臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物(wu)性能所開具(ju)的臨時(shí)調(diào)(diao)配處方(fang)，按照患者(zhe)需要加(jia)工成不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方外(wai)用制劑包(bao)括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑(ji)等多種劑型，可(ke)用于治療局部(bu)疾病，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕疹［4］等，同(tong)時(shí)，在防治(zhi)肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎(yan)［6］等方面亦(yi)有顯著(zhu)效果，此(ci)外，還對關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑(ji)、黑膏藥及外(wai)用散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制劑(ji)存在載(zai)藥量小、生物利(li)用度低、污(wu)染衣物(wu)等缺陷，且(qie)手工制備劑量(liang)不精(jing)確、工(gong)藝粗放(fang)，無法(fa)滿足(zu)高質(zhì)量(liang)臨方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑(ji)，是以(yi)水溶性高分(fen)子材料為主(zhu)要基質(zhì)，加入(ru)藥物，涂布(bu)于無(wu)紡布上，制成(cheng)的外用制劑(ji)。目前，在(zai)中藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有(you)多種(zhong)外用中藥(yao)劑型(xing)如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊劑(ji)被成功改(gai)進(jìn)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑可(ke)容納(na)中藥粉(fen)末及提取物(wu)，且具有制(zhi)備工藝(yi)相對簡單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望(wang)成為(wei)中藥臨方(fang)制劑的候選劑(ji)型。

本文從臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型關(guān)(guan)鍵影響(xiang)因素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過對中藥制(zhi)劑原料物(wu)理性(xing)質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性(xing)研究，探尋中(zhong)藥外用臨方制(zhi)劑的開發(fā)(fa)思路，形成成型(xing)率高、制(zhi)備簡單(dan)、一次成型(xing)周期短、具有普(pu)適性的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)處方及(ji)工藝(yi)，為中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)開發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方(fang)向

1.1 中藥(yao)臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的

實(shí)際(ji)應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆粒(li)劑、膠囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)(bao)道來看(kan)，臨方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多(duo)種原因，多(duo)年來中藥臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)服(fu)中藥方面；而(er)對于外用(yong)中藥，尤(you)其對于(yu)皮膚病外用(yong)中藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重視。實(shí)(shi)際上，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表(biao)，在治療(liao)中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重(zhong)要的(de)作用，如皮膚(fu)病中(zhong)的皮疹類(lei)型眾多(duo)，并且在多(duo)種因素（包(bao)括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過敏(min)等）的影響下(xia)，這些皮疹在不(bu)斷變化，特別需(xu)要對(dui)外用(yong)中藥(yao)進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷變化(hua)的情況(kuang)，從而達(dá)到不斷(duan)提高療效(xiao)的目的。因(yin)此，臨方外用(yong)制劑也應(yīng)受到(dao)重視(shi)。遺憾(han)的是，可能由(you)于技(ji)術(shù)及設(shè)(she)備開(kai)發(fā)水平的限(xian)制，相對于口(kou)服制劑(ji)，臨方外(wai)用制(zhi)劑的應(yīng)用較少(shao)。

1.2 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外用(yong)制劑與中(zhong)成藥外用制(zhi)劑的根本(ben)區(qū)別在于其(qi)能滿足患者(zhe)個(gè)性化需(xu)求，達(dá)到“一(yi)人一方(fang)一劑”的(de)要求。在具體(ti)制劑(ji)過程中，必須滿(man)足以下(xia)幾個(gè)要求：①小(xiao)批量生(sheng)產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuǎn)低(di)于大(da)生產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一次(ci)成型，因每位(wei)患者(zhe)的處(chu)方藥味不盡(jin)相同，物料的(de)理化性質(zhì)(zhi)不一(yi)，需操作者快(kuai)速判斷(duan)物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一次成(cheng)型，沒(mei)有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否則延誤(wu)用藥時(shí)間(jian)。

基于(yu)以上(shang)的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無法滿足(zu)，且存在一系(xi)列問題，主(zhu)要體(ti)現(xiàn)在(zai)以下(xia)幾個(gè)方面：①普遍(bian)存在易(yi)沾污衣(yi)物、生物利(li)用度低、載藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)，患者使用(yong)的順應(yīng)性不佳(jia)，如糊(hu)劑、油膏等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問(wen)題，主(zhu)要涉及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻疹(zhen)、藥疹等，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困難或(huo)過敏(min)性休(xiu)克等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)及消(xiao)化系統(tǒng)等(deng)不良反應(yīng)的(de)報(bào)道；③部(bu)分劑(ji)型工藝復(fù)雜，加(jia)工周期(qi)長，如膏藥(yao)的制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)(shi)較長(zhang)的步驟，僅去(qu)火毒一項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法(fa)快速(su)應(yīng)對患者的病(bing)情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速(su)響應(yīng)患者需(xu)求的(de)本質(zhì)要求(qiu)。因此，并(bing)非適用于成(cheng)藥的外用(yong)劑型都適宜(yi)開發(fā)(fa)為臨方外用制(zhi)劑。