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質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究中的(de)應(yīng)用

更新(xin)時(shí)間:2025-10-17點(diǎn)擊(ji)次數(shù):5175

片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣(guang)泛的劑(ji)型,其(qi)處方組成復(fù)(fu)雜,微觀(guan)結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械性能與其(qi)壓制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體(ti)內(nèi)療效及包(bao)裝和運(yùn)輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的片劑(ji)測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚不能地(di)闡明片劑(ji)微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性(xing)測(cè)試(shi)儀,主要由力量(liang)感應(yīng)元(load cell,或稱微(wei)量天平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dòng)和電(dian)路控制元件組(zu)成。其測(cè)(ce)試探(tan)頭和夾(jia)具多(duo)樣,經(jīng)夾(jia)具固定藥(yao)片,選擇適宜(yi)探頭對(duì)藥(yao)片施加作(zuo)用力(li),記錄力或形變(bian)隨位移或時(shí)(shi)間的變化曲(qu)線,可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成型(xing)、崩解、溶(rong)出到體(ti)內(nèi)黏(nian)附與(yu)釋藥等過程的(de)微觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

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1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度(du)的定量(liang)測(cè)定是片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yàn)(yan)到科學(xué)(xue)的分水嶺。但(dan)目前(qian)片劑機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查僅(jin)為硬(ying)度和脆碎度,不(bu)能直觀反映(ying)物料壓(ya)縮后的內(nèi)(nei)部和表面(mian)結(jié)合特性(xing)。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀,測(cè)(ce)得力- 位移或力(li)-時(shí)間曲線,可(ke)對(duì)片劑的抗(kang)張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度

采用壓合(he)(bonding index,BI)、脆裂(brittle fracture index,BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index,SI) 三大(da)壓片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩選,其中(zhong)壓合指(zhi)數(shù)為抗張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness,P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖(xian)維素(su)(MCC)、無水磷酸氫(qing)鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘(gan)露醇(chun)、乳糖和(he)預(yù)膠化(hua)淀粉等(deng)] 分別與(yu)2%硬脂酸鎂(mei)和0.2%微粉(fen)硅膠混合(he)壓制直徑(jing)10 mm 的平片,采用(yong)壓縮(suo)模式,1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測(cè)定徑(jing)向破碎(sui)力,計(jì)(ji)算σT ;用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭(tou)測(cè)定(ding)穿刺作(zuo)用力,計(jì)(ji)算P 值和BI 值。研(yan)究表明(ming),其σT 值依次為(wei)MCC> 無水(shui)磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉;P 值依次(ci)為無水磷酸(suan)氫鈣> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率(lv)的關(guān)系(xi)將填充劑(ji)分為三大類(lei):塑性物料( 如(ru)MCC),隨形變(bian)速率增大(da),BI 值降低,片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低(di);黏彈性物(wu)料( 如(ru)預(yù)膠化(hua)淀粉與甘露醇(chun)),隨形變(bian)速率增大,BI 值增(zeng)大,片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)提高(gao);脆性物料( 如(ru)無水磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang)),BI 值與形變(bian)速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片(pian)的層間脫(tuo)離主要(yao)與處方(fang)中彈性、塑性和(he)脆性物(wu)料的配比,壓力(li)大小和形變(bian)速率(lv)等有(you)關(guān)。層間結(jié)合缺(que)陷和層間結(jié)合(he)力是多層片的(de)重要制(zhi)劑性(xing)能評(píng)(ping)價(jià)指標(biāo)(biao)。層間結(jié)(jie)合缺陷(xian)常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等(deng)直觀成(cheng)像觀察法檢測(cè)(ce)。層間結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測(cè)定,測(cè)試模(mo)式有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷(duan)裂等(deng)。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)剪切和拉伸模(mo)式測(cè)定層(ceng)間結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表(biao)明,雙層片的剪(jian)切應(yīng)力大(da)于拉(la)伸應(yīng)力,二(er)者之間具有相(xiang)關(guān)關(guān)系(xi)。若能(neng)固定片劑并精(jing)密定位測(cè)(ce)試界(jie)面,剪切測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)便;但在片(pian)劑層間結(jié)(jie)合機(jī)械(xie)性能研究時(shí)(shi),拉伸(shen)測(cè)試結(jié)果(guo)更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過(guo)程層(ceng)間分離所致(zhi)的藥(yao)物突釋(shi)或片(pian)間釋藥差異,研(yan)究人員設(shè)計(jì)(ji)了中間(jian)藥物速(su)釋層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅(luo)辛三層骨(gu)架緩釋(shi)片。測(cè)試條件為(wei)力量感應(yīng)元(yuan)5 kg,直徑2.5 mm 的球形(xing)探頭,下行速(su)率0.1 mm/s,探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果(guo)顯示,釋藥0.5 h 時(shí),藥(yao)片的層間(jian)剪切功(gong)大,中(zhong)間層(ceng)片重(zhong)為60 mg 的藥(yao)片剪切(qie)功較90 mg 的大;之后(hou)剪切(qie)功急(ji)劇下(xia)降,至1 h 時(shí)(shi)趨于平衡,且(qie)2 種三層片間無(wu)顯著性(xing)差異。原(yuan)因可能在于(yu)0.5 h 時(shí),中(zhong)間層溶解,上(shang)下阻滯層中(zhong)的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包(bao)裹中(zhong)間層。其中,中間(jian)層60 mg 的藥片,阻(zu)滯層溶脹后(hou)對(duì)中間(jian)層包(bao)裹完整,故層間(jian)結(jié)合力大(da);隨著時(shí)(shi)間推移,PEO 繼續(xù)吸(xi)水,高分子鏈(lian)松弛,層間結(jié)合(he)力下降(jiang)。若中間層太厚(hou),上下阻滯層在(zai)釋藥初(chu)期溶脹后(hou)的程度不能*包(bao)裹中(zhong)間層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用(yong)力較(jiao)弱,則極可(ke)能導(dǎo)(dao)致胃腸道中藥(yao)物突釋(shi)。


