片劑為(wei)臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑型(xing)，其處(chu)方組成復(fù)(fu)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和機(ji)械性(xing)能與其壓制、包(bao)衣、崩解、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)療(liao)效及(ji)包裝和運輸?shù)?deng)息息相關(guān)(guan)。但藥典規(guī)定的(de)片劑測(ce)試項目尚不(bu)能地闡明片(pian)劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)(gou)儀(texture analyzer)又稱物性(xing)測試(shi)儀，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲(qu)臂機械傳動和(he)電路控制元件(jian)組成。其測(ce)試探頭和夾具(ju)多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對(dui)藥片施加作(zuo)用力(li)，記錄力或形(xing)變隨位移或(huo)時間(jian)的變(bian)化曲線，可實現(xiàn)(xian)片劑從成(cheng)型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)黏(nian)附與釋藥(yao)等過程的微(wei)觀機械性能(neng)評價。

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1、片劑(ji)的機(ji)械強(qiang)度

機械強度(du)的定量測定(ding)是片劑研究從(cong)經(jīng)驗(yan)到科學(xué)的(de)分水嶺。但目前(qian)片劑(ji)機械強度的常(chang)規(guī)檢(jian)查僅(jin)為硬度和脆(cui)碎度，不能(neng)直觀反映物(wu)料壓縮后的內(nèi)(nei)部和表面(mian)結(jié)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測得力- 位移(yi)或力-時間(jian)曲線(xian)，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強度進(jin)行全面評價。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強度

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性(xing)能指數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強度( σT) 與(yu)壓入硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑[ 微晶(jing)纖維素(su)(MCC)、無水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠(jiao)化淀粉等] 分別(bie)與2％硬脂(zhi)酸鎂(mei)和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的(de)平片，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測定徑(jing)向破碎力，計算(suan)σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測(ce)定穿刺作用力(li)，計算P 值和BI 值(zhi)。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無水(shui)磷酸(suan)氫鈣>二(er)水磷酸氫鈣> 甘(gan)露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉；P 值依次為無(wu)水磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率的(de)關(guān)系(xi)將填(tian)充劑分為三大(da)類：塑(su)性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速(su)率增大(da)，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強度(du)降低；黏(nian)彈性物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiang)度提高(gao)；脆性(xing)物料( 如無(wu)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強度

多層片的層間(jian)脫離主要(yao)與處(chu)方中彈(dan)性、塑性和脆(cui)性物料的配(pei)比，壓力大(da)小和形(xing)變速率(lv)等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合(he)缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是(shi)多層片的(de)重要制劑(ji)性能評(ping)價指標(biāo)(biao)。層間結(jié)合缺(que)陷常用掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅(hong)外等直觀成像(xiang)觀察法檢(jian)測。層間結(jié)(jie)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(ce)定，測試模式(shi)有彎曲(qu)、拉伸、剪切(qie)、徑向壓(ya)縮和V 型(xing)斷裂(lie)等。

分別(bie)采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸(shen)模式測(ce)定層間結(jié)合(he)力( 圖(tu)1)。研究表明(ming)，雙層片(pian)的剪切應(yīng)力(li)大于(yu)拉伸(shen)應(yīng)力，二者之(zhi)間具有(you)相關(guān)關(guān)(guan)系。若能(neng)固定片劑并精(jing)密定位測試界(jie)面，剪切測(ce)試更簡便；但在(zai)片劑層間結(jié)合(he)機械性能(neng)研究時，拉伸測(ce)試結(jié)果(guo)更準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間(jian)釋藥(yao)差異，研究(jiu)人員設(shè)計了中(zhong)間藥物(wu)速釋層、上下(xia)阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅(luo)辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測(ce)試條件為(wei)力量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭(tou)，下行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shi)，藥片的層間(jian)剪切功大，中(zhong)間層片(pian)重為60 mg 的藥片剪(jian)切功較90 mg 的大；之(zhi)后剪(jian)切功(gong)急劇下降，至1 h 時(shi)趨于(yu)平衡，且(qie)2 種三層片間(jian)無顯著(zhu)性差異(yi)。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shi)，中間層溶解，上(shang)下阻滯層中(zhong)的PEO 快速(su)吸水溶脹、卷曲(qu)并包裹中間層(ceng)。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后對(dui)中間層包(bao)裹完(wan)整，故層間結(jié)(jie)合力大(da)；隨著時(shi)間推移(yi)，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)合(he)力下降(jiang)。若中間(jian)層太厚，上下(xia)阻滯層(ceng)在釋藥初期溶(rong)脹后的程度不(bu)能*包裹中間(jian)層或阻滯層的(de)包裹作用力較(jiao)弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶蝕(shi)與釋藥機制(zhi)