然而(er)，凝膠貼(tie)膏劑載藥量大(da)、保濕透氣性好(hao)；皮膚相(xiang)容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物透(tou)過，提高(gao)生物利用(yong)度；可反復(fù)揭(jie)貼，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時(shí)，凝膠貼膏(gao)劑的一次(ci)成型性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵因(yin)素基本(ben)清晰，有條件形(xing)成通用處(chu)方，通過(guo)簡單的(de)制備工藝(yi)及較短的加(jia)工周期(qi)來獲得，可(ke)解決目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防(fang)黏層。背(bei)襯層(ceng)和防黏層(ceng)起載體和保護(hù)(hu)膏體(ti)的作用，而(er)膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和藥(yao)物組成，在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要組(zu)成部分。根據(jù)(ju)原料(liao)藥性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)的配(pei)方、比例進(jìn)行(xing)調(diào)整是通用處(chu)方研究的核(he)心，對凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵(jian)影響。目前，對中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有(you)中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指導(dǎo)(dao)中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)通用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔(fu)料組成包括基(ji)質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料藥的(de)理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合劑、促(cu)透劑等。通用處(chu)方基質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利進(jìn)(jin)行及(ji)制劑(ji)具有良好的(de)黏著力、含水量(liang)和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為(wei)導(dǎo)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制劑(ji)快速成型的(de)需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比(bi)普通凝(ning)膠貼膏劑更快(kuai)。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆等(deng)，其中，聚丙烯酸(suan)鈉是(shi)中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其操(cao)作性更好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀，與(yu)小分子多羥(qiang)基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥(yao)作用，推薦其(qi)作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉作(zuo)為基(ji)質(zhì)的(de)凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量過(guo)多時(shí)，膏(gao)體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏性會(huì)(hui)顯著(zhu)降低甚(shen)至沒有(you)黏性；若(ruo)用量不(bu)足，則(ze)內(nèi)聚力不夠，易(yi)導(dǎo)致揭(jie)貼后有(you)殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材料的不同(tong)型號也(ye)會(huì)對(dui)基質(zhì)成型(xing)造成影響，通過(guo)比較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類不同(tong)分子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速(su)度更快，黏性(xing)更高(gao)［16］，但同(tong)時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致局部交聯(lián)(lian)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用于更(geng)多種類、不同(tong)物性(xing)原料藥的需(xu)求，故建議(yi)選用固(gu)化速度適(shi)中的NP-700 作為臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等作為交聯(lián)(lian)劑提(ti)供Al3+，與基(ji)質(zhì)材(cai)料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用量(liang)增加，交(jiao)聯(lián)作用增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均增大(da)，但交聯(lián)(lian)劑用量(liang)過多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏體(ti)黏附性降(jiang)低，甚至無(wu)黏性，而交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁和(he)氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選(xuan)，在不(bu)添加填充(chong)劑的條件(jian)下，三者的交(jiao)聯(lián)速(su)度依次降(jiang)低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且氫氧(yang)化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻(yun)性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的應(yīng)用(yong)需求(qiu)，因此推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特(te)征，易(yi)與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定(ding)，鋁離(li)子越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離出(chu)來，凝膠(jiao)體系的交聯(lián)速(su)度越慢(man)。這說明凝膠(jiao)基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不是(shi)勻速完成的(de)，局部交聯(lián)速(su)度過(guo)快會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)流動(dòng)性(xing)變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻，甚至無(wu)法涂布(bu)。這對需(xu)要快速成型(xing)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑而言無(wu)疑是最大(da)的制劑困難(nan)，實(shí)踐中可以通(tong)過調(diào)(diao)節(jié)體系的(de)pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝膠(jiao)貼膏劑常(chang)用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有(you)酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果(guo)酸和檸檬酸，對(dui)應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速(su)度由快到慢排(pai)序依次(ci)為酒石酸(suan)>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降(jiang)低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中(zhong)羥基(ji)與羧基的個(gè)數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等的(de)情況下，羥基(ji)與羧基(ji)個(gè)數(shù)比越大，凝(ning)膠基(ji)質(zhì)彈(dan)性下降越?。?9］。