2、親水凝(ning)膠骨架(jia)片的溶(rong)脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)制

親水凝膠(jiao)骨架片由(you)藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分子、適宜(yi)的填充劑、黏(nian)合劑及(ji)潤滑劑等組成(cheng)。藥物的(de)釋放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶(rong)性輔料由內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì),與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合(he)的復(fù)雜(za)動(dòng)力學(xué)過程(cheng)。通常,親水凝膠(jiao)骨架片在釋藥(yao)過程中由內(nèi)(nei)至外可依(yi)次分為干片(pian)芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)存在,藥物(wu)分子和水分子(zi)的擴(kuò)(kuo)散速(su)率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入高分子(zi)的致密間隙,破(po)壞分子間氫(qing)鍵,增塑高分(fen)子,使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高(gao)度水化的(de)凝膠(jiao)層( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速(su)率和介質(zhì)的(de)擴(kuò)散速(su)率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解(jie)主要發(fā)(fa)生在水滲入層(ceng)和凝膠(jiao)層的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速率、高(gao)分子的溶(rong)脹速率、凝(ning)膠層(ceng)的厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑(ji)的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shí)(shi)進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)、凝膠層厚度和(he)凝膠強(qiáng)度(du)測(cè)定,方便(bian)快捷(jie),結(jié)果準(zhǔn)確。


2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝(ning)膠層(ceng)厚度

通常采用穿刺(ci)模式,使用直徑(jing)2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼探(tan)頭,得(de)到力- 位移或力(li)- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)(ju)干片芯與(yu)凝膠(jiao)層相界(jie)面處的阻(zu)力差(cha)異,確定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速(su)率和(he)凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架中親水凝(ning)膠的(de)強(qiáng)度(du)決定(ding)了藥物(wu)釋放的(de)可能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度高,藥物(wu)以擴(kuò)散(san)釋放為主;而(er)凝膠強(qiáng)度低,則(ze)以擴(kuò)散和溶(rong)蝕相結(jié)合(he)為主,且水中溶(rong)解度大的藥物(wu)可能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)的測(cè)定常用穿(chuan)刺模式(shi),使用直(zhi)徑2或4 mm 柱形探(tan)頭,或直徑1.5 mm 的(de)球形探頭(tou),探頭穿刺(ci)阻力愈大,則(ze)凝膠強(qiáng)度愈大(da)。


