臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治療需要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨(lin)時調(diào)配處方，按(an)照患者需(xu)要加工成(cheng)不同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑(ji)、乳劑(ji)及煙熏劑等(deng)多種劑型，可(ke)用于治療局部(bu)疾病，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑(xie)?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時(shi)，在防治(zhi)肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效果，此(ci)外，還對關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯(xian)著療效。然(ran)而，洗劑、黑(hei)膏藥(yao)及外(wai)用散(san)劑等傳統(tǒng)外用(yong)制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生(sheng)物利用(yong)度低、污染(ran)衣物等缺(que)陷，且手工制(zhi)備劑量(liang)不精確、工藝粗(cu)放，無法滿足高(gao)質(zhì)量(liang)臨方制(zhi)劑的需求(qiu)。

凝膠貼(tie)膏劑又稱巴布(bu)劑，是以水溶性(xing)高分子(zi)材料(liao)為主要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于無紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目前，在(zai)中藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種(zhong)外用(yong)中藥劑型如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被成(cheng)功改(gai)進(jìn)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)可容納中(zhong)藥粉末及(ji)提取(qu)物，且具有制(zhi)備工(gong)藝相對(dui)簡單、生(sheng)產(chǎn)周期短等(deng)優(yōu)點，有望(wang)成為中藥臨(lin)方制劑(ji)的候選劑型。

本文(wen)從臨方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索(suo)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸納中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影響因素(su)及影響(xiang)規(guī)律，以期通(tong)過對中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究，探(tan)尋中(zhong)藥外(wai)用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高、制備簡(jian)單、一次(ci)成型周期短(duan)、具有普適性的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)處方及(ji)工藝，為中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的開發(fā)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展(zhan)方向(xiang)

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑(ji)的

實際(ji)應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼敷(fu)散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量文獻(xiàn)報(bao)道。從文獻(xiàn)(xian)報道來看，臨方(fang)外用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有限(xian)，工藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報道，由于多種(zhong)原因，多年來(lai)中藥臨方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中藥方(fang)面；而對于(yu)外用(yong)中藥，尤其對(dui)于皮膚病外用(yong)中藥(yao)的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視。實(shi)際上，由(you)于皮(pi)膚病(bing)發(fā)于體表，在(zai)治療中外(wai)用中藥發(fā)(fa)揮著非常(chang)重要的作用(yong)，如皮膚病(bing)中的皮(pi)疹類型眾(zhong)多，并(bing)且在多種(zhong)因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年(nian)齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影響下(xia)，這些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別需要(yao)對外用(yong)中藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的情況(kuang)，從而達(dá)到不(bu)斷提高療(liao)效的目(mu)的。因此，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)(ying)受到重(zhong)視。遺憾(han)的是(shi)，可能由于技術(shù)(shu)及設(shè)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制(zhi)，相對(dui)于口服制劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方(fang)外用(yong)制劑與中成(cheng)藥外用制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿足患者(zhe)個性(xing)化需求，達(dá)(da)到“一人一(yi)方一劑”的要(yao)求。在具體制(zhi)劑過程中(zhong)，必須滿(man)足以下(xia)幾個要求：①小批(pi)量生產(chǎn)(chan)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處(chu)方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每(mei)位患者的處(chu)方藥(yao)味不盡(jin)相同，物(wu)料的理化性(xing)質(zhì)不一(yi)，需操作者快(kuai)速判斷物(wu)料的特性，快(kuai)速正確(que)調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次(ci)成型(xing)，沒有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短(duan)，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥時(shi)間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用(yong)制劑劑型(xing)無法滿(man)足，且(qie)存在一(yi)系列問(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個方面(mian)：①普遍存在易沾(zhan)污衣物、生物(wu)利用度低、載(zai)藥量低的缺(que)點，患(huan)者使用(yong)的順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥(yao)、藥油(you)等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)(ying)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹(zhen)、藥疹等，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困難或(huo)過敏性(xing)休克(ke)等，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bao)道；③部(bu)分劑型(xing)工藝復(fù)雜(za)，加工周期長(zhang)，如膏藥的制備(bei)涉及5 個耗時較(jiao)長的步驟，僅去(qu)火毒一項就(jiu)需要浸泡3~7 d，無(wu)法快速應(yīng)(ying)對患者的病(bing)情變化，不(bu)符合(he)臨方(fang)制劑(ji)快速響應(yīng)患(huan)者需求的本(ben)質(zhì)要求。