臨方制劑是(shi)指針對(duì)依據(jù)辨(bian)證治療需要和(he)藥物(wu)性能所開(kāi)具的(de)臨時(shí)調(diào)配(pei)處方，按照患(huan)者需要加工成(cheng)不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨(lin)方外(wai)用制劑包括(kuo)散劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥(yao)、水劑(ji)、乳劑及煙熏劑(ji)等多種劑型(xing)，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治(zhi)肺科疾病如哮(xiao)喘［5］、過(guò)敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效(xiao)果，此(ci)外，還對(duì)關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散(san)劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存(cun)在載藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺陷，且(qie)手工制備劑(ji)量不精確、工(gong)藝粗放，無(wú)法(fa)滿足高(gao)質(zhì)量臨方(fang)制劑的需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴(ba)布劑，是以(yi)水溶性高分子(zi)材料為(wei)主要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于無(wú)紡(fang)布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前，在中藥(yao)新藥開(kāi)發(fā)(fa)中，已有多種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗劑(ji)、酊劑被(bei)成功改進(jìn)為(wei)凝膠貼膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑(ji)可容(rong)納中藥粉末(mo)及提取物，且具(ju)有制備工藝(yi)相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期(qi)短等(deng)優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為中(zhong)藥臨方制劑的(de)候選劑型。

本文從臨(lin)方外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過(guò)對(duì)中藥(yao)制劑原(yuan)料物理(li)性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探尋(xun)中藥外用臨(lin)方制劑的開(kāi)發(fā)(fa)思路(lu)，形成成型率(lv)高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一(yi)次成(cheng)型周期短、具(ju)有普適性的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工(gong)藝，為(wei)中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開(kāi)發(fā)(fa)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向(xiang)

1.1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方(fang)制劑的(de)

實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑(ji)［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷散、外(wai)用膏劑(ji)、栓劑等僅有少(shao)量文(wen)獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道(dao)來(lái)看，臨方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比例(li)有限，工藝(yi)較為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)道，由于(yu)多種(zhong)原因，多年來(lái)(lai)中藥臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)服(fu)中藥方面；而對(duì)(dui)于外(wai)用中藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚病外用(yong)中藥的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受(shou)到重視。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)揮著非(fei)常重要的(de)作用，如(ru)皮膚病中的皮(pi)疹類型眾多，并(bing)且在多種因(yin)素（包括發(fā)病(bing)部位(wei)、季節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激(ji)、過(guò)敏等(deng)）的影(ying)響下，這些皮(pi)疹在不斷(duan)變化(hua)，特別需(xu)要對(duì)外(wai)用中藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床中不(bu)斷變化(hua)的情況，從而達(dá)(da)到不斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾的(de)是，可能由(you)于技術(shù)及設(shè)(she)備開(kāi)發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對(duì)于口服制(zhi)劑，臨方(fang)外用制劑的(de)應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方(fang)外用制劑與(yu)中成藥外(wai)用制(zhi)劑的(de)根本區(qū)別(bie)在于其能(neng)滿足患者個(gè)性(xing)化需求，達(dá)到“一(yi)人一方一(yi)劑”的要求(qiu)。在具體制劑過(guò)(guo)程中，必須滿足(zu)以下幾個(gè)要(yao)求：①小(xiao)批量(liang)生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要一次(ci)成型，因每位(wei)患者的處(chu)方藥味不盡(jin)相同，物料的理(li)化性質(zhì)不一(yi)，需操作者(zhe)快速(su)判斷物料的特(te)性，快速(su)正確調(diào)(diao)整工藝參數(shù)，一(yi)次成型，沒(méi)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工(gong)周期必(bi)須短，至多1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以上(shang)的要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑(ji)型無(wú)法滿足(zu)，且存(cun)在一系列問(wèn)(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)方面(mian)：①普遍存在(zai)易沾(zhan)污衣物、生(sheng)物利用(yong)度低、載藥量低(di)的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的(de)順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏(gao)等；②存(cun)在皮膚(fu)安全(quan)性問(wèn)題，主要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等(deng)，以皮膚(fu)系統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥(yao)疹等，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困難(nan)或過(guò)敏(min)性休克等，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部分劑(ji)型工藝(yi)復(fù)雜，加工(gong)周期長(zhǎng)(zhang)，如膏藥的(de)制備(bei)涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長(zhǎng)的(de)步驟，僅去火(huo)毒一(yi)項(xiàng)就(jiu)需要浸泡3~7 