片劑為臨(lin)床應用廣泛(fan)的劑型(xing)，其處方組成(cheng)復雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機械性(xing)能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩解、溶(rong)出或釋(shi)放、體(ti)內(nèi)療效及包裝(zhuang)和運輸(shu)等息息相(xiang)關(guān)。但(dan)藥典(dian)規(guī)定的片劑測(ce)試項目尚不能(neng)地闡明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與療(liao)效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測試(shi)儀，主要(yao)由力量感(gan)應元(load cell，或稱(cheng)微量(liang)天平)、曲臂(bi)機械傳動和(he)電路控(kong)制元件組(zu)成。其測試(shi)探頭和夾(jia)具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對(dui)藥片施加(jia)作用(yong)力，記錄力(li)或形(xing)變隨(sui)位移或時(shi)間的變化曲(qu)線，可實現(xiàn)(xian)片劑從成型(xing)、崩解、溶(rong)出到體內(nèi)黏附(fu)與釋(shi)藥等(deng)過程的微觀(guan)機械性能評價(jia)。

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1、片劑的機械強(qiang)度

機械強(qiang)度的定(ding)量測(ce)定是(shi)片劑研究(jiu)從經(jīng)驗到(dao)科學的分水(shui)嶺。但目前片(pian)劑機械強度(du)的常規(guī)檢(jian)查僅為(wei)硬度和脆碎度(du)，不能直(zhi)觀反映(ying)物料壓縮(suo)后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合特(te)性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位(wei)移或力(li)-時間曲線，可(ke)對片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強度進行全(quan)面評(ping)價。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiang)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(ying)變(strain index，SI) 三(san)大壓(ya)片性能指數(shù)指(zhi)導片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合(he)指數(shù)為(wei)抗張(zhang)強度( σT) 與(yu)壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充(chong)劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預膠化淀(dian)粉等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合壓(ya)制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模式(shi)，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測定(ding)徑向破碎力(li)，計算σT ；用(yong)直徑2 mm的P2 探頭測(ce)定穿刺作用力(li)，計算P 值和BI 值。研(yan)究表明，其σT 值依(yi)次為MCC> 無水磷(lin)酸氫(qing)鈣>二水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預膠化(hua)淀粉；P 值(zhi)依次為無水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形變(bian)速率的關(guān)系(xi)將填充劑分(fen)為三(san)大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨(sui)形變速率增(zeng)大，BI 值降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強度降低；黏彈(dan)性物料( 如預(yu)膠化(hua)淀粉與(yu)甘露醇)，隨形變(bian)速率增大，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強度(du)提高(gao)；脆性物(wu)料( 如無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形變(bian)速率無關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間(jian)結(jié)合(he)強度(du)

多層片的層(ceng)間脫離主要與(yu)處方中彈(dan)性、塑(su)性和脆性物料(liao)的配(pei)比，壓力大(da)小和形變速率(lv)等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是(shi)多層(ceng)片的重要制劑(ji)性能(neng)評價指標。層(ceng)間結(jié)合(he)缺陷常用掃(sao)描電鏡(jing)(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀成像(xiang)觀察法檢(jian)測。層間結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測試(shi)模式有彎(wan)曲、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮和V 型(xing)斷裂等(deng)。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉(la)伸模(mo)式測(ce)定層間(jian)結(jié)合力(li)( 圖1)。研(yan)究表(biao)明，雙層(ceng)片的剪(jian)切應(ying)力大于(yu)拉伸應(ying)力，二者之間(jian)具有(you)相關(guān)關(guān)系。若能(neng)固定片劑并(bing)精密定位測(ce)試界面，剪(jian)切測試更簡便(bian)；但在片劑層(ceng)間結(jié)合機械(xie)性能(neng)研究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更準(zhun)確可靠(kao)。

