片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛(fan)的劑(ji)型，其處方組成(cheng)復(fù)雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)和機(jī)(ji)械性(xing)能與(yu)其壓(ya)制、包衣、崩解、溶(rong)出或釋放(fang)、體內(nèi)療效及(ji)包裝和(he)運輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但藥典規(guī)(gui)定的片劑測(ce)試項(xiang)目尚不能(neng)地闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測試(shi)儀，主要由力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或稱微(wei)量天(tian)平)、曲臂機(jī)(ji)械傳(chuan)動和電路(lu)控制元件組成(cheng)。其測試探頭(tou)和夾具(ju)多樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥片，選(xuan)擇適(shi)宜探(tan)頭對藥片施(shi)加作(zuo)用力，記(ji)錄力或(huo)形變隨(sui)位移或(huo)時間的(de)變化曲線，可實(shi)現(xiàn)片(pian)劑從成型(xing)、崩解、溶出到(dao)體內(nèi)黏附(fu)與釋藥等(deng)過程的微(wei)觀機(jī)械(xie)性能(neng)評價。

?

1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測定是片(pian)劑研(yan)究從經(jīng)驗(yan)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但目(mu)前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常(chang)規(guī)檢查僅為(wei)硬度(du)和脆碎(sui)度，不能直觀(guan)反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面(mian)結(jié)合(he)特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位移或(huo)力-時間(jian)曲線，可(ke)對片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評價。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)(dao)片劑處(chu)方篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為(wei)抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓(ya)入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常(chang)用填(tian)充劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠化淀(dian)粉等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂(mei)和0.2％微(wei)粉硅膠(jiao)混合壓制直(zhi)徑10 mm 的(de)平片，采(cai)用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測定徑(jing)向破(po)碎力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭(tou)測定穿刺作用(yong)力，計算(suan)P 值和BI 值。研(yan)究表(biao)明，其σT 值依(yi)次為MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉；P 值依(yi)次為無水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與形(xing)變速率(lv)的關(guān)系將(jiang)填充(chong)劑分為三大類(lei)：塑性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低；黏彈性(xing)物料(liao)( 如預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉與甘露醇(chun))，隨形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度提高；脆(cui)性物料( 如無水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與(yu)形變速率無關(guān)(guan)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強(qiáng)度(du)

多層片的(de)層間脫(tuo)離主要(yao)與處方中彈性(xing)、塑性(xing)和脆性物(wu)料的(de)配比，壓力(li)大小和形(xing)變速率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合(he)缺陷(xian)和層間結(jié)合(he)力是多(duo)層片的重(zhong)要制(zhi)劑性能評(ping)價指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺(que)陷常用(yong)掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直觀(guan)成像(xiang)觀察法(fa)檢測。層間結(jié)(jie)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測試(shi)模式有彎(wan)曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉伸(shen)模式(shi)測定層間(jian)結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表明，雙(shuang)層片(pian)的剪切(qie)應(yīng)力大于(yu)拉伸應(yīng)(ying)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系(xi)。若能固定(ding)片劑并精密(mi)定位測試(shi)界面，剪切(qie)測試更(geng)簡便；但(dan)在片劑層間(jian)結(jié)合(he)機(jī)械性能研(yan)究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了防止釋(shi)藥過程(cheng)層間(jian)分離所(suo)致的藥物突(tu)釋或(huo)片間釋藥(yao)差異(yi)，研究人員設(shè)計(ji)了中間藥物速(su)釋層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅辛(xin)三層(ceng)骨架緩釋片(pian)。測試條(tiao)件為(wei)力量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形探頭(tou)，下行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥片的層(ceng)間剪切功(gong)大，中間層片重(zhong)為60 mg 的(de)藥片(pian)剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后剪切(qie)功急劇下降(jiang)，至1 h 時趨于(yu)平衡(heng)，且2 種三(san)層片間(jian)無顯(xian)著性差異(yi)。原因可(ke)能在于0.5 h 時，中間(jian)層溶(rong)解，上下(xia)阻滯層中(zhong)的PEO 快速吸(xi)水溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的(de)藥片(pian)，阻滯層溶脹后(hou)對中間層包(bao)裹完(wan)整，故層(ceng)間結(jié)合力大(da)；隨著時間推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分子鏈松弛(chi)，層間結(jié)合力(li)下降(jiang)。若中間層(ceng)太厚，上下阻滯(zhi)層在釋藥(yao)初期溶脹后(hou)的程度不能(neng)*包裹中間(jian)層或(huo)阻滯層的包裹(guo)作用力較(jiao)弱，則極可能(neng)導(dǎo)致(zhi)胃腸道中藥(yao)物突釋(shi)。

2、親水凝(ning)膠骨架片的(de)溶脹、溶(rong)蝕與釋藥機(jī)制(zhi)

