片劑為臨(lin)床應(yīng)用(yong)廣泛的劑型(xing)，其處方組(zu)成復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與其壓(ya)制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和(he)運(yùn)輸(shu)等息(xi)息相(xiang)關(guān)。但藥典規(guī)定(ding)的片劑測試項(xiàng)(xiang)目尚不能(neng)地闡明片劑(ji)微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療(liao)效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測試儀(yi)，主要(yao)由力量感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱微量(liang)天平(ping))、曲臂機(jī)械傳(chuan)動和電(dian)路控制元(yuan)件組成。其測(ce)試探頭(tou)和夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定(ding)藥片(pian)，選擇適(shi)宜探(tan)頭對藥片施加(jia)作用力，記(ji)錄力或(huo)形變隨位移或(huo)時(shí)間的變(bian)化曲線，可(ke)實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成(cheng)型、崩解、溶出到(dao)體內(nèi)黏附與(yu)釋藥等過(guo)程的微(wei)觀機(jī)械性能評(ping)價(jià)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量測定是(shi)片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yàn)(yan)到科學(xué)的分(fen)水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查僅(jin)為硬度和脆碎(sui)度，不能直(zhi)觀反(fan)映物料(liao)壓縮后的(de)內(nèi)部(bu)和表面結(jié)(jie)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(ce)得力- 位移(yi)或力-時(shí)間曲線(xian)，可對片劑的抗(kang)張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓(ya)片性能指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片(pian)劑處方篩(shai)選，其中(zhong)壓合(he)指數(shù)為(wei)抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wu)水磷酸(suan)氫鈣、二(er)水磷酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉(fen)等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅膠混合(he)壓制直徑10 mm 的平(ping)片，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探(tan)頭測定徑向(xiang)破碎力，計(jì)算σT ；用(yong)直徑(jing)2 mm的P2 探頭測定穿(chuan)刺作用力，計(jì)算(suan)P 值和BI 值(zhi)。研究表明(ming)，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣(gai)>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值依(yi)次為無水(shui)磷酸(suan)氫鈣(gai)> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形(xing)變速(su)率的關(guān)(guan)系將填充(chong)劑分為三(san)大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降(jiang)低；黏彈性物(wu)料( 如(ru)預(yù)膠化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率增大，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度提高(gao)；脆性物料(liao)( 如無水(shui)磷酸氫(qing)鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變(bian)速率無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間脫離(li)主要與(yu)處方中彈性、塑(su)性和脆性物料(liao)的配(pei)比，壓力大小(xiao)和形變速率等(deng)有關(guān)(guan)。層間(jian)結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)合力(li)是多層(ceng)片的(de)重要(yao)制劑性(xing)能評價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷常用(yong)掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層(ceng)掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近(jin)紅外等直觀成(cheng)像觀察法檢測(ce)。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測定，測(ce)試模(mo)式有彎(wan)曲、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮(suo)和V 型斷裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸(shen)模式測定(ding)層間(jian)結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表明(ming)，雙層(ceng)片的剪(jian)切應(yīng)(ying)力大于拉伸應(yīng)(ying)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能固定(ding)片劑并(bing)精密(mi)定位測試(shi)界面(mian)，剪切測(ce)試更簡便；但在(zai)片劑層間(jian)結(jié)合機(jī)械性(xing)能研究(jiu)時(shí)，拉伸(shen)測試(shi)結(jié)果(guo)更準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了(le)防止釋藥過(guo)程層間分離所(suo)致的藥物突釋(shi)或片間(jian)釋藥差異，研(yan)究人員(yuan)設(shè)計(jì)了中間藥(yao)物速釋層、上(shang)下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛三層骨架(jia)緩釋片。測(ce)試條件為力(li)量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)(shi)，藥片的層(ceng)間剪切功大(da)，中間層片(pian)重為60 mg 的(de)藥片剪切功(gong)較90 mg 的(de)大；之后剪切(qie)功急劇下降，至(zhi)1 h 時(shí)趨于平衡(heng)，且2 種三層片間(jian)無顯著(zhu)性差異(yi)。原因可能在于(yu)0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶解，上(shang)下阻滯層中的(de)PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷曲并(bing)包裹中間層。其(qi)中，中間(jian)層60 mg 的(de)藥片，阻滯層(ceng)溶脹(zhang)后對中間(jian)層包裹(guo)完整(zheng)，故層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分(fen)子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合(he)力下降(jiang)。若中間(jian)層太厚，上下阻(zu)滯層在釋(shi)藥初期溶脹(zhang)后的程(cheng)度不能(neng)*包裹中(zhong)間層或阻滯層(ceng)的包裹作用力(li)較弱(ruo)，則極可能導(dǎo)致(zhi)胃腸道中藥(yao)物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片(pian)的溶(rong)脹、溶蝕(shi)與釋藥機(jī)制

