片劑為臨床(chuang)應用廣泛的(de)劑型，其(qi)處方組成復雜(za)，微觀結構和(he)機械性能(neng)與其壓制(zhi)、包衣、崩解、溶(rong)出或(huo)釋放、體內療效(xiao)及包裝和(he)運輸(shu)等息(xi)息相關。但(dan)藥典規(guī)(gui)定的片(pian)劑測試(shi)項目(mu)尚不能地(di)闡明片劑微觀(guan)結構與療效的(de)關系。

質構儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性測試儀，主(zhu)要由力(li)量感(gan)應元(yuan)(load cell，或稱(cheng)微量天平(ping))、曲臂機(ji)械傳動和電路(lu)控制元件組成(cheng)。其測試探頭和(he)夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具(ju)固定藥片，選擇(ze)適宜探頭對藥(yao)片施加(jia)作用力，記錄力(li)或形變隨位(wei)移或時間(jian)的變化(hua)曲線，可實(shi)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩解、溶(rong)出到(dao)體內黏附與(yu)釋藥等過(guo)程的微觀機械(xie)性能評價。

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1、片劑(ji)的機械強度(du)

機械強度的(de)定量測定是(shi)片劑(ji)研究(jiu)從經(jīng)驗(yan)到科學的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機械(xie)強度的常規(guī)(gui)檢查僅(jin)為硬度和脆(cui)碎度，不能(neng)直觀(guan)反映物料(liao)壓縮后的(de)內部和表面(mian)結合特性(xing)。采用質構儀(yi)，測得(de)力- 位(wei)移或力-時間(jian)曲線(xian)，可對片劑(ji)的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強度進(jin)行全面評價(jia)。

1.1 單層片的內(nei)部結合強度(du)

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和(he)應變(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能指數(shù)指(zhi)導片劑處(chu)方篩選，其中(zhong)壓合指(zhi)數(shù)為抗張強(qiang)度( σT) 與壓(ya)入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充劑(ji)[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無(wu)水磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫(qing)鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和預膠化(hua)淀粉(fen)等] 分別與(yu)2％硬脂酸鎂(mei)和0.2％微粉硅膠混(hun)合壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭測定(ding)徑向破碎(sui)力，計算σT ；用(yong)直徑2 mm的(de)P2 探頭測定(ding)穿刺(ci)作用力(li)，計算(suan)P 值和BI 值(zhi)。研究表明，其σT 值(zhi)依次(ci)為MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yu)膠化淀粉(fen)；P 值依次為(wei)無水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yu)膠化(hua)淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與形(xing)變速率的關系(xi)將填充劑分為(wei)三大(da)類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值(zhi)降低，片劑內部(bu)結合(he)強度降低；黏(nian)彈性物料( 如(ru)預膠化淀粉與(yu)甘露醇)，隨形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)增大，片劑(ji)內部結(jie)合強(qiang)度提高(gao)；脆性物料( 如(ru)無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形(xing)變速(su)率無(wu)關。

1.2 多層片的層間(jian)結合強(qiang)度

多層(ceng)片的層間脫離(li)主要與處方中(zhong)彈性、塑性和(he)脆性(xing)物料的(de)配比，壓(ya)力大小(xiao)和形變速(su)率等有關(guan)。層間結(jie)合缺陷和(he)層間結合力是(shi)多層(ceng)片的(de)重要制劑性(xing)能評價(jia)指標。層間(jian)結合缺陷常(chang)用掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲、近(jin)紅外等直觀成(cheng)像觀察法檢測(ce)。層間結(jie)合力(li)常用質構(gou)儀測定(ding)，測試模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑(jing)向壓縮(suo)和V 型(xing)斷裂等。

分別采(cai)用質構(gou)儀剪切和拉(la)伸模式測定(ding)層間結合力(li)( 圖1)。研究表明(ming)，雙層片的(de)剪切應力大于(yu)拉伸應(ying)力，二者之(zhi)間具有相關(guan)關系(xi)。若能固定片(pian)劑并精密定(ding)位測試(shi)界面，剪切(qie)測試更(geng)簡便；但在片劑(ji)層間結(jie)合機械性能研(yan)究時，拉伸測試(shi)結果更準確可(ke)靠。

