片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣(guang)泛的劑型，其(qi)處方組(zu)成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機械性能(neng)與其壓制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放(fang)、體內(nèi)療效及包(bao)裝和運輸?shù)认?xi)息相(xiang)關(guān)。但藥典規(guī)(gui)定的片劑測(ce)試項目尚不能(neng)地闡明片(pian)劑微觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性測試(shi)儀，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天平)、曲(qu)臂機(ji)械傳(chuan)動和電(dian)路控制元件(jian)組成。其(qi)測試(shi)探頭(tou)和夾具(ju)多樣(yang)，經(jīng)夾具(ju)固定藥片(pian)，選擇適宜探(tan)頭對藥片(pian)施加(jia)作用力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移(yi)或時間的變(bian)化曲(qu)線，可實現(xiàn)(xian)片劑從(cong)成型、崩(beng)解、溶出到體內(nèi)(nei)黏附(fu)與釋藥(yao)等過程的微(wei)觀機械性(xing)能評價。

?

1、片劑的機(ji)械強(qiang)度

機械強度的定(ding)量測定是片劑(ji)研究(jiu)從經(jīng)驗到科學(xué)(xue)的分水嶺。但目(mu)前片劑機械(xie)強度的常(chang)規(guī)檢(jian)查僅為硬度和(he)脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料壓(ya)縮后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合特(te)性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(ce)得力- 位移(yi)或力-時間(jian)曲線，可對(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強度(du)進行全面評價(jia)。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiang)度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合(he)指數(shù)(shu)為抗張強度( σT) 與(yu)壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填(tian)充劑[ 微(wei)晶纖維素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分(fen)別與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅(gui)膠混(hun)合壓(ya)制直徑10 mm 的平(ping)片，采(cai)用壓縮(suo)模式(shi)，1 cm2不銹鋼(gang)探頭(tou)測定徑向破碎(sui)力，計算(suan)σT ；用直徑2 mm的P2 探頭(tou)測定(ding)穿刺作用力(li)，計算P 值和BI 值(zhi)。研究表明，其(qi)σT 值依(yi)次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣>二水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依(yi)次為無水磷酸(suan)氫鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值(zhi)與形(xing)變速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三大類：塑(su)性物(wu)料( 如(ru)MCC)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)合(he)強度(du)降低(di)；黏彈(dan)性物料(liao)( 如預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)與甘露(lu)醇)，隨形變速(su)率增(zeng)大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強度提高(gao)；脆性(xing)物料( 如(ru)無水磷酸氫(qing)鈣、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)和乳(ru)糖)，BI 值與形變(bian)速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合強度

多層片(pian)的層間(jian)脫離主要與(yu)處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性物料的(de)配比(bi)，壓力(li)大小和形(xing)變速(su)率等有(you)關(guān)。層間結(jié)合缺(que)陷和層間(jian)結(jié)合(he)力是多層(ceng)片的重要制(zhi)劑性(xing)能評價指標(biāo)(biao)。層間結(jié)合缺陷(xian)常用掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外等(deng)直觀(guan)成像(xiang)觀察法檢測(ce)。層間(jian)結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測試模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪(jian)切和拉伸模式(shi)測定層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研(yan)究表明，雙層片(pian)的剪切應(yīng)(ying)力大于拉(la)伸應(yīng)力，二(er)者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)(guan)系。若能(neng)固定片劑并精(jing)密定位測試(shi)界面，剪(jian)切測(ce)試更簡(jian)便；但在片劑層(ceng)間結(jié)合機(ji)械性能研(yan)究時，拉(la)伸測試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)確(que)可靠(kao)。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間(jian)釋藥差異，研(yan)究人員設(shè)計(ji)了中間藥物速(su)釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和(he)聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸坦(tan)索羅辛三(san)層骨架(jia)緩釋(shi)片。測試條(tiao)件為力量(liang)感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥片(pian)的層(ceng)間剪切功大(da)，中間層片重為(wei)60 mg 的藥(yao)片剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后(hou)剪切(qie)功急劇下(xia)降，至1 h 時(shi)趨于平(ping)衡，且(qie)2 種三層片間無(wu)顯著性(xing)差異(yi)。原因可能在(zai)于0.5 h 時，中間(jian)層溶(rong)解，上下阻滯層(ceng)中的(de)PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷(juan)曲并包(bao)裹中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶脹(zhang)后對(dui)中間層包(bao)裹完整，故(gu)層間結(jié)合(he)力大；隨著(zhe)時間推(tui)移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分(fen)子鏈(lian)松弛，層間結(jié)(jie)合力下(xia)降。若中間層(ceng)太厚(hou)，上下阻滯層(ceng)在釋藥初期(qi)溶脹(zhang)后的程(cheng)度不能*包裹中(zhong)間層(ceng)或阻(zu)滯層(ceng)的包裹作用(yong)力較弱(ruo)，則極(ji)可能(neng)導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶蝕(shi)與釋藥機(ji)制