d，無(wú)(wu)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者的(de)病情變化，不符(fu)合臨方制劑(ji)快速響應(yīng)(ying)患者需(xu)求的本質(zhì)(zhi)要求。因此(ci)，并非適用于成(cheng)藥的外用(yong)劑型都適宜開(kāi)(kai)發(fā)為臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑載藥(yao)量大、保濕透(tou)氣性好(hao)；皮膚相容性(xing)好，能(neng)水合角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥物透過(guò)(guo)，提高生(sheng)物利用度；可反(fan)復(fù)揭貼(tie)，對(duì)衣物(wu)污染(ran)少，給(gei)藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因(yin)素基本清(qing)晰，有條件形成(cheng)通用處方，通過(guò)(guo)簡(jiǎn)單的制(zhi)備工藝及較(jiao)短的加工(gong)周期來(lái)獲得(de)，可解決目前(qian)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑的(de)現(xiàn)存問(wèn)題，是中(zhong)藥臨(lin)方外用制劑的(de)適宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)(guan)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即(ji)背襯層、膏(gao)體層(ceng)和防黏層(ceng)。背襯(chen)層和防黏層(ceng)起載體(ti)和保護(hù)(hu)膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)(zhi)和藥物組(zu)成，在使用過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊密貼(tie)合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部分。根據(jù)原(yuan)料藥性質(zhì)對(duì)基(ji)質(zhì)的配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通(tong)用處方研(yan)究的核心，對(duì)凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)成型起關(guān)鍵(jian)影響。目(mu)前，對(duì)中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的研(yan)究較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的輔(fu)料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料藥(yao)的理化性質(zhì)可(ke)增加(jia)增黏(nian)劑、螯(ao)合劑、促(cu)透劑(ji)等。通用處方(fang)基質(zhì)的配方(fang)、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利(li)進(jìn)行及制劑(ji)具有良好的(de)黏著(zhe)力、含(han)水量和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)向。此外(wai)，為響應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求，交(jiao)聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材(cai)料包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是(shi)中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其(qi)操作性更好(hao)，分子(zi)結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子多羥基(ji)交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載(zai)藥作用，推薦其(qi)作為(wei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方(fang)的基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸(suan)鈉作為(wei)基質(zhì)(zhi)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guò)多時(shí)(shi)，膏體可能(neng)交聯(lián)(lian)過(guò)度，黏性會(huì)(hui)顯著降(jiang)低甚至(zhi)沒(méi)有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)(dao)致揭(jie)貼后有殘留(liu)。同一種類(lei)交聯(lián)材(cai)料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造(zao)成影響，通(tong)過(guò)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種(zhong)類不同(tong)分子量(liang)的基(ji)質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度(du)更快，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)更(geng)容易導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過(guò)快、交聯(lián)(lian)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于(yu)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑需要(yao)適用于更(geng)多種類(lei)、不同物性(xing)原料藥的需求(qiu)，故建(jian)議選用固(gu)化速度適中(zhong)的NP-700 