為了防(fang)止釋藥(yao)過程(cheng)層間分離所(suo)致的藥(yao)物突釋(shi)或片間釋(shi)藥差異(yi)，研究人員(yuan)設計(ji)了中(zhong)間藥物速釋(shi)層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦(tan)索羅辛三層骨(gu)架緩釋(shi)片。測試條(tiao)件為力量感應(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥片(pian)的層間剪(jian)切功大，中(zhong)間層(ceng)片重為60 mg 的藥片(pian)剪切功較90 mg 的(de)大；之(zhi)后剪切(qie)功急劇下降，至(zhi)1 h 時趨(qu)于平(ping)衡，且2 種三(san)層片間無(wu)顯著性差異。原(yuan)因可能在(zai)于0.5 h 時，中(zhong)間層(ceng)溶解，上下阻(zu)滯層中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包(bao)裹中間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶(rong)脹后(hou)對中間層(ceng)包裹(guo)完整，故層間(jian)結(jié)合力大(da)；隨著時(shi)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水(shui)，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)合(he)力下降。若(ruo)中間層太厚(hou)，上下阻滯(zhi)層在(zai)釋藥初期(qi)溶脹后(hou)的程度不(bu)能*包(bao)裹中(zhong)間層(ceng)或阻滯層的(de)包裹作(zuo)用力較弱，則極(ji)可能導(dao)致胃(wei)腸道中(zhong)藥物突釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶(rong)蝕與釋(shi)藥機制

親水凝膠骨架(jia)片由藥(yao)物、親水(shui)凝膠型高分子(zi)、適宜的(de)填充(chong)劑、黏(nian)合劑及潤(run)滑劑等組(zu)成。藥(yao)物的釋放是(shi)介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和可(ke)溶性輔料(liao)由內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠(jiao)骨架的溶脹與(yu)溶蝕(shi)相結(jié)合(he)的復雜動力學(xue)過程。通(tong)常，親水凝膠(jiao)骨架片在釋藥(yao)過程中由(you)內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干(gan)片芯( 高分子以(yi)玻璃態(tài)存在(zai)，藥物(wu)分子和水分(fen)子的擴散速率(lv)極慢)、水(shui)滲入(ru)層[ 水分子擴散(san)進入高(gao)分子(zi)的致密間隙，破(po)壞分子間氫(qing)鍵，增塑高分(fen)子，使其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下(xia)] 和高度水化(hua)的凝膠層( 高分(fen)子鏈的運(yun)動速(su)率和介質(zhì)的擴(kuo)散速率均(jun)較快(kuai))( 圖6)。藥(yao)物的溶解(jie)主要發(fā)生在(zai)水滲(shen)入層和凝膠層(ceng)的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速率(lv)、高分(fen)子的溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚度和凝膠(jiao)強度決定了片(pian)劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時進行介(jie)質(zhì)擴散(san)速率、凝膠(jiao)層厚度(du)和凝膠強度測(ce)定，方便(bian)快捷(jie)，結(jié)果(guo)準確(que)。

2.1 介質(zhì)擴散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度

通常(chang)采用穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼(gang)探頭，得到(dao)力- 位移或力- 時(shi)間曲線(xian)。根據(jù)干片芯(xin)與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻力(li)差異，確定介質(zhì)(zhi)擴散速率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架(jia)中親水凝膠(jiao)的強度(du)決定了藥物釋(shi)放的可能機(ji)制。凝膠強度(du)高，藥物以擴(kuo)散釋放為主；而(er)凝膠(jiao)強度低(di)，則以(yi)擴散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為主，且水(shui)中溶解度大(da)的藥物(wu)可能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠(jiao)強度的測(ce)定常(chang)用穿(chuan)刺模式(shi)，使用直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或(huo)直徑(jing)1.5 mm 的球形探(tan)頭，探頭穿刺(ci)阻力(li)愈大(da)，則凝膠強度愈(yu)大。

3、生物滯留(liu)片的胃(wei)腸道黏附與釋(shi)藥

生物滯(zhi)留片(pian)口服后在胃(wei)腸道的生物黏(nian)附性、滯留性(xing)及胃腸運動(dong)擠壓對滯(zhi)留和釋藥的(de)影響與制劑療(liao)效的發(fā)(fa)揮有重要關(guān)(guan)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測(ce)定黏膜表面片(pian)劑的(de)黏附力，還(hai)可模擬胃腸(chang)運動以研(yan)究片劑受(shou)擠壓后(hou)的釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強(qiang)度