親水凝膠骨(gu)架片由藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分子、適宜的(de)填充劑(ji)、黏合劑及(ji)潤滑劑等組成(cheng)。藥物的(de)釋放是介質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥(yao)物和(he)可溶性輔料(liao)由內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶脹(zhang)與溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合的(de)復(fù)雜(za)動力學(xué)過程。通(tong)常，親水凝膠骨(gu)架片在釋藥(yao)過程(cheng)中由(you)內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片芯( 高分(fen)子以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物分子和(he)水分子的擴(kuo)散速率極(ji)慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子擴散進入(ru)高分子的(de)致密間(jian)隙，破壞分子間(jian)氫鍵，增塑高分(fen)子，使(shi)其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高(gao)度水化的凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的運動速率(lv)和介質(zhì)的(de)擴散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物(wu)的溶解主(zhu)要發(fā)生在水(shui)滲入層和(he)凝膠層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高(gao)分子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝膠強(qiang)度決定了片(pian)劑的釋(shi)藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時進行介質(zhì)(zhi)擴散速(su)率、凝(ning)膠層厚(hou)度和凝膠強度(du)測定，方(fang)便快捷，結(jié)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴散(san)速率(lv)和凝膠層厚(hou)度

通常采(cai)用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2 mm的圓柱形不(bu)銹鋼探(tan)頭，得到(dao)力- 位(wei)移或(huo)力- 時間曲線。根(gen)據(jù)干片芯與(yu)凝膠層相界面(mian)處的(de)阻力差異(yi)，確定介質(zhì)(zhi)擴散(san)速率和凝膠(jiao)層厚度(du)。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架中親(qin)水凝膠(jiao)的強度決(jue)定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機制。凝(ning)膠強度高，藥物(wu)以擴散釋(shi)放為主；而凝膠(jiao)強度低(di)，則以擴(kuo)散和(he)溶蝕相結(jié)合(he)為主，且水(shui)中溶解度大的(de)藥物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠強度(du)的測(ce)定常用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形探(tan)頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球形探頭，探(tan)頭穿刺(ci)阻力愈大，則(ze)凝膠強度愈大(da)。

3、生物滯留片(pian)的胃(wei)腸道(dao)黏附(fu)與釋藥

生物(wu)滯留(liu)片口(kou)服后在胃腸(chang)道的生物黏附(fu)性、滯留性及胃(wei)腸運(yun)動擠壓對滯留(liu)和釋藥(yao)的影響與制劑(ji)療效的(de)發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測定黏膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還(hai)可模擬胃腸(chang)運動以研究片(pian)劑受擠壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強(qiang)度

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的(de)黏膜之一(yi)。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜(mo)固定于質(zhì)構(gòu)(gou)儀組(zu)織夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙(shuang)面膠(jiao)將藥片(pian)固定于(yu)探頭下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥(yao)片接觸胃黏膜(mo)表面，施加10 g 作(zuo)用力并維持(chi)300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃黏膜(mo)剝離(li)的力- 時(shi)間曲(qu)線，曲線(xian)的頂點即剝離(li)力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔(xi)洛韋胃(wei)黏附片與(yu)山羊胃黏膜的(de)黏附強度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速(su)釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方(fang)中PEO 的用量會(hui)降低藥片(pian)與胃黏膜的黏(nian)附力(li)。X 射線成像結(jié)果(guo)顯示，自(zi)制片經(jīng)(jing)兔口服后，可(ke)在胃表(biao)面黏(nian)附滯留(liu)8 h。此外，以(yi)新鮮的豬(zhu)腸黏膜為(wei)模型，測(ce)得伊曲(qu)康唑- 卡波姆固(gu)體分(fen)散微片(pian)的黏附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(ji)械作用后片(pian)劑的(de)滯留和(he)釋藥特性

片劑口(kou)服后(hou)通常在胃和(he)小腸的轉(zhuǎn)運(yun)時間為2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機械力約2.0 N，而(er)空腹時(shi)人小腸的機(ji)械力約1.2 N。為此(ci)，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶(rong)出杯中取出，采(cai)用直徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模擬(ni)人胃和小腸的(de)收縮力(li)以擠壓藥(yao)片，再將該(gai)片放回溶出(chu)杯中繼(ji)續(xù)釋放試驗(yan)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位(wei)移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作(zuo)用力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機械強度；且(qie)釋藥速率從(cong)6 h 開始加(jia)快。同樣處方(fang)比例，當(dāng)(dang)填充劑為(wei)乳糖時，藥片連(lian)續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去機械(xie)強度，從3 h 開始(shi)釋藥加快。兩種(zhong)藥片的釋(shi)藥均隨作用力(li)增大而(er)加快。這說明(ming)水溶性填(tian)充劑(ji)壓制的親水(shui)凝膠(jiao)骨架片在體內(nèi)(nei)的機械(xie)強度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片(pian)劑機械性能的(de)評價客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨(sui)時間和位移(yi)的變化曲線(xian)，為片(pian)劑的處方(fang)研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放(fang)機制探討(tao)和產(chǎn)品(pin)控制等提供了(le)科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共聚焦顯(xian)微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用(yong)將更有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于片劑(ji)研究和評(ping)價外(wai)，還廣泛用于(yu)評價包衣(yi)膜的楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑的(de)崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝膠(jiao)等半固體制劑(ji)的附著力和內(nèi)(nei)聚力(li)，貼劑的(de)斷裂與抗張強(qiang)度，熱熔擠出(chu)條狀固體分散(san)體的(de)脆性，及模擬(ni)牙齒對咀(ju)嚼片(pian)的咬合(he)滑動。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑研(yan)究中(zhong)的應(yīng)用進(jin)展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)(ye)雜志