片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣泛的劑(ji)型，其處方(fang)組成(cheng)復(fù)雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械(xie)性能(neng)與其(qi)壓制、包衣、崩(beng)解、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和運(yùn)輸(shu)等息息(xi)相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的(de)片劑測(cè)試項(xiàng)目(mu)尚不能地(di)闡明片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)(gou)與療效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測(cè)試儀，主要(yao)由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲(qu)臂機(jī)(ji)械傳(chuan)動(dòng)和(he)電路控制元(yuan)件組成。其測(cè)(ce)試探頭和夾具(ju)多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥片(pian)，選擇適宜(yi)探頭對(duì)(dui)藥片施加作(zuo)用力，記錄力(li)或形變隨(sui)位移或時(shí)間(jian)的變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成型、崩(beng)解、溶出到(dao)體內(nèi)黏(nian)附與(yu)釋藥(yao)等過(guò)程的(de)微觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是(shi)片劑研究從經(jīng)(jing)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分水(shui)嶺。但(dan)目前(qian)片劑機(jī)(ji)械強(qiáng)度的(de)常規(guī)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎度，不(bu)能直觀(guan)反映物(wu)料壓縮(suo)后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(cè)得力- 位移(yi)或力-時(shí)間曲(qu)線，可(ke)對(duì)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全面(mian)評(píng)價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩選(xuan)，其中壓合指數(shù)(shu)為抗(kang)張強(qiáng)度( σT) 與壓(ya)入硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常(chang)用填充劑[ 微(wei)晶纖維素(MCC)、無(wú)水(shui)磷酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖和預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)等] 分(fen)別與2％硬脂(zhi)酸鎂和(he)0.2％微粉硅膠混(hun)合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓縮(suo)模式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭測(cè)定徑(jing)向破碎力，計(jì)(ji)算σT ；用直徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)定穿刺作(zuo)用力(li)，計(jì)算P 值和(he)BI 值。研究表(biao)明，其σT 值(zhi)依次為(wei)MCC> 無(wú)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)(yu)膠化淀粉；P 值依(yi)次為無(wú)(wu)水磷酸氫鈣(gai)> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值(zhi)與形變(bian)速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三(san)大類：塑性(xing)物料(liao)( 如MCC)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值降(jiang)低，片(pian)劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度降低(di)；黏彈性物料( 如(ru)預(yù)膠化淀粉與(yu)甘露醇(chun))，隨形變速率增(zeng)大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高；脆性(xing)物料(liao)( 如無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣(gai)和乳糖(tang))，BI 值與形變速(su)率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間脫(tuo)離主要(yao)與處方(fang)中彈性、塑性和(he)脆性物(wu)料的(de)配比，壓力大(da)小和形(xing)變速(su)率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺(que)陷和層(ceng)間結(jié)合力是(shi)多層(ceng)片的重要制(zhi)劑性能(neng)評(píng)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷(xian)常用掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近紅(hong)外等直觀(guan)成像觀察(cha)法檢測(cè)。層間(jian)結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測(cè)定，測(cè)(ce)試模式(shi)有彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向壓縮和(he)V 型斷裂等(deng)。

分別(bie)采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸模(mo)式測(cè)定(ding)層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究表(biao)明，雙層片的剪(jian)切應(yīng)力(li)大于拉伸(shen)應(yīng)力，二者之(zhi)間具有(you)相關(guān)關(guān)系。若(ruo)能固(gu)定片劑并精(jing)密定位測(cè)試界(jie)面，剪切測(cè)(ce)試更簡(jiǎn)便；但(dan)在片(pian)劑層間結(jié)合機(jī)(ji)械性能研究時(shí)(shi)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)(jie)果更(geng)準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guò)程(cheng)層間分離所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間釋(shi)藥差異(yi)，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)了(le)中間(jian)藥物速釋層(ceng)、上下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(PEG)6000]的(de)鹽酸坦索羅(luo)辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測(cè)(ce)試條件為(wei)力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥(yao)0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層間剪(jian)切功大(da)，中間層片重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的大(da)；之后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于平衡(heng)，且2 種三(san)層片間無(wú)(wu)顯著性差異。原(yuan)因可能在于(yu)0.5 h 時(shí)，中間層溶解(jie)，上下阻滯(zhi)層中的PEO 快速(su)吸水溶脹、卷(juan)曲并包(bao)裹中(zhong)間層。其(qi)中，中間(jian)層60 mg 的(de)藥片，阻滯(zhi)層溶脹后對(duì)(dui)中間層(ceng)包裹完整(zheng)，故層間結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)間(jian)推移，PEO 繼續(xù)吸(xi)水，高分子鏈(lian)松弛，層(ceng)間結(jié)合(he)力下降。若中(zhong)間層太(tai)厚，上下(xia)阻滯層在(zai)釋藥初期溶脹(zhang)后的(de)程度不能*包裹(guo)中間層(ceng)或阻滯(zhi)層的(de)包裹作(zuo)用力較弱，則極(ji)可能導(dǎo)(dao)致胃腸(chang)道中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片(pian)的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥機(jī)(ji)制

