臨方制劑是指(zhi)針對(duì)(dui)依據(jù)辨證治療(liao)需要(yao)和藥物性(xing)能所開(kāi)具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處(chu)方，按照患者需(xu)要加工成(cheng)不同(tong)劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏(gao)藥、水(shui)劑、乳(ru)劑及煙熏(xun)劑等(deng)多種劑型，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如(ru)肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治(zhi)肺科疾病(bing)如哮喘(chuan)［5］、過(guò)敏性鼻炎［6］等(deng)方面亦有(you)顯著效果，此外(wai)，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有(you)顯著療(liao)效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥(yao)及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低(di)、污染(ran)衣物等(deng)缺陷，且(qie)手工制(zhi)備劑量不精確(que)、工藝(yi)粗放，無(wú)法滿(man)足高質(zhì)(zhi)量臨方制(zhi)劑的(de)需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑，是(shi)以水溶性高(gao)分子(zi)材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加(jia)入藥物(wu)，涂布于無(wú)紡布(bu)上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前(qian)，在中藥新藥開(kāi)(kai)發(fā)中(zhong)，已有多種外用(yong)中藥(yao)劑型如散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成(cheng)功改(gai)進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納(na)中藥粉末及提(ti)取物，且(qie)具有制備工藝(yi)相對(duì)簡(jiǎn)單、生(sheng)產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中(zhong)藥臨方制(zhi)劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探(tan)索中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)(jie)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響(xiang)因素及影響規(guī)(gui)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中藥(yao)制劑原料物理(li)性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研(yan)究，探尋中藥外(wai)用臨方(fang)制劑(ji)的開(kāi)(kai)發(fā)思路，形(xing)成成型率高(gao)、制備簡(jiǎn)單、一(yi)次成型周(zhou)期短、具有(you)普適性的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)處(chu)方及工藝，為(wei)中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開(kāi)發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑(ji)的

實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最多，顆(ke)粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散(san)、外用膏(gao)劑、栓劑等僅(jin)有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lái)看(kan)，臨方外用(yong)制劑研究所占(zhan)比例(li)有限，工藝較為(wei)簡(jiǎn)單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)(bao)道，由于多種(zhong)原因，多年來(lái)中(zhong)藥臨方調(diào)配主(zhu)要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中(zhong)藥方面；而(er)對(duì)于外(wai)用中(zhong)藥，尤其對(duì)于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受(shou)到重視。實(shí)際上(shang)，由于(yu)皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療中外用中(zhong)藥發(fā)揮(hui)著非常(chang)重要的作用(yong)，如皮膚病(bing)中的皮疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多種因素（包(bao)括發(fā)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過(guò)敏等）的影(ying)響下，這(zhe)些皮疹在(zai)不斷(duan)變化，特(te)別需要對(duì)外用(yong)中藥(yao)進(jìn)行(xing)臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的情況(kuang)，從而達(dá)到不(bu)斷提高療效(xiao)的目的。因(yin)此，臨(lin)方外用(yong)制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺(yi)憾的(de)是，可(ke)能由于技術(shù)及(ji)設(shè)備開(kāi)(kai)發(fā)水平的限(xian)制，相對(duì)于(yu)口服制劑，臨方(fang)外用制劑的(de)應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑與(yu)中成藥(yao)外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在于其能滿(man)足患(huan)者個(gè)性(xing)化需求，達(dá)(da)到“一人一(yi)方一劑”的要求(qiu)。在具體制劑過(guò)(guo)程中，必(bi)須滿(man)足以(yi)下幾(ji)個(gè)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或(huo)14 d 的處方(fang)用量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要(yao)一次(ci)成型，因每位(wei)患者的處(chu)方藥味不(bu)盡相同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作(zuo)者快速(su)判斷物(wu)料的特(te)性，快(kuai)速正(zheng)確調(diào)整工藝參(can)數(shù)，一次成(cheng)型，沒(méi)有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須(xu)短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時(shí)間(jian)。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制(zhi)劑劑型(xing)無(wú)法滿足，且(qie)存在一系(xi)列問(wèn)題，主要體(ti)現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個(gè)方面：①普遍存(cun)在易(yi)沾污衣物(wu)、生物(wu)利用(yong)度低(di)、載藥(yao)量低的(de)缺點(diǎn)(dian)，患者使(shi)用的順應(yīng)性不(bu)佳，如(ru)糊劑、油膏等(deng)；②存在皮膚安(an)全性問(wèn)題(ti)，主要(yao)涉及(ji)黑膏藥(yao)、藥油(you)等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反(fan)應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥(yao)疹等(deng)，甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困(kun)難或過(guò)(guo)敏性(xing)休克等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等(deng)不良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏藥的(de)制備涉(she)及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較長(zhǎng)的(de)步驟，僅(jin)去火毒一(yi)項(xiàng)就需要(yao)浸泡(pao)3~7 d，無(wú)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者的(de)病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求(qiu)的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此，并(bing)非適用于成(cheng)藥的外用劑型(xing)都適宜(yi)開(kāi)發(fā)(fa)為臨方外用(yong)制劑(ji)。