因此，并(bing)非適(shi)用于成(cheng)藥的外用劑(ji)型都(dou)適宜(yi)開發(fā)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而，凝膠貼膏(gao)劑載藥(yao)量大、保濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相(xiang)容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物(wu)透過，提高生(sheng)物利用度；可反(fan)復(fù)揭貼，對衣物(wu)污染少，給(gei)藥量可控(kong)。同時，凝膠貼膏(gao)劑的一次成(cheng)型性和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵因(yin)素基(ji)本清(qing)晰，有條(tiao)件形成通用處(chu)方，通過簡(jian)單的(de)制備(bei)工藝及(ji)較短(duan)的加工周期(qi)來獲得，可(ke)解決(jue)目前中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的現(xiàn)(xian)存問題，是(shi)中藥臨方外用(yong)制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層(ceng)。背襯層和(he)防黏(nian)層起載(zai)體和保護膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高(gao)分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥物(wu)組成，在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏性，與皮膚(fu)緊密貼合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根據(jù)(ju)原料(liao)藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是通(tong)用處方(fang)研究的核心(xin)，對凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵(jian)影響。目前，對(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方的研究。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔(fu)料組成包(bao)括基質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理化性(xing)質(zhì)可(ke)增加增黏劑(ji)、螯合劑、促透(tou)劑等(deng)。通用處方基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行(xing)及制劑具有良(liang)好的黏著力、含(han)水量和機(ji)械強度為(wei)導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)(ying)臨方制劑(ji)快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑更快。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)zui常用基質(zhì)材料(liao)，其操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子(zi)鏈狀，與小分(fen)子多(duo)羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具(ju)有載藥(yao)作用，推薦(jian)其作為臨方(fang)凝膠貼膏劑通(tong)用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉作(zuo)為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guo)多時，膏體(ti)可能交聯(lián)(lian)過度，黏性(xing)會顯著(zhu)降低甚至沒有(you)黏性(xing)；若用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘留。同一(yi)種類(lei)交聯(lián)材料的不(bu)同型(xing)號也(ye)會對基質(zhì)(zhi)成型造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同分(fen)子量(liang)的基質(zhì)材(cai)料可知，羧(suo)基含(han)量更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固(gu)化速度更快(kuai)，黏性(xing)更高［16］，但同時(shi)更容易導(dǎo)致局(ju)部交(jiao)聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)(lian)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuan)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑需要適(shi)用于(yu)更多種類(lei)、不同物(wu)性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建議選用(yong)固化速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料(liao)中的羧基、羥(qiang)基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成(cheng)交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)作(zuo)用增強，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)過多會導(dǎo)(dao)致交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚(ju)力過(guo)大，膏體黏附(fu)性降低，甚(shen)至無(wu)黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添(tian)加填(tian)充劑的條件下(xia)，三者(zhe)的交聯(lián)速度依(yi)次降(jiang)低、強度(du)依次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低(di)于甘(gan)羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不(bu)符合臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需(xu)求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具有(you)路易斯（Lewis）酸的(de)行為特(te)征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位(wei)形成絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝膠(jiao)體系(xi)的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說明(ming)凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不(bu)是勻速(su)完成的，局部(bu)交聯(lián)速(su)度過(guo)快會(hui)導(dǎo)致膏體流(liu)動性變差，使涂(tu)布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法涂布。這(zhe)對需要快速(su)成型的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑而言無疑是(shi)最大的(de)制劑困難，實(shi)踐中可以(yi)通過(guo)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作(zuo)用。目前(qian)，凝膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果酸和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)速(su)度由快到(dao)慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳酸(suan)>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈(dan)性降低程(cheng)度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的(de)個數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值(zhi)不等的情(qing)況下，羥基與(yu)羧基(ji)個數(shù)比越(yue)大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性下(xia)降越?。?9］。