作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)材料(liao)中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成(cheng)交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏力均增(zeng)大，但交聯(lián)劑(ji)用量(liang)過(guò)多會(huì)導(dǎo)致交(jiao)聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚力過(guò)大(da)，膏體(ti)黏附性(xing)降低，甚至無(wú)(wu)黏性，而交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)(guo)少則(ze)交聯(lián)(lian)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫(qing)氧化(hua)鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不添(tian)加填(tian)充劑的條件(jian)下，三者的交(jiao)聯(lián)速度依(yi)次降低、強(qiáng)度(du)依次降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明(ming)顯低于甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不符(fu)合臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用(yong)需求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥鋁作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離(li)子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的(de)行為特征(zheng)，易與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易從絡(luò)合(he)物中解離出(chu)來(lái)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速(su)度越慢(man)。這說(shuō)明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻(yun)速完成的，局部(bu)交聯(lián)速度(du)過(guò)快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dòng)性(xing)變差，使涂布(bu)厚度不均(jun)勻，甚(shen)至無(wú)法涂布。這(zhe)對(duì)需要快速(su)成型的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑而言無(wú)疑(yi)是最大(da)的制劑困(kun)難，實(shí)踐中可(ke)以通過(guò)(guo)調(diào)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)(jie)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬酸(suan)，對(duì)應(yīng)的交聯(lián)速(su)度由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒(jiu)石酸>乳酸(suan)>蘋果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會(huì)降低(di)凝膠基質(zhì)的(de)彈性，彈(dan)性降低程(cheng)度與調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不(bu)等的(de)情況下(xia)，羥基與羧基個(gè)(ge)數(shù)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈(dan)性下降越?。?9］。因(yin)此，推薦羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)(lian)速度最(zui)快的酒石酸作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)(wen)題，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑乙二(er)胺四乙酸(suan)（EDTA），通過(guò)(guo)其與部分(fen)游離的(de)鋁離子螯合(he)來(lái)降低(di)反應(yīng)速率，使固(gu)化時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適(shi)應(yīng)，從(cong)而保證充(chong)足的涂布時(shí)間(jian)［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏(nian)性均弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要(yao)時(shí)需(xu)要額外(wai)添加增黏劑。然(ran)而，不同(tong)種類的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不同(tong)，如：卡(ka)波姆作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用(yong)量的增(zeng)加而先增加(jia)后減(jian)小的趨勢(shì)［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的基(ji)質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性越(yue)大，但用量(liang)過(guò)大則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

原料藥的(de)復(fù)雜性是臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別于(yu)普通凝膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在，也是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這意(yi)味著(zhe)無(wú)基質(zhì)處方(fang)篩選(xuan)的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整(zheng)，須快速成型，且(qie)一次成型(xing)率高。所載藥(yao)物會(huì)(hui)對(duì)一次成(cheng)型率造(zao)成巨大(da)影響，其形式有(you)三，包括(kuo)原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在(zai)，3 種形式(shi)均可在(zai)結(jié)合臨(lin)床需求的(de)前提(ti)下應(yīng)(ying)用于臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥物會(huì)對(duì)(dui)其凝膠骨架的(de)完整性造(zao)成較(jiao)大影響(xiang)，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的黏彈(dan)性稍遜于空(kong)白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所(suo)降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)(dao)致黏度降低［22］。