山羊(yang)胃黏膜是(shi)胃黏附(fu)性研究(jiu)中常用的黏膜(mo)之一(yi)。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊(yang)胃黏(nian)膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中(zhong)，黏膜朝上；用(yong)雙面膠將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏(nian)膜表面，施加10 g 作(zuo)用力并維持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃(wei)黏膜剝(bo)離的(de)力- 時間曲(qu)線，曲線的頂(ding)點即(ji)剝離(li)力。結(jié)果表明，當(dang)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自制阿昔(xi)洛韋胃(wei)黏附片(pian)與山(shan)羊胃(wei)黏膜的黏附強(qiang)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方中PEO 的用(yong)量會降低藥片(pian)與胃(wei)黏膜的黏(nian)附力(li)。X 射線(xian)成像(xiang)結(jié)果(guo)顯示(shi)，自制片經(jīng)兔口(kou)服后，可在(zai)胃表(biao)面黏(nian)附滯(zhi)留8 h。此外(wai)，以新鮮的(de)豬腸黏(nian)膜為模型(xing)，測得(de)伊曲(qu)康唑- 卡波姆固(gu)體分散微片的(de)黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機械作用后(hou)片劑的滯(zhi)留和釋(shi)藥特(te)性

片劑口服后(hou)通常在胃和(he)小腸的(de)轉(zhuǎn)運時間(jian)為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機(ji)械力約(yue)2.0 N，而空腹(fu)時人小(xiao)腸的機(ji)械力(li)約1.2 N。為(wei)此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯中(zhong)取出，采(cai)用直徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分(fen)別模擬人(ren)胃和小腸的(de)收縮(suo)力以擠壓藥(yao)片，再將該片放(fang)回溶出杯中繼(ji)續(xù)釋放(fang)試驗。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣(gai)- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝(ning)膠骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移逐漸增(zeng)大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應不到(dao)作用力(li)，說明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機械強度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開始加快(kuai)。同樣處(chu)方比(bi)例，當填充劑為(wei)乳糖時，藥(yao)片連續(xù)受擠(ji)壓3 次(ci)就失去機械強(qiang)度，從(cong)3 h 開始釋藥加快(kuai)。兩種藥(yao)片的釋藥(yao)均隨(sui)作用力增大(da)而加(jia)快。這說明水(shui)溶性填充(chong)劑壓制的親(qin)水凝膠(jiao)骨架片(pian)在體內(nèi)(nei)的機械強度(du)較不溶性填充(chong)劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機械性(xing)能的評價客觀(guan)、靈敏(min)、準確，其形變(bian)或力隨(sui)時間和位移(yi)的變化(hua)曲線，為片(pian)劑的處(chu)方研究、工藝(yi)優(yōu)化(hua)、釋放機制探討(tao)和產(chǎn)品控制等(deng)提供了科學(xue)的指(zhi)導。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振(zhen)成像、冷凍(dong)掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光共(gong)聚焦顯(xian)微鏡等成像方(fang)式的(de)聯(lián)用將更(geng)有力地闡述(shu)片劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效關(guān)(guan)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研究和(he)評價外，還(hai)廣泛用于(yu)評價包(bao)衣膜的楊氏(shi)模量，膠囊(nang)劑的崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝膠(jiao)等半固體制(zhi)劑的附著(zhe)力和內(nèi)聚(ju)力，貼(tie)劑的斷(duan)裂與抗(kang)張強(qiang)度，熱熔擠(ji)出條(tiao)狀固體分散體(ti)的脆(cui)性，及模擬牙齒(chi)對咀嚼片(pian)的咬合滑動(dong)。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中的(de)應用進展。中(zhong)國醫(yī)藥工業(yè)雜(za)志