因此(ci)，推薦(jian)羥基與羧基個(ge)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸作為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)(huan)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對這(zhe)一問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值(zhi)，還可加入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離的(de)鋁離子螯合(he)來降低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從(cong)而保證充(chong)足的涂布(bu)時間［20-21］。加入(ru)中藥(yao)浸膏后的基(ji)質(zhì)，其(qi)初黏性、持(chi)黏性均(jun)弱于空白(bai)基質(zhì)，故必(bi)要時需要(yao)額外添(tian)加增黏(nian)劑。然而，不同種(zhong)類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如：卡(ka)波姆(mu)作增黏劑的基(ji)質(zhì)黏性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的(de)增加(jia)而先增加后(hou)減小的趨勢［18］；以(yi)聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基(ji)質(zhì)，其用量越大(da)，黏性越大，但用(yong)量過(guo)大則(ze)會導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的影(ying)響

原料藥的(de)復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑的(de)特征所(suo)在，也是(shi)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)主要制劑難點(dian)。這意味著無基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)(yu)實驗在(zai)通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅能作(zuo)較小調(diào)整(zheng)，須快(kuai)速成型，且(qie)一次成型率高(gao)。所載藥(yao)物會對(dui)一次成(cheng)型率造成巨大(da)影響，其形式(shi)有三，包括原生(sheng)藥粉、浸膏或兩(liang)者同時(shi)存在，3 種形式(shi)均可在(zai)結(jié)合臨床(chuang)需求的前(qian)提下應(yīng)用(yong)于臨方凝膠(jiao)貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑所載藥(yao)物會對(dui)其凝膠骨架的(de)完整性(xing)造成較大(da)影響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白基質(zhì)(zhi)，保水(shui)性也有所降(jiang)低，儲存中(zhong)易吸(xi)水導(dǎo)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填充(chong)劑，其效果與其(qi)他填(tian)充劑無明(ming)顯差(cha)異。這提(ti)示原(yuan)生藥粉在(zai)實際運用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性(xing)，可作填(tian)充劑，且(qie)可作為(wei)藥物成分與(yu)中藥浸膏形成(cheng)雙儲庫，即在第(di)一儲庫中藥浸(jin)膏的濃(nong)度降低后(hou)，中藥細(xì)(xi)粉被制(zhi)劑中的水(shui)分提取出(chu)有效部位來不(bu)斷彌補濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物作(zuo)用時(shi)間［23］。然而，由于原(yuan)生藥(yao)粉的吸濕性，可(ke)能會導(dǎo)致載(zai)有中(zhong)藥細(xì)(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品(pin)中帶(dai)有較(jiao)多氣泡(pao)，引起皮膚(fu)黏著性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑實際應(yīng)用帶(dai)來一定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極性、溶(rong)解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較大差異(yi)［20］，對最終(zhong)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型具有重(zhong)要影響。首(shou)先，基質(zhì)與浸膏(gao)間的合(he)理配(pei)比對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的成型有重(zhong)大影響：加入(ru)浸膏量過(guo)多時，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時間(jian)較長，基質(zhì)成(cheng)型較(jiao)慢，且(qie)會有少(shao)量的藥(yao)液滲出膜(mo)面，影響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在(zai)保證制劑成(cheng)型的條(tiao)件下，為了滿(man)足臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)快速成型的(de)需求(qiu)，其最(zui)大載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可(ke)分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸(jin)膏稠度過大可(ke)能會導(dǎo)(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團等(deng)影響膏體含(han)量均(jun)勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過適當(dāng)加入(ru)液體石蠟(la)或提高(gao)甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度(du)，保障膏(gao)體的均勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個持續(xù)(xu)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過程(cheng)，中藥浸膏(gao)的化學(xué)(xue)性質(zhì)對最終成(cheng)型的影(ying)響甚至(zhi)超過載藥(yao)量、相對密(mi)度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲存(cun)過程中(zhong)，載有中(zhong)藥浸膏(gao)的凝膠貼(tie)膏劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性變大而難(nan)以揭開(kai)防黏層等問題(ti)，這可能要(yao)歸因(yin)于中藥(yao)浸膏與(yu)空白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由(you)于凝(ning)膠骨架材(cai)料只(zhi)有在酸(suan)性環(huán)境(jing)下才會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏劑(ji)時會添加一(yi)定量的酒(jiu)石酸等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原(yuan)料藥含(han)酸性(xing)成分時(shi)，可減(jian)少酒石(shi)酸等的(de)添加量，從(cong)而有利(li)于凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)。但過酸的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味子等，會(hui)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏(pian)低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速(su)度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)(lian)不均勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼膏(gao)劑的(de)剝離(li)強度［19］。因此，處(chu)方中(zhong)含有此(ci)類過酸原料(liao)藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度，適(shi)當(dāng)延(yan)長熟化(hua)時間［28-29］，以滿(man)足臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的要求。