然而，凝(ning)膠貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好；皮膚(fu)相容(rong)性好，能水合(he)角質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透(tou)過(guò)，提高生(sheng)物利用(yong)度；可反復(fù)揭(jie)貼，對(duì)(dui)衣物污染少(shao)，給藥量(liang)可控(kong)。同時(shí)，凝膠貼膏(gao)劑的一(yi)次成型性(xing)和影響(xiang)制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基(ji)本清晰，有條件(jian)形成通用處(chu)方，通過(guò)簡(jiǎn)單(dan)的制備工(gong)藝及(ji)較短的(de)加工周期(qi)來(lái)獲得，可解(jie)決目前中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存問(wèn)(wen)題，是中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑制備的(de)關(guān)鍵因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背(bei)襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背襯層和防(fang)黏層起載(zai)體和保(bao)護(hù)膏體的作用(yong)，而膏(gao)體層為水(shui)溶性(xing)高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥物組(zu)成，在使(shi)用過(guò)程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮(pi)膚緊密貼合，是(shi)凝膠貼膏劑(ji)的主要(yao)組成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)(diao)整是通用處(chu)方研(yan)究的核(he)心，對(duì)(dui)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前(qian)，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指導(dǎo)(dao)中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔料(liao)組成包(bao)括基質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的理化性質(zhì)(zhi)可增加增黏劑(ji)、螯合劑(ji)、促透(tou)劑等。通用處(chu)方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選(xuan)擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的(de)順利(li)進(jìn)行及(ji)制劑(ji)具有良(liang)好的(de)黏著力、含(han)水量和機(jī)械(xie)強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖(tang)、卡波姆等(deng)，其中，聚丙(bing)烯酸鈉是中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)zui常用基質(zhì)(zhi)材料(liao)，其操作性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大(da)分子鏈狀(zhuang)，與小分子多(duo)羥基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推(tui)薦其作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料(liao)。以聚丙烯酸(suan)鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guò)多時(shí)，膏(gao)體可能交(jiao)聯(lián)過(guò)度，黏性(xing)會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒(méi)(mei)有黏(nian)性；若用量不足(zu)，則內(nèi)(nei)聚力(li)不夠，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)(lian)材料(liao)的不同型(xing)號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基質(zhì)成型造(zao)成影響，通過(guò)比(bi)較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類不同(tong)分子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含(han)量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快，黏(nian)性更高［16］，但同時(shí)(shi)更容易導(dǎo)致局(ju)部交聯(lián)過(guò)快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨方凝(ning)膠貼膏劑需(xu)要適用于更多(duo)種類、不同物性(xing)原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選(xuan)用固化(hua)速度適中(zhong)的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫(qing)氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材料中(zhong)的羧基(ji)、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加，交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和(he)初黏力均(jun)增大，但(dan)交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)多會(huì)導(dǎo)(dao)致交聯(lián)(lian)過(guò)度(du)，使內(nèi)(nei)聚力過(guò)大，膏(gao)體黏(nian)附性降低，甚(shen)至無(wú)黏性，而交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量過(guò)少則(ze)交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯化鋁(lv)、甘羥鋁(lv)和氫氧(yang)化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jìn)行(xing)優(yōu)選，在不添(tian)加填充劑的(de)條件下，三者的(de)交聯(lián)速度依次(ci)降低、強(qiáng)度(du)依次降低，且氫(qing)氧化(hua)鋁組和氯化(hua)鋁組基(ji)質(zhì)的(de)均勻性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁(lv)組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不符合臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需求(qiu)，因此推薦選用(yong)甘羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具有路易斯(si)（Lewis）酸的行為特(te)征，易與中(zhong)性（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位形(xing)成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁離(li)子越(yue)不易從絡(luò)(luo)合物中解(jie)離出來(lái)(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuō)(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是(shi)勻速完(wan)成的(de)，局部交聯(lián)速度(du)過(guò)快會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體流(liu)動(dòng)性變差，使涂(tu)布厚度不均勻(yun)，甚至無(wú)(wu)法涂布。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑而言(yan)無(wú)疑(yi)是最大的(de)制劑(ji)困難(nan)，實(shí)踐中可(ke)以通過(guò)(guo)調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒(jiu)石酸、乳(ru)酸、蘋(píng)果(guo)酸和(he)檸檬(meng)酸，對(duì)應(yīng)(ying)的交聯(lián)速度由(you)快到(dao)慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋(píng)(ping)果酸>檸檬酸［19］。