原生(sheng)藥粉可作(zuo)為基質(zhì)填充(chong)劑，其效果(guo)與其(qi)他填充(chong)劑無(wú)明顯差(cha)異。這提示原(yuan)生藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中具有(you)“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑，且可作為(wei)藥物成分與(yu)中藥浸膏形成(cheng)雙儲(chǔ)庫(kù)，即(ji)在第一儲(chǔ)庫(kù)中(zhong)藥浸膏的濃度(du)降低(di)后，中藥(yao)細(xì)粉被制劑中(zhong)的水(shui)分提取出有效(xiao)部位來(lái)不斷彌(mi)補(bǔ)濃(nong)度，從而(er)延長(zhǎng)藥物(wu)作用時(shí)(shi)間［23］。然而，由于(yu)原生(sheng)藥粉的(de)吸濕性，可(ke)能會(huì)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起皮膚(fu)黏著性和活動(dòng)(dong)關(guān)節(jié)(jie)追隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會(huì)為臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑實(shí)際(ji)應(yīng)用帶來(lái)一(yi)定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏(gao)成分復(fù)(fu)雜，其理(li)化性質(zhì)（如(ru)極性(xing)、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較(jiao)大差(cha)異［20］，對(duì)最(zui)終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)具有重要影(ying)響。首(shou)先，基質(zhì)(zhi)與浸(jin)膏間(jian)的合理配(pei)比對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成(cheng)型有重大(da)影響：加(jia)入浸膏量過(guò)(guo)多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基質(zhì)成型(xing)較慢，且會(huì)有(you)少量的(de)藥液(ye)滲出膜面(mian)，影響最(zui)終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此，在(zai)保證制(zhi)劑成(cheng)型的條件下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)快速成型(xing)的需求，其最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)良好(hao)，可分散(san)均勻(yun)［26］。在成型(xing)過(guò)程中，浸膏稠(chou)度過(guò)大可(ke)能會(huì)(hui)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏(gao)體含量均(jun)勻性的(de)制劑難題，可通(tong)過(guò)適當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布(bu)黏稠度，保障膏(gao)體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guò)程(cheng)是一(yi)個(gè)持續(xù)的(de)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程(cheng)，中藥浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型(xing)的影(ying)響甚至超(chao)過(guò)載藥量、相(xiang)對(duì)密(mi)度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)程中，載有(you)中藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小或(huo)膏體(ti)黏性變大而(er)難以揭(jie)開(kāi)防黏層等問(wèn)(wen)題，這可能(neng)要?dú)w(gui)因于中藥浸(jin)膏與空白(bai)基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于(yu)凝膠骨架材(cai)料只有(you)在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制備凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加一定(ding)量的(de)酒石酸等調(diào)(diao)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原(yuan)料藥含酸性成(cheng)分時(shí)，可減少酒(jiu)石酸等(deng)的添加量(liang)，從而有(you)利于凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)成型。但過(guò)酸的(de)中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速(su)度過(guò)快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部交聯(lián)(lian)不均(jun)勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝(ning)膠貼膏(gao)劑的剝(bo)離強(qiáng)(qiang)度［19］。因(yin)此，處方(fang)中含(han)有此類過(guò)酸原(yuan)料藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度，適當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟化(hua)時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨(lin)方制劑(ji)快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通(tong)過(guò)添加螯(ao)合劑(ji)，與交(jiao)聯(lián)劑中部分(fen)游離的(de)鋁離子螯合，從(cong)而降低反(fan)應(yīng)速(su)率，較好解(jie)決此類酸性(xing)中藥(yao)原料(liao)藥的問(wèn)(wen)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人(ren)參、三(san)七等富含(han)皂苷(gan)類成分的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí)，不同入藥(yao)形式對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型(xing)性具有不(bu)同的(de)影響。當(dāng)(dang)以原生(sheng)藥粉入藥時(shí)，因(yin)其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成(cheng)膏體的含水量(liang)波動(dòng)和pH 值變化(hua)，從而影響膏(gao)體黏性［30］；以(yi)浸膏入藥時(shí)，皂(zao)苷類成分(fen)溶于水后會(huì)(hui)形成肥(fei)皂泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而多(duo)泡，不利于(yu)涂布或影響(xiang)制劑的外(wai)觀。同時(shí)，皂苷(gan)類成分(fen)在高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對(duì)這種情(qing)況，目前有效(xiao)的解決辦(ban)法是(shi)加入適量氮酮(tong)或表面活(huo)性劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有(you)富含(han)脂肪油的(de)中藥原料(liao)藥時(shí)，由于凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶(rong)性較(jiao)強(qiáng)，在長(zhǎng)期保存(cun)過(guò)程中會(huì)因(yin)油脂和膏(gao)體互溶性差而(er)溢出藥(yao)液。