亦(yi)可通過添加(jia)螯合(he)劑，與交聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的(de)鋁離子螯合，從(cong)而降低(di)反應(yīng)速(su)率，較好解決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥的問題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七等(deng)富含(han)皂苷類成分的(de)中藥原料藥(yao)時，不同入藥(yao)形式(shi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)性具有不同(tong)的影響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入藥時(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面(mian)積大，易造成(cheng)膏體的含(han)水量波動和pH 值(zhi)變化，從而(er)影響膏體黏(nian)性［30］；以(yi)浸膏入藥時，皂(zao)苷類成(cheng)分溶于(yu)水后會形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而(er)多泡，不利(li)于涂布或影響(xiang)制劑(ji)的外觀。同(tong)時，皂苷類成分(fen)在高溫下不(bu)穩(wěn)定，會對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型造成一定的(de)困難［25］。針(zhen)對這(zhe)種情況，目前有(you)效的解決辦(ban)法是加入適量(liang)氮酮或(huo)表面活性劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂(zhi)肪油的中藥(yao)原料(liao)藥時，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強(qiang)，在長期(qi)保存過程(cheng)中會因油脂(zhi)和膏體(ti)互溶性差而(er)溢出藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過改變基(ji)質(zhì)處方來改善(shan)這一(yi)現(xiàn)象的解決(jue)方案，或可選(xuan)用由液體(ti)石蠟與(yu)聚乙(yi)烯或脂肪油(you)與膠體(ti)硅或(huo)鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)機制(zhi)包括交聯(lián)過(guo)程中金屬離子(zi)與凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)(luo)合物的(de)穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類成分(fen)在交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行(xing)為特點(dian)。簡單依(yi)靠《藥(yao)典》中所規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏量、賦(fu)形性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項目(mu)，無法及時(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及(ji)工藝，因此(ci)，可以(yi)引入新的(de)物性評價(jia)方法，通過(guo)評價臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑涂(tu)布前膏體(ti)的物理性質(zhì)(zhi)，從而對(dui)處方及工藝(yi)做出合理的(de)調(diào)整。

黏彈(dan)性是(shi)高分子(zi)材料(liao)的重(zhong)要特征，凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通(tong)過流變學(xué)測(ce)試快速評價。流(liu)變學(xué)測試可迅(xun)速和精確地反(fan)映凝(ning)膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的(de)內(nèi)部行為，通(tong)過振幅掃(sao)描測試，評估(gu)基質(zhì)的線(xian)性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入儲(chu)存模量G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)(biao)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑中間體(ti)進(jìn)行評(ping)價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的彈性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈性(xing)，并指示凝膠(jiao)強度及(ji)其聚合物(wu)分子的(de)糾纏密度(du)［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示是否(fou)交聯(lián)及(ji)凝膠貼(tie)膏劑的柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變參數(shù)(shu)測試方法簡便(bian)快速(su)，且能根(gen)據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)(diao)整處方(fang)及工(gong)藝，有利(li)于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)快速制備(bei)。此外，食品工(gong)程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對高(gao)分子(zi)材料進(jìn)行(xing)評價(jia)，評價所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性屬(shu)于機械和(he)流變學(xué)(xue)的物理性質(zhì)(zhi)，對臨方凝膠貼(tie)膏劑的物(wu)性評價有(you)一定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制備工(gong)藝包括前處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置熟化，每(mei)一步都(dou)可影(ying)響成品的最(zui)終效果。為(wei)保證臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定(ding)性，除(chu)應(yīng)確定臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的通用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備工(gong)藝。

物料添加順序(xu)和禁(jin)忌會影(ying)響膏(gao)體的固(gu)化成(cheng)型。制備(bei)中，應(yīng)分別混(hun)合均(jun)勻水相(xiang)、油相，視(shi)藥物的(de)相容(rong)性將其混入(ru)水相或油相(xiang)，再將水相倒入(ru)油相，充分(fen)攪拌(ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料(liao)添加順(shun)序利于膏體的(de)攪拌和涂布，無(wu)拉絲、氣(qi)泡少則制(zhi)得的凝(ning)膠貼膏表面平(ping)整光(guang)滑、富有(you)彈性、黏性適中(zhong)［31］?；旌享?shun)序的禁忌(ji)包括：不能直接(jie)混合基質(zhì)材(cai)料與水，這一(yi)行為將(jiang)導(dǎo)致形(xing)成團塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出(chu)形成一層(ceng)致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時加入，否(fou)則將(jiang)導(dǎo)致(zhi)不溶團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基(ji)質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過程(cheng)中需(xu)控制適宜的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時間(jian)，并保(bao)持同一攪拌方(fang)向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生氣泡的(de)概率。