片劑為(wei)臨床應(yīng)用(yong)廣泛的劑型，其(qi)處方(fang)組成復(fù)雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機(jī)械性(xing)能與其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出或釋放、體(ti)內(nèi)療效(xiao)及包裝(zhuang)和運(yùn)輸?shù)?deng)息息相關(guān)。但(dan)藥典(dian)規(guī)定的片(pian)劑測(ce)試項(xiàng)目(mu)尚不能地(di)闡明片劑(ji)微觀(guan)結(jié)構(gòu)(gou)與療(liao)效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)(gou)儀(texture analyzer)又稱物性測(ce)試儀，主要由力(li)量感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲(qu)臂機(jī)械(xie)傳動和(he)電路控制元件(jian)組成。其測試(shi)探頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥片(pian)，選擇適宜探(tan)頭對藥片(pian)施加(jia)作用力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移(yi)或時(shí)間的變(bian)化曲(qu)線，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型(xing)、崩解、溶(rong)出到體內(nèi)黏附(fu)與釋藥等過程(cheng)的微觀機(jī)(ji)械性(xing)能評價(jià)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量(liang)測定是片劑(ji)研究從經(jīng)驗(yàn)(yan)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)度(du)的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為(wei)硬度和(he)脆碎度(du)，不能直(zhi)觀反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力(li)- 位移(yi)或力-時(shí)間(jian)曲線，可對(dui)片劑的抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiáng)度(du)進(jìn)行全面評(ping)價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用(yong)壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片(pian)性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓合指數(shù)(shu)為抗張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑[ 微晶(jing)纖維素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫(qing)鈣、甘露(lu)醇、乳糖和(he)預(yù)膠化淀(dian)粉等(deng)] 分別與2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混合壓制(zhi)直徑(jing)10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭(tou)測定徑向破(po)碎力，計(jì)(ji)算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測定穿(chuan)刺作用(yong)力，計(jì)(ji)算P 值和(he)BI 值。研究表明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸氫(qing)鈣> 甘露醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依次為(wei)無水磷酸氫(qing)鈣> 二水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形(xing)變速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三大類：塑(su)性物料(liao)( 如MCC)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉與(yu)甘露醇(chun))，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度提(ti)高；脆性物(wu)料( 如無水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷酸(suan)氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變(bian)速率無關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間(jian)脫離主要與處(chu)方中彈性、塑性(xing)和脆性物(wu)料的配比，壓力(li)大小和形變速(su)率等(deng)有關(guān)。層間結(jié)合(he)缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片的重要制(zhi)劑性能評價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合缺(que)陷常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測定，測試(shi)模式有(you)彎曲(qu)、拉伸(shen)、剪切、徑(jing)向壓縮和(he)V 型斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉(la)伸模式測定層(ceng)間結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表(biao)明，雙層(ceng)片的剪切應(yīng)(ying)力大(da)于拉伸(shen)應(yīng)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能固(gu)定片劑并精(jing)密定位(wei)測試界(jie)面，剪切測試更(geng)簡便；但在(zai)片劑層間(jian)結(jié)合(he)機(jī)械性能研究(jiu)時(shí)，拉伸測試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了(le)防止釋藥過(guo)程層間分離(li)所致的藥物突(tu)釋或片間釋(shi)藥差(cha)異，研(yan)究人員設(shè)計(jì)(ji)了中間(jian)藥物速(su)釋層、上下(xia)阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(PEG)6000]的(de)鹽酸坦索羅(luo)辛三層骨架緩(huan)釋片。測(ce)試條件為(wei)力量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果(guo)顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片的(de)層間剪切功(gong)大，中間層片(pian)重為60 mg 的藥(yao)片剪切(qie)功較90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于(yu)平衡，且2 種(zhong)三層(ceng)片間無顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在于(yu)0.5 h 時(shí)，中間層(ceng)溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中的PEO 快速吸(xi)水溶脹、卷(juan)曲并包(bao)裹中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶脹(zhang)后對中間(jian)層包裹完整(zheng)，故層(ceng)間結(jié)合(he)力大；隨著時(shí)(shi)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分子鏈(lian)松弛，層(ceng)間結(jié)合力下(xia)降。若中(zhong)間層太厚(hou)，上下阻(zu)滯層在釋藥初(chu)期溶脹后的程(cheng)度不能*包裹中(zhong)間層或阻滯層(ceng)的包裹作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸(chang)道中藥物(wu)突釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架片(pian)的溶脹、溶蝕與(yu)釋藥機(jī)制