加(jia)入調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)會(huì)降低凝(ning)膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈(dan)性降低程度(du)與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值不等的情(qing)況下(xia)，羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性下(xia)降越?。?9］。因此(ci)，推薦羥(qiang)基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速度(du)最快的(de)酒石(shi)酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對(duì)(dui)這一問(wèn)題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過(guò)(guo)其與部分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來(lái)降低反(fan)應(yīng)速率，使(shi)固化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)，從(cong)而保(bao)證充足的涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持黏(nian)性均(jun)弱于空白(bai)基質(zhì)，故必要(yao)時(shí)需要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類(lei)的增黏(nian)劑其增黏(nian)效果(guo)不同，如(ru)：卡波姆作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的增(zeng)加而先增加(jia)后減(jian)小的趨(qu)勢(shì)［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性(xing)越大，但用(yong)量過(guò)大則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于(yu)普通(tong)凝膠貼(tie)膏劑的特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要制劑難點(diǎn)(dian)。這意味著無(wú)(wu)基質(zhì)(zhi)處方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基質(zhì)(zhi)處方的(de)基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整，須(xu)快速成型，且(qie)一次(ci)成型率高(gao)。所載(zai)藥物會(huì)(hui)對(duì)一次成型率(lv)造成巨大影響(xiang)，其形(xing)式有(you)三，包括(kuo)原生藥粉(fen)、浸膏或(huo)兩者同時(shí)存在(zai)，3 種形式均可在(zai)結(jié)合臨床需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)。凝膠貼膏劑所(suo)載藥物會(huì)(hui)對(duì)其凝膠骨架(jia)的完整性造(zao)成較(jiao)大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)黏彈(dan)性稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保水(shui)性也有(you)所降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸(xi)水導(dǎo)(dao)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基(ji)質(zhì)填充劑，其效(xiao)果與其(qi)他填充(chong)劑無(wú)明(ming)顯差(cha)異。這提(ti)示原(yuan)生藥(yao)粉在實(shí)際(ji)運(yùn)用(yong)中具有(you)“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑，且可(ke)作為(wei)藥物成(cheng)分與中藥浸(jin)膏形成雙(shuang)儲(chǔ)庫(kù)，即在(zai)第一(yi)儲(chǔ)庫(kù)中(zhong)藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥細(xì)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效(xiao)部位(wei)來(lái)不斷彌補(bǔ)(bu)濃度，從而(er)延長(zhǎng)藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然(ran)而，由于原(yuan)生藥粉的吸(xi)濕性，可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)品中(zhong)帶有較多氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶來(lái)一(yi)定的困難。

中藥(yao)浸膏成分復(fù)(fu)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶(rong)解性(xing)、揮發(fā)(fa)性、pH 值(zhi)等）存在較大差(cha)異［20］，對(duì)最終(zhong)凝膠貼膏劑(ji)成型具有重(zhong)要影響。首(shou)先，基質(zhì)與浸膏(gao)間的合理(li)配比對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有(you)重大影(ying)響：加入浸膏量(liang)過(guò)多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)時(shí)間較長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型較慢(man)，且會(huì)有少量的(de)藥液滲出膜(mo)面，影(ying)響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條件下(xia)，為了滿足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型的需(xu)求，其最(zui)大載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時(shí)的(de)凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)良好，可分(fen)散均勻(yun)［26］。在成(cheng)型過(guò)程(cheng)中，浸膏稠度過(guò)(guo)大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)等(deng)影響膏體含量(liang)均勻性的(de)制劑難題，可通(tong)過(guò)適當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提高甘(gan)油含量，從(cong)而降低涂布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成型過(guò)(guo)程是一個(gè)(ge)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guò)(guo)程，中藥浸膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成(cheng)型的影(ying)響甚至超過(guò)(guo)載藥量(liang)、相對(duì)密度(du)、稠度(du)等物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)存(cun)過(guò)程中，載有(you)中藥浸膏(gao)的凝膠貼膏(gao)劑會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體(ti)黏性變大(da)而難(nan)以揭開(kāi)(kai)防黏層等問(wèn)(wen)題，這可能(neng)要?dú)w因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境下才會(huì)(hui)發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定(ding)量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含酸(suan)性成(cheng)分時(shí)，可減少酒(jiu)石酸等的添(tian)加量，從而有(you)利于凝膠貼膏(gao)劑成型。但過(guò)(guo)酸的中藥如(ru)酸棗仁、五味(wei)子等，會(huì)導(dǎo)(dao)致體系pH 值(zhi)偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化速(su)度過(guò)(guo)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離(li)強(qiáng)度(du)［19］。因此，處方中(zhong)含有此類(lei)過(guò)酸原料藥的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)(diao)整干燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延長(zhǎng)(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型的(de)要求。亦可通(tong)過(guò)添加螯合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游離的(de)鋁離子螯合，從(cong)而降低反(fan)應(yīng)速率(lv)，較好解(jie)決此類酸性中(zhong)藥原料藥的(de)問(wèn)題。