攪(jiao)拌速(su)度過(guo)快易產(chǎn)(chan)生大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀均一(yi)性不佳(jia)，剪切力過大易(yi)造成(cheng)高分子鏈斷(duan)裂，使機械強度(du)不足，膏體附著(zhe)力不足［34］；而攪拌(ban)速度過慢則凝(ning)膠貼膏劑(ji)不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描述(shu)來看(kan)，目前實驗室等(deng)小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shi)，可將攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍(wei)內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏(gao)劑質(zhì)(zhi)量也有一定的(de)影響，溫度(du)高，膏體形變(bian)較快，易于混(hun)合，能使(shi)膏體中各組分(fen)均勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太(tai)高又會使(shi)膏體黏性下降(jiang)，故攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物(wu)處方，不同批(pi)次間(jian)的涂布時間(jian)、晾干時長、蓋(gai)膜時(shi)間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都(dou)會導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中的(de)水分流失有(you)差異［20］，因(yin)此制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，要(yao)確保涂(tu)布的各參數(shù)一(yi)致。靜置過程(cheng)中，將背(bei)襯層朝上(shang)可以縮(suo)短干(gan)燥時間，并需(xu)要根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各成(cheng)分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫度(du)和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較(jiao)低的(de)環(huán)境下靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑，且使(shi)用后無殘留(liu)或殘留(liu)較少(shao)［34］，過高的(de)熟化溫度可導(dǎo)(dao)致失水(shui)過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初黏力和(he)持黏力(li)降低的現(xiàn)象(xiang)。不同(tong)相對(dui)濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shi)間更短，但會(hui)導(dǎo)致膏體邊緣(yuan)與中(zhong)間干燥程(cheng)度不(bu)一致的(de)現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境(jing)靜置則膏體難(nan)以成型(xing)，易出現(xiàn)膏(gao)面爛(lan)面、蓋襯與(yu)膏體難以分離(li)的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時易(yi)產(chǎn)生(sheng)團塊，針對這一(yi)技術(shù)困(kun)難，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再(zai)進(jìn)行攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目前，當(dāng)(dang)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuan)塊時(shi)，仍沒有較(jiao)好的補(bu)救措施(shi)，需要重新(xin)制備(bei)?？v切(qie)凝膠貼膏劑時(shi)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥(yao)膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因(yin)可能是(shi)膏體(ti)沒有剛性(xing)或黏稠(chou)度高。此(ci)問題可通(tong)過調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方(fang)或成型凝膠貼(tie)膏劑切(qie)割的(de)刀具(ju)設(shè)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)多以(yi)原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑(ji)原料(liao)的理化性質(zhì)及(ji)混合均勻度是(shi)決定其成型(xing)工藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面(mian)對各種不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處(chu)方，需要根據(jù)藥(yao)物的物性特(te)點結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系(xi)列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制和(he)個性化給(gei)藥。因此，在建立(li)原料藥和輔料(liao)的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討“原料理化(hua)性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的(de)相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整(zheng)輔料及工藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)無需預(yù)(yu)實驗、快速成(cheng)型且具有(you)高載藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著(zhe)方多量(liang)少，手工(gong)制備和大型機(ji)械制備都無(wu)法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)自動化(hua)程度低，故需(xu)要開發(fā)小型自(zi)動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備，但具(ju)體問題體現(xiàn)在(zai)藥膜涂層存(cun)在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不均勻、縱切(qie)時膏體溢出(chu)、藥膏邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大(da)大制約臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展，故(gu)可將自(zi)主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實現(xiàn)(xian)小規(guī)(gui)模的機(ji)械化(hua)生產(chǎn)，從而(er)提高(gao)制備(bei)效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作(zuo)為半固體制(zhi)劑，其含水量高(gao)，加載藥(yao)物后容(rong)易發(fā)生霉變，添(tian)加適量的抑菌(jun)劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級潔凈(jing)要求(qiu)等手段可保證(zheng)大部分臨(lin)方外用制(zhi)劑的用藥(yao)安全需求(qiu)。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方(fang)制劑的(de)特點，建立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使(shi)用方便(bian)、藥效持久等(deng)優(yōu)點，符合中醫(yī)(yi)藥臨床診(zhen)療需(xu)求。目前(qian)，中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級階段(duan)，開發(fā)(fa)時應(yīng)注重對(dui)原料藥理(li)化性(xing)質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜的輔料(liao)種類和規(guī)格(ge)，確定普適性(xing)處方(fang)及工藝，研(yan)發(fā)小型自動(dong)化設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼(tie)膏劑的制備工(gong)藝與質(zhì)量的同(tong)時，進(jìn)一步(bu)擴大(da)該制劑(ji)的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨(lin)方制(zhi)劑技(ji)術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上(shang)海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報(bao)。2022年。

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