親水(shui)凝膠骨(gu)架片(pian)由藥物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分子、適(shi)宜的(de)填充劑、黏合(he)劑及潤滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物的釋放(fang)是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和可溶(rong)性輔料(liao)由內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與(yu)溶蝕相結(jié)合的(de)復(fù)雜動力學(xué)過(guo)程。通(tong)常，親水凝膠(jiao)骨架片在(zai)釋藥過程(cheng)中由內(nèi)至(zhi)外可依次分為(wei)干片芯( 高分(fen)子以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物分子(zi)和水分子的擴(kuò)(kuo)散速率極慢)、水(shui)滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高分(fen)子的致密(mi)間隙，破(po)壞分子間氫鍵(jian)，增塑高(gao)分子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的(de)運動速率和介(jie)質(zhì)的(de)擴(kuò)散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的(de)溶解主要發(fā)(fa)生在水滲(shen)入層(ceng)和凝膠層的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速(su)率、高分子的溶(rong)脹速率、凝膠層(ceng)的厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠層厚(hou)度和凝膠(jiao)強(qiáng)度測定，方(fang)便快捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率(lv)和凝(ning)膠層厚度

通常采(cai)用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼(gang)探頭，得到力(li)- 位移或力- 時(shi)間曲線。根(gen)據(jù)干片芯(xin)與凝膠(jiao)層相(xiang)界面處的阻力(li)差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散(san)速率和(he)凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親水(shui)凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定了(le)藥物釋(shi)放的可能機(jī)制(zhi)。凝膠(jiao)強(qiáng)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散(san)釋放為主；而(er)凝膠(jiao)強(qiáng)度低，則以(yi)擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)合(he)為主，且水中溶(rong)解度大(da)的藥物(wu)可能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度(du)的測(ce)定常(chang)用穿(chuan)刺模(mo)式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭(tou)，或直徑(jing)1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大，則(ze)凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道(dao)黏附與釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生物黏附性(xing)、滯留性及胃腸(chang)運動擠壓對滯(zhi)留和釋(shi)藥的影響(xiang)與制劑療(liao)效的發(fā)(fa)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測定黏膜(mo)表面片劑的黏(nian)附力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運(yun)動以研究片劑(ji)受擠(ji)壓后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊(yang)胃黏膜(mo)是胃黏(nian)附性研究中(zhong)常用的黏(nian)膜之(zhi)一。研(yan)究人員將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃黏(nian)膜固(gu)定于(yu)質(zhì)構(gòu)(gou)儀組織(zhi)夾具中，黏膜(mo)朝上；用雙(shuang)面膠將(jiang)藥片固定于(yu)探頭(tou)下端。將藥片(pian)浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行至(zhi)藥片接觸(chu)胃黏(nian)膜表面，施加(jia)10 g 作用力(li)并維持(chi)300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行(xing)，記錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜剝離(li)的力- 時間曲線(xian)，曲線的頂點即(ji)剝離(li)力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿(a)昔洛韋胃黏(nian)附片(pian)與山(shan)羊胃黏膜(mo)的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處(chu)方中PEO 的(de)用量會降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附(fu)力。X 射線成(cheng)像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口(kou)服后，可在胃表(biao)面黏附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的(de)豬腸(chang)黏膜為模型(xing)，測得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微片的(de)黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械(xie)作用后片(pian)劑的滯留(liu)和釋藥特(te)性

片劑(ji)口服后通常(chang)在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yun)時間為(wei)2 和4 h。餐后(hou)人胃的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shi)人小腸的(de)機(jī)械力(li)約1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥(yao)片從溶出杯(bei)中取出(chu)，采用直徑13 mm 的(de)柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分別模擬人(ren)胃和小(xiao)腸的收縮力以(yi)擠壓藥片(pian)，再將該片(pian)放回(hui)溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋(shi)放試驗。結(jié)果顯(xian)示，鹽(yan)酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨(gu)架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位移逐(zhu)漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作用(yong)力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開(kai)始加快。同樣(yang)處方比例(li)，當(dāng)填(tian)充劑為乳糖時(shi)，藥片(pian)連續(xù)(xu)受擠壓3 次就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度(du)，從3 h 開始釋藥加(jia)快。兩種藥片的(de)釋藥均隨作(zuo)用力(li)增大而加快(kuai)。這說(shuo)明水溶(rong)性填(tian)充劑壓制的親(qin)水凝膠骨架片(pian)在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較不溶(rong)性填充劑小(xiao)。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)械性能(neng)的評價客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)(zhun)確，其(qi)形變或力隨時(shi)間和位移(yi)的變化(hua)曲線，為片(pian)劑的處方(fang)研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討和產(chǎn)品(pin)控制(zhi)等提供了科(ke)學(xué)的(de)指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)與磁共振(zhen)成像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激(ji)光共聚焦(jiao)顯微(wei)鏡等(deng)成像(xiang)方式的聯(lián)用(yong)將更有(you)力地(di)闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研究(jiu)和評(ping)價外，還廣泛用(yong)于評價包衣膜(mo)的楊氏模(mo)量，膠囊劑的崩(beng)解，乳劑、乳膏(gao)、凝膠等半固(gu)體制劑(ji)的附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗張強(qiáng)度，熱(re)熔擠出條狀(zhuang)固體分(fen)散體的脆(cui)性，及模擬(ni)牙齒對咀嚼片(pian)的咬合(he)滑動。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑研究(jiu)中的(de)應(yīng)用進(jìn)展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志(zhi)