當(dāng)處方中有(you)人參、三七等富(fu)含皂(zao)苷類(lei)成分(fen)的中藥原(yuan)料藥時(shí)，不同入(ru)藥形式對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型性(xing)具有(you)不同的(de)影響(xiang)。當(dāng)以原生藥粉(fen)入藥(yao)時(shí)，因(yin)其吸濕性、比表(biao)面積大，易(yi)造成膏(gao)體的含水量(liang)波動(dòng)(dong)和pH 值變化，從而(er)影響膏(gao)體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類(lei)成分溶于水后(hou)會(huì)形(xing)成肥皂(zao)泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于(yu)涂布或(huo)影響(xiang)制劑的外觀。同(tong)時(shí)，皂苷(gan)類成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)造成一定的(de)困難［25］。針對(duì)這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決(jue)辦法是加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處(chu)方中有富含脂(zhi)肪油的中藥(yao)原料藥時(shí)(shi)，由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在(zai)長(zhǎng)期(qi)保存過(guò)(guo)程中會(huì)因油(you)脂和(he)膏體互溶性(xing)差而(er)溢出藥液(ye)。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研(yan)究，尚無(wú)(wu)通過(guò)改變基(ji)質(zhì)處方(fang)來(lái)改善這一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可選用(yong)由液體石蠟(la)與聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠(jiao)體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)(gou)成的(de)油性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料(liao)［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)(ji)制包括(kuo)交聯(lián)(lian)過(guò)程中金屬離(li)子與凝膠(jiao)骨架所形(xing)成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離(li)速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程度(du)及各類成(cheng)分在(zai)交聯(lián)過(guò)(guo)程中所表現(xiàn)的(de)行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)(jian)單依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定(ding)的包括含膏量(liang)、賦形性、黏(nian)附力、含量均(jun)勻度在內(nèi)的(de)檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目，無(wú)法(fa)及時(shí)調(diào)整(zheng)凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方及工藝，因(yin)此，可以引入(ru)新的物性評(píng)價(jià)(jia)方法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體(ti)的物理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處方及(ji)工藝做出(chu)合理(li)的調(diào)整。

黏彈性是(shi)高分子(zi)材料的重(zhong)要特(te)征，凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材料(liao)，其黏彈性可(ke)通過(guò)(guo)流變學(xué)測(cè)試快(kuai)速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過(guò)振幅(fu)掃描(miao)測(cè)試(shi)，評(píng)估基質(zhì)的線(xian)性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入儲(chǔ)(chu)存模(mo)量G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學(xué)指(zhi)標(biāo)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼膏劑的(de)彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性(xing)，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可(ke)指示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼(tie)膏劑(ji)的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)(shu)測(cè)試方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方(fang)及工藝(yi)，有利于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)快速(su)制備。此外，食品(pin)工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(duì)高分(fen)子材料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特(te)性屬于機(jī)(ji)械和流(liu)變學(xué)的(de)物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的物性評(píng)價(jià)(jia)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合、涂(tu)布、靜置(zhi)熟化，每一步都(dou)可影響(xiang)成品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝(ning)膠貼膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備(bei)工藝。

物料添加(jia)順序和(he)禁忌會(huì)影響(xiang)膏體(ti)的固(gu)化成(cheng)型。制備中，應(yīng)(ying)分別(bie)混合均勻水(shui)相、油(you)相，視(shi)藥物的(de)相容性將其(qi)混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒(dao)入油(you)相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱(re)均勻涂布。適(shi)宜的物料添(tian)加順序利于(yu)膏體的(de)攪拌(ban)和涂布，無(wú)拉(la)絲、氣(qi)泡少則(ze)制得的(de)凝膠貼(tie)膏表面(mian)平整(zheng)光滑、富(fu)有彈性(xing)、黏性適中(zhong)［31］?；旌享?shun)序的禁忌包括(kuo)：不能直接混合(he)基質(zhì)材料與水(shui)，這一行(xing)為將導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料(liao)外出形成一(yi)層致密的膜(mo)，使基質(zhì)(zhi)混合失(shi)??