親水凝(ning)膠骨架片由(you)藥物、親水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充劑、黏合(he)劑及潤滑劑等(deng)組成。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥物和(he)可溶(rong)性輔料由(you)內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的(de)復(fù)雜動(dong)力學(xué)過程(cheng)。通常，親水凝(ning)膠骨架片(pian)在釋藥過程(cheng)中由內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片芯(xin)( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥物(wu)分子和(he)水分子的擴(kuò)(kuo)散速率極慢)、水(shui)滲入層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分子的(de)致密間(jian)隙，破壞(huai)分子間氫鍵(jian)，增塑(su)高分(fen)子，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈的(de)運(yùn)動速(su)率和介(jie)質(zhì)的(de)擴(kuò)散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在(zai)水滲入(ru)層和凝膠層(ceng)的界面。片(pian)芯的吸水速(su)率、高分(fen)子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑(ji)的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shí)(shi)進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠層(ceng)厚度(du)和凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度測定(ding)，方便快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率和凝(ning)膠層(ceng)厚度

通常采用穿(chuan)刺模(mo)式，使用直徑2 mm的(de)圓柱形不銹鋼(gang)探頭，得到力(li)- 位移(yi)或力- 時(shí)間(jian)曲線(xian)。根據(jù)干片(pian)芯與凝(ning)膠層(ceng)相界面處(chu)的阻力(li)差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架(jia)中親水(shui)凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定了(le)藥物釋放(fang)的可能(neng)機(jī)制。凝膠(jiao)強(qiáng)度高，藥物以(yi)擴(kuò)散(san)釋放為主；而(er)凝膠強(qiáng)度(du)低，則(ze)以擴(kuò)散和溶(rong)蝕相結(jié)合(he)為主，且水(shui)中溶解度(du)大的藥(yao)物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度的(de)測定(ding)常用穿刺模式(shi)，使用(yong)直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈(yu)大，則(ze)凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏附(fu)與釋藥(yao)

生物(wu)滯留片(pian)口服(fu)后在胃(wei)腸道的(de)生物(wu)黏附性、滯(zhi)留性及胃腸運(yùn)(yun)動擠壓(ya)對滯留(liu)和釋(shi)藥的影響(xiang)與制劑療效的(de)發(fā)揮有重(zhong)要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測定黏(nian)膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還可(ke)模擬胃(wei)腸運(yùn)(yun)動以研究片(pian)劑受擠壓后的(de)釋藥情(qing)況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏膜(mo)是胃黏附性研(yan)究中常用的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃(wei)黏膜固(gu)定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)組織夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙面(mian)膠將藥片固(gu)定于(yu)探頭下(xia)端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維持(chi)300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上(shang)行，記錄(lu)藥片與(yu)胃黏膜剝離的(de)力- 時(shí)間曲(qu)線，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離(li)力。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)，自制(zhi)阿昔洛韋(wei)胃黏(nian)附片與(yu)山羊(yang)胃黏膜(mo)的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量(liang)會降低藥片與(yu)胃黏膜(mo)的黏附力(li)。X 射線成像結(jié)果(guo)顯示，自制片(pian)經(jīng)兔(tu)口服后，可(ke)在胃表面(mian)黏附(fu)滯留(liu)8 h。此外，以新鮮(xian)的豬腸黏膜(mo)為模型，測得(de)伊曲康(kang)唑- 卡(ka)波姆固體(ti)分散(san)微片(pian)的黏附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機(jī)械作用后(hou)片劑(ji)的滯留和釋藥(yao)特性(xing)

片劑口(kou)服后通常(chang)在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(jian)為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力約2.0 N，而(er)空腹時(shí)人小腸(chang)的機(jī)械力(li)約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出杯(bei)中取出(chu)，采用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別模擬(ni)人胃和小腸的(de)收縮力以擠壓(ya)藥片，再(zai)將該片(pian)放回溶出(chu)杯中繼(ji)續(xù)釋放試驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣(gai)- 膠體二氧化(hua)硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠(jiao)骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作用力，說明(ming)受擠壓(ya)5 次的藥片失(shi)去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率從6 h 開(kai)始加快。同樣處(chu)方比(bi)例，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去(qu)機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從3 h 開始(shi)釋藥加(jia)快。兩種藥片的(de)釋藥均隨作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說明水溶(rong)性填充劑壓(ya)制的(de)親水凝膠骨(gu)架片在體(ti)內(nèi)的機(jī)械強(qiáng)度(du)較不溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑機(jī)械(xie)性能的(de)評價(jià)客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其(qi)形變(bian)或力隨時(shí)間和(he)位移的變化(hua)曲線，為片(pian)劑的(de)處方研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討和(he)產(chǎn)品控制等(deng)提供了科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成像(xiang)、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜(pu)、激光共(gong)聚焦顯(xian)微鏡等成(cheng)像方式(shi)的聯(lián)用將更(geng)有力(li)地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于(yu)片劑(ji)研究和評價(jià)(jia)外，還廣泛用(yong)于評價(jià)包衣(yi)膜的楊氏模(mo)量，膠囊劑(ji)的崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等(deng)半固體制劑(ji)的附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗張(zhang)強(qiáng)度，熱熔擠出(chu)條狀固(gu)體分散體的脆(cui)性，及模擬(ni)牙齒對咀嚼片(pian)的咬合滑動。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑(ji)研究中的應(yīng)用(yong)進(jìn)展。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)(ye)雜志(zhi)