為了(le)防止(zhi)釋藥(yao)過程(cheng)層間(jian)分離(li)所致的藥(yao)物突釋或(huo)片間(jian)釋藥差異，研究(jiu)人員設(she)計了中(zhong)間藥物(wu)速釋層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測試條(tiao)件為力量感(gan)應元5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jie)果顯示，釋藥0.5 h 時(shi)，藥片的(de)層間剪切功大(da)，中間層片重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之后剪切功(gong)急劇下降，至(zhi)1 h 時趨于平衡，且(qie)2 種三層片間無(wu)顯著性(xing)差異(yi)。原因可能(neng)在于0.5 h 時，中間(jian)層溶解(jie)，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速吸(xi)水溶(rong)脹、卷曲并包裹(guo)中間層(ceng)。其中(zhong)，中間層60 mg 的(de)藥片(pian)，阻滯(zhi)層溶(rong)脹后對中間(jian)層包裹完(wan)整，故層間結(jie)合力大；隨著時(shi)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸(xi)水，高分子鏈松(song)弛，層間(jian)結合力下(xia)降。若中間層太(tai)厚，上(shang)下阻滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶(rong)脹后的程(cheng)度不能*包裹中(zhong)間層(ceng)或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用力較(jiao)弱，則極可(ke)能導致胃(wei)腸道(dao)中藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥(yao)機制

親水凝膠骨架(jia)片由(you)藥物、親(qin)水凝膠型高(gao)分子、適宜的(de)填充劑(ji)、黏合(he)劑及潤滑劑等(deng)組成。藥物的(de)釋放是介質(zhi)由外向(xiang)內、藥物和(he)可溶(rong)性輔料由(you)內向外(wai)的傳(chuan)質，與凝膠(jiao)骨架的溶脹與(yu)溶蝕(shi)相結合的復(fu)雜動力學過(guo)程。通常(chang)，親水凝膠(jiao)骨架片(pian)在釋藥過程中(zhong)由內至(zhi)外可依次(ci)分為干片芯(xin)( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在(zai)，藥物分子和(he)水分子(zi)的擴散速率極(ji)慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子(zi)擴散進入高分(fen)子的(de)致密(mi)間隙，破壞(huai)分子間氫鍵，增(zeng)塑高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉變(bian)溫度(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和(he)高度水化的(de)凝膠層( 高(gao)分子(zi)鏈的運動(dong)速率和(he)介質的擴散速(su)率均(jun)較快(kuai))( 圖6)。藥物(wu)的溶解主要發(fā)(fa)生在水滲入層(ceng)和凝膠(jiao)層的(de)界面。片芯的(de)吸水速率、高分(fen)子的溶(rong)脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚度和凝膠(jiao)強度(du)決定了片劑(ji)的釋(shi)藥速(su)率。質構儀可同(tong)時進行介質(zhi)擴散速率、凝膠(jiao)層厚度和(he)凝膠強(qiang)度測定，方便快(kuai)捷，結果準確。

2.1 介質擴散速率(lv)和凝(ning)膠層厚度

通常采用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱形不(bu)銹鋼探(tan)頭，得到(dao)力- 位移或(huo)力- 時間曲線(xian)。根據(jù)干(gan)片芯與凝膠層(ceng)相界面(mian)處的(de)阻力差異，確定(ding)介質擴(kuo)散速率和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架中親水凝(ning)膠的強(qiang)度決(jue)定了(le)藥物釋放的可(ke)能機制。凝(ning)膠強度(du)高，藥物(wu)以擴散釋放(fang)為主；而凝(ning)膠強度低，則以(yi)擴散和溶蝕(shi)相結合為(wei)主，且水中溶(rong)解度大(da)的藥物可能(neng)出現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強度的測定(ding)常用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑2或(huo)4 mm 柱形(xing)探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探(tan)頭穿刺阻力愈(yu)大，則凝膠強(qiang)度愈大。