親水凝膠骨(gu)架片由藥(yao)物、親水凝膠型(xing)高分子、適宜的(de)填充劑、黏合劑(ji)及潤滑劑(ji)等組成。藥(yao)物的釋放(fang)是介質(zhì)(zhi)由外向(xiang)內(nèi)、藥物和(he)可溶性輔料(liao)由內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與(yu)凝膠骨架(jia)的溶脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fù)雜(za)動力學(xué)過程。通(tong)常，親(qin)水凝膠(jiao)骨架片在(zai)釋藥(yao)過程(cheng)中由(you)內(nèi)至外可依次(ci)分為(wei)干片芯( 高(gao)分子(zi)以玻璃態(tài)(tai)存在，藥物分(fen)子和水(shui)分子的擴散速(su)率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分子(zi)擴散進入高分(fen)子的致(zhi)密間隙(xi)，破壞(huai)分子間氫鍵，增(zeng)塑高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高度水(shui)化的凝膠層(ceng)( 高分子(zi)鏈的運(yun)動速率和介質(zhì)(zhi)的擴散速率(lv)均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的溶(rong)解主(zhu)要發(fā)生(sheng)在水(shui)滲入層(ceng)和凝膠層的(de)界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高分(fen)子的(de)溶脹(zhang)速率、凝膠層的(de)厚度(du)和凝膠強(qiang)度決定了片(pian)劑的(de)釋藥(yao)速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shi)進行介質(zhì)擴散(san)速率、凝膠(jiao)層厚度(du)和凝膠強度(du)測定，方便快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴散速(su)率和凝(ning)膠層厚(hou)度

通常采用穿(chuan)刺模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼探(tan)頭，得到力- 位(wei)移或(huo)力- 時間曲線。根(gen)據(jù)干片芯與凝(ning)膠層相界(jie)面處的阻力(li)差異，確(que)定介質(zhì)擴散(san)速率和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架(jia)中親水凝膠(jiao)的強度決定了(le)藥物(wu)釋放的(de)可能機制。凝(ning)膠強度高，藥物(wu)以擴散釋放為(wei)主；而(er)凝膠強(qiang)度低，則(ze)以擴(kuo)散和溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且水中(zhong)溶解(jie)度大(da)的藥物(wu)可能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強度的(de)測定常用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形探頭(tou)，探頭穿刺阻(zu)力愈大(da)，則凝膠強度愈(yu)大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥

生物滯(zhi)留片口服后在(zai)胃腸道的生物(wu)黏附性(xing)、滯留(liu)性及胃腸運(yun)動擠壓對(dui)滯留和釋(shi)藥的影響(xiang)與制劑療效的(de)發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅可(ke)測定黏膜(mo)表面片(pian)劑的黏(nian)附力，還可模(mo)擬胃腸(chang)運動以研(yan)究片劑受擠(ji)壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊(yang)胃黏膜是(shi)胃黏附(fu)性研究中常用(yong)的黏(nian)膜之一(yi)。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃(wei)黏膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組織夾具(ju)中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠(jiao)將藥片固(gu)定于(yu)探頭下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥(yao)片接觸(chu)胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之后(hou)探頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄(lu)藥片與(yu)胃黏(nian)膜剝離的(de)力- 時間(jian)曲線，曲線的(de)頂點即剝離力(li)。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時，自制(zhi)阿昔洛(luo)韋胃黏(nian)附片(pian)與山(shan)羊胃黏(nian)膜的黏附強(qiang)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用量(liang)會降低(di)藥片與胃黏(nian)膜的黏附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)(jie)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)兔口(kou)服后，可(ke)在胃(wei)表面黏附(fu)滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的豬腸(chang)黏膜為模型，測(ce)得伊曲康唑- 卡(ka)波姆(mu)固體分(fen)散微(wei)片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(ji)械作用后片劑(ji)的滯留和釋藥(yao)特性

片劑口服后通(tong)常在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運時(shi)間為2 和4 h。餐后(hou)人胃(wei)的機械力約2.0 N，而(er)空腹時人小腸(chang)的機械(xie)力約1.2 N。為(wei)此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶(rong)出杯中(zhong)取出，采用(yong)直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作(zuo)用力分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收(shou)縮力以擠壓(ya)藥片，再將(jiang)該片放回(hui)溶出杯中繼續(xù)(xu)釋放試驗。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣(gai)- 膠體二氧化硅(gui)- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝(ning)膠骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位移(yi)逐漸增大至3.5 mm，但(dan)8 h 時探頭(tou)至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作用(yong)力，說明受(shou)擠壓5 次的藥(yao)片失去機械強(qiang)度；且(qie)釋藥速(su)率從6 h 開始加(jia)快。同樣處方(fang)比例，當(dāng)(dang)填充劑為(wei)乳糖時，藥片連(lian)續(xù)受擠壓(ya)3 次就(jiu)失去(qu)機械強度(du)，從3 h 開始釋藥(yao)加快(kuai)。兩種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加快。這(zhe)說明水溶性填(tian)充劑(ji)壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架片在(zai)體內(nèi)的機械(xie)強度(du)較不溶性填(tian)充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機(ji)械性能的評價(jia)客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其(qi)形變或(huo)力隨(sui)時間和位移的(de)變化曲線(xian)，為片劑的處(chu)方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放機(ji)制探討(tao)和產(chǎn)品控(kong)制等提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁(ci)共振成像、冷(leng)凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜(pu)、激光共聚焦(jiao)顯微鏡(jing)等成像方式(shi)的聯(lián)用將更有(you)力地闡述片(pian)劑的(de)結(jié)構(gòu)與療效關(guān)(guan)系。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除(chu)用于片劑(ji)研究和評價(jia)外，還廣泛用(yong)于評價包衣膜(mo)的楊氏模量，膠(jiao)囊劑的崩解，乳(ru)劑、乳(ru)膏、凝膠等(deng)半固體制劑(ji)的附著(zhe)力和內(nèi)聚力(li)，貼劑的斷裂(lie)與抗(kang)張強(qiang)度，熱熔擠出條(tiao)狀固體分散體(ti)的脆性，及(ji)模擬牙齒對(dui)咀嚼片的咬合(he)滑動。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑研究(jiu)中的應(yīng)用進展(zhan)。中國(guo)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志