根據(jù)目前凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究，尚無(wú)通(tong)過(guò)改變基質(zhì)處(chu)方來(lái)改(gai)善這一現(xiàn)象的(de)解決(jue)方案(an)，或可選(xuan)用由液(ye)體石蠟與(yu)聚乙烯或(huo)脂肪油(you)與膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成(cheng)的油性(xing)凝膠基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬離子(zi)與凝膠骨架所(suo)形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定(ding)性、解離(li)速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類成分(fen)在交聯(lián)過(guò)程中(zhong)所表現(xiàn)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)單(dan)依靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括含膏(gao)量、賦形性(xing)、黏附力(li)、含量均勻(yun)度在內(nèi)的檢(jian)測(cè)項(xiàng)目(mu)，無(wú)法及時(shí)(shi)調(diào)整凝(ning)膠貼膏(gao)劑的制(zhi)備處方及工(gong)藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性評(píng)(ping)價(jià)方(fang)法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方凝(ning)膠貼膏劑涂布(bu)前膏體(ti)的物理(li)性質(zhì)，從而(er)對(duì)處方(fang)及工藝(yi)做出合理的(de)調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料(liao)的重要特征，凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子(zi)材料，其黏(nian)彈性可通(tong)過(guò)流變(bian)學(xué)測(cè)試快速評(píng)(ping)價(jià)。流變學(xué)測(cè)試(shi)可迅速(su)和精(jing)確地(di)反映凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過(guò)振幅(fu)掃描(miao)測(cè)試，評(píng)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可引入(ru)儲(chǔ)存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流變(bian)學(xué)指(zhi)標(biāo)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)中間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼膏(gao)劑的(de)彈性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體黏(nian)彈性，并(bing)指示凝(ning)膠強(qiáng)度及其(qi)聚合物(wu)分子的糾纏(chan)密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變參數(shù)(shu)測(cè)試方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)(shu)快速調(diào)(diao)整處方及工(gong)藝，有利于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑的快速(su)制備(bei)。此外，食(shi)品工程(cheng)中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所(suo)得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性(xing)屬于機(jī)械(xie)和流變學(xué)(xue)的物理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)物性評(píng)價(jià)(jia)有一定指(zhi)導(dǎo)意義，可(ke)借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前處(chu)理、混合、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成品(pin)的最終(zhong)效果。為保證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確定臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的通用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制(zhi)備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏體的(de)固化成型(xing)。制備中，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油相(xiang)，視藥物的(de)相容性將其(qi)混入水(shui)相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入(ru)油相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁(chen)熱均(jun)勻涂(tu)布。適宜的物(wu)料添加順序利(li)于膏體的攪拌(ban)和涂布(bu)，無(wú)拉絲(si)、氣泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏表面(mian)平整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適(shi)中［31］?；旌享樞虻?de)禁忌包括：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料與水(shui)，這一行(xing)為將導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形成一層(ceng)致密的(de)膜，使(shi)基質(zhì)混合(he)失??；甘油(you)與水不能同(tong)時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)(zhi)混合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備(bei)過(guò)程中需(xu)控制適(shi)宜的(de)攪拌速度(du)、攪拌時(shí)間(jian)，并保持同一(yi)攪拌方(fang)向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣(qi)泡的(de)概率。攪拌速(su)度過(guò)快易(yi)產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力(li)過(guò)大易造成(cheng)高分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)(qiang)度不足(zu)，膏體(ti)附著(zhe)力不(bu)足［34］；而(er)攪拌速度過(guò)(guo)慢則凝膠貼(tie)膏劑(ji)不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻(xiàn)描述來(lái)看(kan)，目前實(shí)驗(yàn)(yan)室等小規(guī)模(mo)制備臨方(fang)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)，可將(jiang)攪拌(ban)速度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)(ju)藥量和藥物性(xing)質(zhì)，在(zai)此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定(ding)的影響，溫度(du)高，膏體形變較(jiao)快，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組分均勻(yun)分布，易于涂(tu)布，溫度太高(gao)又會(huì)(hui)使膏體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜(yi)［25］。