因(yin)此，推薦羥基(ji)與羧基個(gè)(ge)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速度(du)最快(kuai)的酒石酸作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對(dui)這一問題，除(chu)了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可(ke)加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工藝相適(shi)應(yīng)，從而保(bao)證充足的涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后(hou)的基質(zhì)，其(qi)初黏(nian)性、持(chi)黏性均弱于空(kong)白基(ji)質(zhì)，故(gu)必要時(shí)需要(yao)額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類(lei)的增(zeng)黏劑(ji)其增黏效果(guo)不同，如：卡波(bo)姆作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)黏(nian)性呈(cheng)現(xiàn)隨其用量的(de)增加而(er)先增加后減(jian)小的趨勢［18］；以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的基(ji)質(zhì)，其用量(liang)越大，黏(nian)性越大(da)，但用(yong)量過(guo)大則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響(xiang)

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所(suo)在，也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要制劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)(zhi)處方的基礎(chǔ)上(shang)僅能作(zuo)較小調(diào)整，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成型率高(gao)。所載藥(yao)物會(huì)對一次(ci)成型率造成(cheng)巨大影響，其(qi)形式有三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shí)存(cun)在，3 種(zhong)形式均可(ke)在結(jié)合臨(lin)床需求的前提(ti)下應(yīng)用(yong)于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥物會(huì)對(dui)其凝(ning)膠骨架的完(wan)整性(xing)造成較大影(ying)響，表(biao)現(xiàn)為(wei)載藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)黏彈性稍遜于(yu)空白(bai)基質(zhì)，保(bao)水性也有所(suo)降低，儲(chǔ)存(cun)中易(yi)吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降低(di)［22］。

原生藥(yao)粉可作為基(ji)質(zhì)填充劑(ji)，其效果與(yu)其他填充劑無(wu)明顯差異(yi)。這提示原(yuan)生藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑(ji)，且可作(zuo)為藥(yao)物成(cheng)分與中藥浸(jin)膏形成雙儲(chǔ)庫(ku)，即在第一儲(chǔ)庫(ku)中藥浸膏(gao)的濃(nong)度降低后(hou)，中藥(yao)細(xì)粉被制劑(ji)中的水分提取(qu)出有效部位來(lai)不斷彌補(bǔ)(bu)濃度，從而(er)延長藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸(xi)濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉(fen)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成品中帶(dai)有較(jiao)多氣泡，引起皮(pi)膚黏(nian)著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)(hui)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用帶(dai)來一定的困(kun)難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)型具有(you)重要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與浸膏(gao)間的合理配比(bi)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成型有(you)重大(da)影響：加入(ru)浸膏量過(guo)多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)(shi)間較(jiao)長，基質(zhì)成型(xing)較慢，且會(huì)有少(shao)量的(de)藥液(ye)滲出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條(tiao)件下，為了(le)滿足臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)快速(su)成型的需求(qiu)，其最大(da)載藥(yao)量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸(jin)膏的(de)相對(dui)密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shí)的凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性良好，可(ke)分散均勻［26］。在成(cheng)型過(guo)程中，浸(jin)膏稠度過(guo)大可能會(huì)(hui)導(dǎo)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影響膏(gao)體含量均(jun)勻性(xing)的制(zhi)劑難(nan)題，可通過適(shi)當(dāng)加入(ru)液體石蠟或(huo)提高甘油(you)含量，從而降低(di)涂布黏稠度，保(bao)障膏體的(de)均勻性(xing)和延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型過程是(shi)一個(gè)(ge)持續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥浸(jin)膏的化學(xué)性質(zhì)(zhi)對最終成(cheng)型的影響(xiang)甚至超(chao)過載藥(yao)量、相(xiang)對密度、稠度等(deng)物理性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過程中，載有(you)中藥浸(jin)膏的(de)凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小(xiao)或膏體黏性變(bian)大而難(nan)以揭開(kai)防黏層(ceng)等問題，這(zhe)可能要(yao)歸因(yin)于中藥浸膏與(yu)空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨(gu)架材料只(zhi)有在酸性環(huán)(huan)境下才會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)會(huì)添加(jia)一定量的酒石(shi)酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料(liao)藥含酸性成分(fen)時(shí)，可減(jian)少酒石酸(suan)等的添加(jia)量，從而有利于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑成型。但(dan)過酸的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味(wei)子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值(zhi)偏低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼(tie)膏劑的(de)剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此(ci)，處方中(zhong)含有此類過酸(suan)原料藥的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干燥(zao)熟化溫度(du)，適當(dāng)延長熟(shu)化時(shí)間［28-29］，以滿(man)足臨方(fang)制劑快速成(cheng)型的要求。亦可(ke)通過添加螯合(he)劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性中(zhong)藥原料藥的問(wen)題。