3、生物滯留(liu)片的(de)胃腸道(dao)黏附與釋(shi)藥

生物滯留(liu)片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生(sheng)物黏附性(xing)、滯留性及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)滯(zhi)留和釋(shi)藥的影響與制(zhi)劑療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不(bu)僅可測(cè)定黏(nian)膜表面(mian)片劑的(de)黏附力,還(hai)可模擬(ni)胃腸運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑受(shou)擠壓后的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊胃黏膜(mo)是胃黏附(fu)性研(yan)究中(zhong)常用的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山(shan)羊胃黏膜固(gu)定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具中,黏(nian)膜朝(chao)上;用雙面膠(jiao)將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s,取(qu)出平衡(heng)90 s ;探頭以0.5 mm/s 速(su)率下(xia)行至藥(yao)片接觸胃(wei)黏膜表面,施加(jia)10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ;之(zhi)后探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行,記錄(lu)藥片與胃黏膜(mo)剝離(li)的力(li)- 時(shí)間曲線,曲(qu)線的頂點(diǎn)即(ji)剝離(li)力。結(jié)果表明(ming),當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時(shí),自制阿(a)昔洛韋胃黏(nian)附片與(yu)山羊胃(wei)黏膜的黏附(fu)強(qiáng)度大,為(wei)(19.3±4.7) g ;而市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ;提高(gao)處方中PEO 的用量(liang)會(huì)降低藥(yao)片與胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線(xian)成像結(jié)果顯(xian)示,自制(zhi)片經(jīng)兔口服(fu)后,可(ke)在胃表(biao)面黏(nian)附滯留8 h。此外(wai),以新鮮的豬腸(chang)黏膜為(wei)模型,測(cè)得(de)伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微片(pian)的黏附力(li)為100 ~ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機(jī)(ji)械作用(yong)后片劑的(de)滯留和釋藥(yao)特性

片劑口服后(hou)通常(chang)在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)(shi)間為2 和4 h。餐后人(ren)胃的機(jī)械力(li)約2.0 N,而(er)空腹時(shí)人(ren)小腸的機(jī)械力(li)約1.2 N。為此,將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出杯中(zhong)取出(chu),采用直徑(jing)13 mm 的柱(zhu)形探頭,以2.0 和(he)1.2 N 的作用力分(fen)別模(mo)擬人(ren)胃和(he)小腸的收(shou)縮力以擠(ji)壓藥(yao)片,再(zai)將該片放回溶(rong)出杯中繼(ji)續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示,鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體(ti)二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨(gu)架片,釋藥1 ~ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大至3.5 mm,但(dan)8 h 時(shí)探(tan)頭至1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作(zuo)用力,說明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度;且(qie)釋藥(yao)速率從6 h 開(kai)始加快。同樣處(chu)方比例,當(dāng)填(tian)充劑為乳糖(tang)時(shí),藥片(pian)連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度,從3 h 開(kai)始釋藥加快(kuai)。兩種藥片的釋(shi)藥均隨(sui)作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說明水溶(rong)性填充劑壓(ya)制的親水(shui)凝膠骨(gu)架片在體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)度(du)較不溶(rong)性填充(chong)劑小。


4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于片劑機(jī)(ji)械性能的(de)評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈敏、準(zhǔn)確(que),其形變或(huo)力隨(sui)時(shí)間和位(wei)移的變化曲(qu)線,為片劑(ji)的處方(fang)研究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)(ji)制探討和產(chǎn)(chan)品控制等(deng)提供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁(ci)共振(zhen)成像、冷凍(dong)掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光共聚焦(jiao)顯微鏡等成(cheng)像方(fang)式的聯(lián)用將更(geng)有力地闡述片(pian)劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于片(pian)劑研究和評(píng)(ping)價(jià)外,還廣泛(fan)用于(yu)評(píng)價(jià)包衣(yi)膜的楊氏模量(liang),膠囊劑的崩(beng)解,乳劑、乳膏、凝(ning)膠等(deng)半固(gu)體制劑(ji)的附著力(li)和內(nèi)聚力,貼(tie)劑的斷(duan)裂與抗張強(qiáng)度(du),熱熔擠出條(tiao)狀固體(ti)分散體(ti)的脆性,及模擬(ni)牙齒對(duì)咀嚼片(pian)的咬合滑(hua)動(dòng)。

參考文(wen)獻(xiàn):質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究(jiu)中的(de)應(yīng)用進(jìn)展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志

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