親水凝膠(jiao)骨架片(pian)由藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分子(zi)、適宜的(de)填充劑、黏合(he)劑及潤滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物的(de)釋放是介質(zhì)(zhi)由外(wai)向內(nèi)、藥物和(he)可溶(rong)性輔(fu)料由內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨(gu)架的溶脹(zhang)與溶蝕相結(jié)合(he)的復(fù)雜動力(li)學(xué)過程。通(tong)常，親(qin)水凝膠(jiao)骨架片在釋藥(yao)過程中由內(nèi)至(zhi)外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)(tai)存在，藥物(wu)分子和水分子(zi)的擴(kuò)散(san)速率極(ji)慢)、水滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高分(fen)子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子(zi)間氫(qing)鍵，增塑高分子(zi)，使其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水化的(de)凝膠層(ceng)( 高分子鏈的運(yùn)(yun)動速率和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率(lv)均較快(kuai))( 圖6)。藥物的溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在水滲(shen)入層和凝膠(jiao)層的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率(lv)、高分子的(de)溶脹速率、凝(ning)膠層的厚(hou)度和凝膠強(qiáng)(qiang)度決定了片劑(ji)的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shí)進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠層厚(hou)度和凝膠強(qiáng)度(du)測定，方便快(kuai)捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)和凝膠層厚度(du)

通常采(cai)用穿刺(ci)模式(shi)，使用直徑(jing)2 mm的圓柱形不(bu)銹鋼探頭(tou)，得到力- 位(wei)移或(huo)力- 時(shí)間曲線。根(gen)據(jù)干片芯與(yu)凝膠(jiao)層相(xiang)界面處(chu)的阻力差異，確(que)定介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率和凝(ning)膠層厚度(du)。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架中親水凝(ning)膠的強(qiáng)(qiang)度決(jue)定了(le)藥物(wu)釋放(fang)的可能機(jī)(ji)制。凝(ning)膠強(qiáng)度高，藥(yao)物以擴(kuò)散釋放(fang)為主(zhu)；而凝膠強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水中(zhong)溶解度(du)大的藥物可(ke)能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強(qiáng)度的(de)測定常用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈(yu)大。

3、生物滯(zhi)留片的胃腸(chang)道黏附與(yu)釋藥

生物滯留(liu)片口服后在胃(wei)腸道的生物黏(nian)附性(xing)、滯留性及胃腸(chang)運(yùn)動擠壓對(dui)滯留(liu)和釋藥的影(ying)響與(yu)制劑(ji)療效的(de)發(fā)揮有(you)重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還(hai)可模擬胃腸(chang)運(yùn)動以研究(jiu)片劑受擠壓后(hou)的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性研究(jiu)中常用的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具(ju)中，黏膜朝(chao)上；用雙面(mian)膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭下端(duan)。將藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至(zhi)藥片接(jie)觸胃黏膜(mo)表面，施加(jia)10 g 作用力并維持(chi)300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥片(pian)與胃黏(nian)膜剝離的力(li)- 時(shí)間曲線(xian)，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離力(li)。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制(zhi)阿昔洛(luo)韋胃黏附片與(yu)山羊(yang)胃黏膜的(de)黏附強(qiáng)(qiang)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用(yong)量會降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附力。X 射線(xian)成像結(jié)果(guo)顯示(shi)，自制片經(jīng)兔(tu)口服(fu)后，可在(zai)胃表面黏附(fu)滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測得伊(yi)曲康(kang)唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏附(fu)力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后片劑(ji)的滯留和釋(shi)藥特性

片劑口服后通(tong)常在(zai)胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(jian)為2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人小腸(chang)的機(jī)械力約1.2 N。為(wei)此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出杯(bei)中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用(yong)力分別模擬人(ren)胃和小腸的(de)收縮力(li)以擠(ji)壓藥片，再將(jiang)該片放回溶出(chu)杯中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體二氧化(hua)硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨架(jia)片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但(dan)8 h 時(shí)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到作(zuo)用力(li)，說明受擠壓5 次(ci)的藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度(du)；且釋藥速(su)率從6 h 開始加(jia)快。同樣處方比(bi)例，當(dāng)填(tian)充劑(ji)為乳(ru)糖時(shí)，藥片連續(xù)(xu)受擠(ji)壓3 次就失(shi)去機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥加(jia)快。兩種藥(yao)片的釋藥(yao)均隨作用力增(zeng)大而(er)加快。這說(shuo)明水溶性(xing)填充劑壓制的(de)親水凝膠骨(gu)架片在(zai)體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)較不溶性(xing)填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片(pian)劑機(jī)械性能(neng)的評價(jià)客觀(guan)、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形(xing)變或力隨時(shí)(shi)間和位移(yi)的變化曲線，為(wei)片劑的處(chu)方研(yan)究、工藝優(yōu)化、釋(shi)放機(jī)制探討和(he)產(chǎn)品控制(zhi)等提供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振(zhen)成像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜(pu)、激光共聚焦(jiao)顯微(wei)鏡等成像方(fang)式的聯(lián)用(yong)將更有(you)力地闡(chan)述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用(yong)于片劑(ji)研究和評價(jià)(jia)外，還廣泛用(yong)于評價(jià)包衣膜(mo)的楊氏模量(liang)，膠囊劑(ji)的崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等半(ban)固體(ti)制劑的附(fu)著力(li)和內(nèi)聚力，貼劑(ji)的斷(duan)裂與(yu)抗張(zhang)強(qiáng)度，熱熔擠(ji)出條狀固體分(fen)散體(ti)的脆性，及模擬(ni)牙齒對咀嚼(jue)片的咬(yao)合滑動。

參考文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中的應(yīng)(ying)用進(jìn)展。中國(guo)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志