3、生物滯留片的(de)胃腸道黏附(fu)與釋藥

生物滯留(liu)片口服后在(zai)胃腸(chang)道的生物黏(nian)附性、滯留性(xing)及胃腸運(yun)動擠壓對(dui)滯留和(he)釋藥的影(ying)響與制劑療(liao)效的發(fā)揮(hui)有重要(yao)關聯(lián)。質(zhi)構儀(yi)不僅可(ke)測定黏膜表(biao)面片(pian)劑的黏附(fu)力，還可模擬胃(wei)腸運動(dong)以研究片劑受(shou)擠壓(ya)后的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強(qiang)度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性研(yan)究中(zhong)常用(yong)的黏膜之一(yi)。研究(jiu)人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃(wei)黏膜固(gu)定于(yu)質構儀(yi)組織夾(jia)具中，黏膜(mo)朝上；用雙(shuang)面膠將藥片(pian)固定于探(tan)頭下端。將(jiang)藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至(zhi)藥片接觸胃(wei)黏膜表面(mian)，施加10 g 作用力(li)并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥(yao)片與(yu)胃黏(nian)膜剝離(li)的力(li)- 時間曲線，曲線(xian)的頂點即剝離(li)力。結(jie)果表明(ming)，當卡波姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔(xi)洛韋胃黏附(fu)片與山(shan)羊胃黏(nian)膜的黏附強度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方中(zhong)PEO 的用(yong)量會降低藥(yao)片與胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線成像結(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃表(biao)面黏附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮(xian)的豬腸黏膜(mo)為模型，測得(de)伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機械(xie)作用后片劑(ji)的滯(zhi)留和(he)釋藥特(te)性

片劑口服后通(tong)常在胃和小腸(chang)的轉運時間為(wei)2 和4 h。餐后人胃(wei)的機械力(li)約2.0 N，而空腹時人(ren)小腸(chang)的機械力約(yue)1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片從溶出(chu)杯中取出(chu)，采用(yong)直徑(jing)13 mm 的柱形(xing)探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力(li)分別模擬人(ren)胃和小腸(chang)的收縮力以擠(ji)壓藥片(pian)，再將該片放回(hui)溶出杯中繼(ji)續(xù)釋放試驗(yan)。結果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠骨架(jia)片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位移(yi)逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(ying)不到作(zuo)用力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥(yao)片失去機(ji)械強度；且釋(shi)藥速率從6 h 開(kai)始加快。同樣(yang)處方(fang)比例，當填充(chong)劑為(wei)乳糖時(shi)，藥片連續(xù)受(shou)擠壓3 次就(jiu)失去機械強度(du)，從3 h 開始(shi)釋藥加快(kuai)。兩種藥片的釋(shi)藥均隨(sui)作用力增大(da)而加快。這說(shuo)明水溶性填充(chong)劑壓制的(de)親水(shui)凝膠骨架(jia)片在體內的機(ji)械強(qiang)度較不溶(rong)性填充劑小。

4、展望

質構儀用于(yu)片劑(ji)機械性(xing)能的評價客(ke)觀、靈敏、準確(que)，其形變或力(li)隨時間和位移(yi)的變化曲(qu)線，為(wei)片劑的處方(fang)研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋(shi)放機(ji)制探討和(he)產(chǎn)品控制等(deng)提供了(le)科學的(de)指導。質構儀(yi)與磁共振(zhen)成像、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光共聚(ju)焦顯微鏡(jing)等成(cheng)像方式的聯(lián)用(yong)將更(geng)有力地闡述片(pian)劑的(de)結構與療(liao)效關系。質(zhi)構儀除用于(yu)片劑研究和評(ping)價外，還廣泛(fan)用于評價包衣(yi)膜的楊氏(shi)模量，膠囊劑的(de)崩解，乳劑(ji)、乳膏、凝(ning)膠等半固(gu)體制劑的(de)附著力和(he)內聚力，貼劑的(de)斷裂與抗張(zhang)強度，熱熔擠出(chu)條狀固(gu)體分(fen)散體的脆(cui)性，及模擬牙齒(chi)對咀嚼(jue)片的(de)咬合滑動。

參考文獻：質構儀在(zai)片劑研究(jiu)中的應用進(jin)展。中國(guo)醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志(zhi)