當(dāng)處方(fang)中有人參(can)、三七等富(fu)含皂苷類成(cheng)分的中藥原(yuan)料藥時(shí)，不同(tong)入藥(yao)形式對臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型性(xing)具有不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因(yin)其吸濕性(xing)、比表面(mian)積大，易造成(cheng)膏體的含水量(liang)波動(dòng)和(he)pH 值變化(hua)，從而(er)影響膏體(ti)黏性［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂(zao)苷類(lei)成分溶(rong)于水后會(huì)形(xing)成肥皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同(tong)時(shí)，皂苷類成分(fen)在高溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對這種(zhong)情況，目(mu)前有(you)效的解決(jue)辦法(fa)是加(jia)入適量氮酮(tong)或表面活性(xing)劑，起到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪(fang)油的中(zhong)藥原(yuan)料藥(yao)時(shí)，由(you)于凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性較(jiao)強(qiáng)，在長(zhang)期保(bao)存過程中會(huì)(hui)因油脂和膏體(ti)互溶(rong)性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)(ju)目前(qian)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)研究，尚無(wu)通過改(gai)變基質(zhì)處方來(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象的(de)解決(jue)方案，或可選用(yong)由液體石蠟與(yu)聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的油(you)性凝膠基質(zhì)(zhi)作為基質(zhì)(zhi)材料(liao)［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機(jī)(ji)制包括交(jiao)聯(lián)過(guo)程中金屬(shu)離子與凝(ning)膠骨架所形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度及(ji)各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)。簡單(dan)依靠《藥典》中所(suo)規(guī)定的(de)包括含(han)膏量、賦形(xing)性、黏(nian)附力(li)、含量均(jun)勻度在內(nèi)的檢(jian)測項(xiàng)目(mu)，無法(fa)及時(shí)調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑的(de)制備處方(fang)及工藝(yi)，因此，可以引入(ru)新的物(wu)性評價(jià)方(fang)法，通(tong)過評(ping)價(jià)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而對處方(fang)及工藝做出合(he)理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高分(fen)子材料的重(zhong)要特征，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)作(zuo)為一種高分(fen)子材料，其(qi)黏彈性(xing)可通(tong)過流變學(xué)(xue)測試快(kuai)速評價(jià)。流變學(xué)(xue)測試(shi)可迅速(su)和精(jing)確地反映(ying)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為，通(tong)過振幅掃(sao)描測試，評(ping)估基(ji)質(zhì)的(de)線性黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可引(yin)入儲(chǔ)存(cun)模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼(ni)因子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)(biao)對臨方(fang)凝膠貼膏劑中(zhong)間體進(jìn)(jin)行評價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈(dan)性，并指示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚合(he)物分子的(de)糾纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流(liu)變參(can)數(shù)測試(shi)方法簡便(bian)快速，且能根(gen)據(jù)參數(shù)(shu)快速(su)調(diào)整處方及(ji)工藝(yi)，有利于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)快速制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對高分子(zi)材料進(jìn)行評(ping)價(jià)，評價(jià)所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和流(liu)變學(xué)(xue)的物(wu)理性質(zhì)，對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的物性評價(jià)(jia)有一定指導(dǎo)(dao)意義(yi)，可借(jie)鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括(kuo)硬度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)包括前處理、混(hun)合、涂布(bu)、靜置熟(shu)化，每一(yi)步都可影響成(cheng)品的(de)最終效果。為(wei)保證(zheng)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制(zhi)備工藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)(hui)影響膏體的固(gu)化成(cheng)型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混(hun)合均勻(yun)水相(xiang)、油相，視(shi)藥物的(de)相容(rong)性將其混(hun)入水相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油相(xiang)，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布(bu)。適宜的物料(liao)添加順序利于(yu)膏體(ti)的攪拌(ban)和涂布，無拉絲(si)、氣泡少(shao)則制得(de)的凝(ning)膠貼膏表面平(ping)整光滑、富有(you)彈性、黏性適中(zhong)［31］。