設(she)備自(zi)動化程(cheng)度低，故(gu)需要開發(fā)(fa)小型自動(dong)化生產(chǎn)(chan)設備，但具體(ti)問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥膏(gao)涂布不均勻、縱(zong)切時膏(gao)體溢出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標準(zhun)化生產(chǎn)設備(bei)將大大制約臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展，故可將自(zi)主研發(fā)核心設(she)備、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(she)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固(gu)體制劑，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容(rong)易發(fā)生霉(mei)變，添加適(shi)量的抑菌劑(ji)、制劑環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈要(yao)求等手段可保(bao)證大部分臨(lin)方外(wai)用制劑的用藥(yao)安全需求。目(mu)前，臨方制劑都(dou)缺乏相(xiang)應的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范和(he)質(zhì)量標準，應(ying)當參考現(xiàn)(xian)行中成藥(yao)制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結合(he)臨方制劑的(de)特點(dian)，建立(li)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作為一種(zhong)新型制劑，具(ju)有載(zai)藥量高、使(shi)用方(fang)便、藥效(xiao)持久等優(yōu)點，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)還處于初級(ji)階段，開發(fā)(fa)時應(ying)注重對原料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析，選(xuan)擇適(shi)宜的輔料種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定(ding)普適性處方(fang)及工(gong)藝，研發(fā)小(xiao)型自(zi)動化(hua)設備。在提升(sheng)凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝與質(zhì)(zhi)量的同時，進一(yi)步擴大該制(zhi)劑的臨(lin)床應(ying)用領域，助力臨(lin)方制劑(ji)技術(shu)發(fā)展。

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資料來源(yuan)：項金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及展(zhan)望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學學報。2022年(nian)。

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