；甘油與水不(bu)能同時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣(qi)泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guò)(guo)程中(zhong)需控(kong)制適(shi)宜的攪拌速(su)度、攪(jiao)拌時(shí)間，并保(bao)持同(tong)一攪(jiao)拌方向，以(yi)降低(di)膏體產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪(jiao)拌速度過(guò)快易(yi)產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成品外觀(guan)均一性不(bu)佳，剪切(qie)力過(guò)大易造成(cheng)高分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附著(zhe)力不足［34］；而(er)攪拌速度過(guò)慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易(yi)混合均(jun)勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述來(lái)看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模(mo)制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時(shí)，可(ke)將攪拌(ban)速度(du)控制(zhi)在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌(ban)溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)(zhi)量也有一(yi)定的影(ying)響，溫度高，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組分均勻(yun)分布，易于涂布(bu)，溫度(du)太高又會(huì)使(shi)膏體黏性下降(jiang)，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處方，不同(tong)批次間的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋(gai)膜時(shí)間等參數(shù)(shu)的不(bu)同，都會(huì)導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏劑(ji)中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此(ci)制備臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)，要確保涂布的(de)各參數(shù)一致。靜(jing)置過(guò)程中，將背(bei)襯層朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)藥物處方(fang)中各成分(fen)的物(wu)化性(xing)質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度(du)和濕(shi)度。推(tui)薦在25 ℃左(zuo)右溫度較(jiao)低的環(huán)境下(xia)靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏(nian)力較好，膏面較(jiao)光滑，且使用(yong)后無(wú)殘(can)留或殘留(liu)較少［34］，過(guò)高的(de)熟化溫度可(ke)導(dǎo)致失水過(guò)多(duo)，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和(he)持黏力降低的(de)現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對(duì)濕度的比較(jiao)研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境(jing)的靜置(zhi)時(shí)間更短，但會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體邊(bian)緣與中間干(gan)燥程度不一致(zhi)的現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏(gao)體難(nan)以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時(shí)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對(duì)這一(yi)技術(shù)困難，李慧(hui)敏等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時(shí)后再進(jìn)行(xing)攪拌可以(yi)混合均勻。目(mu)前，當(dāng)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒(méi)有(you)較好的(de)補(bǔ)救措(cuo)施，需要(yao)重新制備?？v切(qie)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒狀，其原(yuan)因可能是膏體(ti)沒(méi)有剛(gang)性或(huo)黏稠度高(gao)。此問(wèn)題可(ke)通過(guò)(guo)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型(xing)凝膠貼膏(gao)劑切(qie)割的(de)刀具設(shè)計(jì)來(lái)(lai)解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及(ji)混合均勻度(du)是決定其成型(xing)工藝(yi)成功的兩大關(guān)(guan)鍵因素(su)。面對(duì)(dui)各種不同臨(lin)床用(yong)途的中藥處(chu)方，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物(wu)性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制(zhi)劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制和個(gè)(ge)性化給藥。因(yin)此，在建立(li)原料藥(yao)和輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化(hua)性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者之(zhi)間的相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料(liao)及工藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wú)(wu)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型(xing)且具有高載(zai)藥量(liang)的目(mu)標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著方多(duo)量少，手工制(zhi)備和大(da)型機(jī)械制備都(dou)無(wú)法*契合其需(xu)求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)自動(dòng)化(hua)程度低，故(gu)需要開(kāi)發(fā)(fa)小型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體(ti)問(wèn)題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層存(cun)在氣(qi)泡、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切時(shí)膏(gao)體溢出、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制約臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑作為(wei)半固體(ti)制劑，其含水量(liang)高，加載藥物(wu)后容(rong)易發(fā)生霉變(bian)，添加適量的抑(yi)菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級(jí)潔(jie)凈要求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制劑的(de)用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方(fang)制劑的特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為一種(zhong)新型(xing)制劑，具有載(zai)藥量高、使用方(fang)便、藥效(xiao)持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符合中醫(yī)(yi)藥臨床診療需(xu)求。目前，中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開(kāi)發(fā)(fa)還處(chu)于初級(jí)階段，開(kāi)(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重對(duì)(dui)原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇適宜的(de)輔料種類和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性處(chu)方及工藝，研發(fā)(fa)小型自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝(ning)膠貼膏(gao)劑的制(zhi)備工(gong)藝與質(zhì)量(liang)的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該制劑(ji)的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來(lái)源：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊，洪(hong)燕龍(long)，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望(wang)。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

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