混合順序的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接(jie)混合(he)基質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料(liao)外出形成一(yi)層致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合失敗(bai)；甘油與(yu)水不能同時(shí)加(jia)入，否則將(jiang)導(dǎo)致不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備(bei)過程中需控制(zhi)適宜的攪拌(ban)速度、攪拌(ban)時(shí)間，并(bing)保持同一攪(jiao)拌方向，以(yi)降低膏(gao)體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品(pin)外觀均(jun)一性不(bu)佳，剪(jian)切力過大易(yi)造成高分(fen)子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力(li)不足［34］；而攪拌速(su)度過慢則凝(ning)膠貼膏劑(ji)不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各(ge)文獻(xiàn)描述(shu)來看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)，可(ke)將攪拌速度(du)控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度對(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的(de)影響，溫度高(gao)，膏體形變較快(kuai)，易于混合(he)，能使膏(gao)體中各組分(fen)均勻分布，易(yi)于涂布(bu)，溫度太高又(you)會(huì)使膏體黏(nian)性下(xia)降，故攪拌溫度(du)應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方，不同批(pi)次間(jian)的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長、蓋膜時(shí)(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都會(huì)(hui)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)，要確保涂布(bu)的各(ge)參數(shù)一(yi)致。靜(jing)置過程中，將(jiang)背襯(chen)層朝上可(ke)以縮短干燥(zao)時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)藥物處(chu)方中各(ge)成分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度(du)和濕度(du)。推薦在25 ℃左右(you)溫度(du)較低的環(huán)境下(xia)靜置熟化(hua)，這樣得到的膏(gao)體柔軟、初黏力(li)較好，膏(gao)面較光(guang)滑，且(qie)使用(yong)后無殘留或(huo)殘留較少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水過(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差(cha)、初黏力和持(chi)黏力降低的現(xiàn)(xian)象。不(bu)同相對濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜(jing)置時(shí)(shi)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與中(zhong)間干燥(zao)程度(du)不一(yi)致的(de)現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置則(ze)膏體難以成型(xing)，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋(gai)襯與膏體(ti)難以分(fen)離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混(hun)合時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對這一(yi)技術(shù)(shu)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時(shí)后(hou)再進(jìn)(jin)行攪拌可(ke)以混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)(bu)救措施，需要(yao)重新(xin)制備。縱切凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時(shí)(shi)如果(guo)出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀，其原因(yin)可能是(shi)膏體沒有(you)剛性或(huo)黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)處方或成型(xing)凝膠貼膏(gao)劑切割的(de)刀具設(shè)計(jì)(ji)來解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)多以原生藥(yao)粉、浸膏(gao)入藥，制劑原(yuan)料的理化性質(zhì)(zhi)及混(hun)合均勻度是決(jue)定其成型工(gong)藝成功的兩大(da)關(guān)鍵因素。面對(dui)各種不同臨床(chuang)用途的中藥(yao)處方(fang)，需要根(gen)據(jù)藥物的(de)物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列(lie)通用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量控制和(he)個(gè)性化給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料理(li)化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者(zhe)之間(jian)的相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整輔(fu)料及工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成(cheng)型且具有(you)高載藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少，手(shou)工制備(bei)和大型機(jī)械(xie)制備都無法(fa)*契合其需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)(dong)化程度(du)低，故需要(yao)開發(fā)(fa)小型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)，但具體問(wen)題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不均勻、縱(zong)切時(shí)膏體(ti)溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展，故(gu)可將自(zi)主研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備雙線并(bing)進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機(jī)械化生(sheng)產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為半固體(ti)制劑，其含水(shui)量高，加載藥物(wu)后容易(yi)發(fā)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈要(yao)求等(deng)手段可(ke)保證大(da)部分臨方外用(yong)制劑的用(yong)藥安全(quan)需求。目前，臨方(fang)制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成藥(yao)制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方(fang)制劑的特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使用方(fang)便、藥(yao)效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)還處于初(chu)級階段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)注(zhu)重對原料(liao)藥理化性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與(yu)分析，選擇(ze)適宜的(de)輔料(liao)種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定普適(shi)性處方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝與質(zhì)量(liang)的同時(shí)，進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該(gai)制劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助力(li)臨方制劑技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來源(yuan)：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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