親水凝膠骨(gu)架片由(you)藥物、親(qin)水凝膠型高分(fen)子、適宜的填充(chong)劑、黏(nian)合劑及潤(rùn)(run)滑劑等組成(cheng)。藥物(wu)的釋放是(shi)介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥物(wu)和可溶性輔(fu)料由(you)內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠(jiao)骨架的溶脹(zhang)與溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合的(de)復(fù)雜(za)動(dòng)力學(xué)(xue)過(guò)程。通常(chang)，親水凝膠骨(gu)架片(pian)在釋(shi)藥過(guò)程中(zhong)由內(nèi)至外(wai)可依次分為干(gan)片芯(xin)( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥(yao)物分子和水分(fen)子的擴(kuò)散速(su)率極慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高(gao)分子的致密間(jian)隙，破壞分(fen)子間(jian)氫鍵，增塑(su)高分子，使(shi)其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下(xia)] 和高度水(shui)化的(de)凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速(su)率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散速(su)率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在水滲(shen)入層(ceng)和凝膠層(ceng)的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率、高分(fen)子的溶脹(zhang)速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝膠強(qiáng)度(du)決定(ding)了片劑(ji)的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時(shí)進(jìn)(jin)行介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率、凝膠層(ceng)厚度和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)定(ding)，方便快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚度(du)

通常采用穿刺(ci)模式(shi)，使用直徑(jing)2 mm的圓柱形不(bu)銹鋼探頭(tou)，得到力- 位移(yi)或力- 時(shí)間曲線(xian)。根據(jù)干片芯(xin)與凝膠層相(xiang)界面處的(de)阻力(li)差異，確(que)定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散(san)速率和(he)凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架(jia)中親水(shui)凝膠的強(qiáng)度決(jue)定了藥物(wu)釋放的可能機(jī)(ji)制。凝膠(jiao)強(qiáng)度高，藥(yao)物以擴(kuò)散釋(shi)放為(wei)主；而凝膠強(qiáng)度(du)低，則以擴(kuò)散和(he)溶蝕相結(jié)(jie)合為(wei)主，且水中(zhong)溶解度大的藥(yao)物可能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度的測(cè)定常(chang)用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形探(tan)頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大(da)，則凝膠(jiao)強(qiáng)度愈大(da)。

3、生物滯留片的(de)胃腸(chang)道黏附與釋(shi)藥

生物滯留片(pian)口服后在胃(wei)腸道的生(sheng)物黏附性、滯(zhi)留性及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)(dui)滯留和釋藥(yao)的影響與制劑(ji)療效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)(guan)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅(jin)可測(cè)(ce)定黏膜表面(mian)片劑的黏附力(li)，還可模擬(ni)胃腸運(yùn)動(dòng)以(yi)研究片劑受(shou)擠壓后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性研(yan)究中常用的黏(nian)膜之(zhi)一。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜(mo)固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具(ju)中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠將(jiang)藥片固定于(yu)探頭下端。將藥(yao)片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作用力并(bing)維持(chi)300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記(ji)錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜(mo)剝離的(de)力- 時(shí)間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)(dang)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制(zhi)阿昔洛韋胃(wei)黏附(fu)片與(yu)山羊(yang)胃黏膜(mo)的黏附強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量(liang)會(huì)降低藥片與(yu)胃黏膜(mo)的黏附力(li)。X 射線成像(xiang)結(jié)果(guo)顯示(shi)，自制片經(jīng)(jing)兔口服后，可(ke)在胃(wei)表面(mian)黏附滯留8 h。此(ci)外，以(yi)新鮮(xian)的豬(zhu)腸黏膜為(wei)模型，測(cè)得伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體(ti)分散微片(pian)的黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械作用(yong)后片劑的滯(zhi)留和釋藥特(te)性

片劑口(kou)服后(hou)通常在胃(wei)和小(xiao)腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(jian)為2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹(fu)時(shí)人小(xiao)腸的機(jī)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出杯中取(qu)出，采用直(zhi)徑13 mm 的柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分(fen)別模擬人胃和(he)小腸(chang)的收縮(suo)力以擠壓(ya)藥片，再將該片(pian)放回溶出杯(bei)中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧化(hua)硅- 硬(ying)脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨(gu)架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐(zhu)漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)探(tan)頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用力(li)，說(shuō)明受擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋(shi)藥速(su)率從(cong)6 h 開始加快。同(tong)樣處方比例(li)，當(dāng)填充劑(ji)為乳糖(tang)時(shí)，藥(yao)片連續(xù)(xu)受擠壓(ya)3 次就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從3 h 開始(shi)釋藥加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋藥均隨作(zuo)用力增(zeng)大而加快。這說(shuō)(shuo)明水溶性填充(chong)劑壓制(zhi)的親水凝膠(jiao)骨架片在體內(nèi)(nei)的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度較不溶(rong)性填充劑(ji)小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑(ji)機(jī)械性能的(de)評(píng)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨時(shí)(shi)間和位移的變(bian)化曲(qu)線，為片劑(ji)的處方研究(jiu)、工藝(yi)優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制探討(tao)和產(chǎn)品控制(zhi)等提供了科學(xué)(xue)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振(zhen)成像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將更有(you)力地闡述(shu)片劑的(de)結(jié)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于(yu)片劑研究(jiu)和評(píng)價(jià)(jia)外，還廣泛(fan)用于評(píng)價(jià)(jia)包衣(yi)膜的(de)楊氏(shi)模量(liang)，膠囊劑的(de)崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等(deng)半固(gu)體制(zhi)劑的(de)附著(zhe)力和內(nèi)(nei)聚力，貼劑(ji)的斷裂與(yu)抗張強(qiáng)(qiang)度，熱(re)熔擠(ji)出條狀(zhuang)固體分散體(ti)的脆性，及模擬(ni)牙齒對(duì)(dui)咀嚼片的咬合(he)滑動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑研(yan)究中(zhong)的應(yīng)(ying)用進(jìn)展。中國(guó)醫(yī)(yi)藥工業(yè)(ye)雜志