即使(shi)是同一(yi)藥物處方，不(bu)同批次間的(de)涂布時(shí)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)、蓋(gai)膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的(de)不同(tong)，都會(huì)(hui)導(dǎo)致凝(ning)膠貼(tie)膏劑中(zhong)的水(shui)分流(liu)失有差異［20］，因此(ci)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)，要確保涂(tu)布的各(ge)參數(shù)一(yi)致。靜(jing)置過(guò)程中(zhong)，將背(bei)襯層朝上可(ke)以縮(suo)短干燥時(shí)間，并(bing)需要根(gen)據(jù)藥物處(chu)方中(zhong)各成分的物(wu)化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適(shi)宜的(de)熟化溫度和濕(shi)度。推(tui)薦在(zai)25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟(shu)化，這(zhe)樣得到(dao)的膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較(jiao)光滑，且(qie)使用后(hou)無(wú)殘留或殘(can)留較少［34］，過(guò)(guo)高的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致失水(shui)過(guò)多(duo)，出現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初(chu)黏力和持黏(nian)力降低的(de)現(xiàn)象(xiang)。不同相對(duì)濕(shi)度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜置時(shí)(shi)間更(geng)短，但會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間(jian)干燥程度(du)不一致(zhi)的現(xiàn)象(xiang)；高濕(shi)環(huán)境靜(jing)置則膏體(ti)難以成型(xing)，易出現(xiàn)膏(gao)面爛(lan)面、蓋襯與膏體(ti)難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai)，針對(duì)這一技(ji)術(shù)困難，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪拌可以(yi)混合均(jun)勻。目前，當(dāng)(dang)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊(kuai)時(shí)，仍(reng)沒(méi)有較(jiao)好的補(bǔ)救措(cuo)施，需要重新(xin)制備?？v切凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)如(ru)果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因(yin)可能是膏體沒(méi)(mei)有剛性或黏(nian)稠度高。此問(wèn)題(ti)可通(tong)過(guò)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼膏(gao)劑切割的刀(dao)具設(shè)計(jì)來(lái)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望(wang)

中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑多(duo)以原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑(ji)原料(liao)的理化性質(zhì)及(ji)混合均勻度(du)是決定其(qi)成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因素(su)。面對(duì)各(ge)種不同臨床(chuang)用途的中(zhong)藥處(chu)方，需要根據(jù)(ju)藥物(wu)的物性特(te)點(diǎn)結(jié)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便質(zhì)(zhi)量控制和個(gè)性(xing)化給藥。因此(ci)，在建(jian)立原料藥(yao)和輔料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫(kù)的基(ji)礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量(liang)”三者之間的(de)相關(guān)(guan)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)(ku)信息調(diào)(diao)整輔料(liao)及工(gong)藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)(xian)無(wú)需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成型且具(ju)有高載(zai)藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多量(liang)少，手工制備和(he)大型機(jī)械制(zhi)備都無(wú)(wu)法*契合其需(xu)求。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)(dong)化程度低，故需(xu)要開(kāi)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體問(wèn)題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂(tu)層存(cun)在氣泡、藥膏(gao)涂布不均勻、縱(zong)切時(shí)膏體溢(yi)出、藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大大制約(yue)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)(you)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙(shuang)線并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從(cong)而提高制備(bei)效率(lv)，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制劑，其(qi)含水量(liang)高，加載(zai)藥物后容(rong)易發(fā)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)(huan)境滿足D 級(jí)潔(jie)凈要求(qiu)等手段(duan)可保證大部(bu)分臨方外(wai)用制(zhi)劑的(de)用藥安全需求(qiu)。目前，臨方制劑(ji)都缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行(xing)中成藥(yao)制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的(de)特點(diǎn)，建立(li)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為一種新型(xing)制劑，具有載藥(yao)量高、使用(yong)方便、藥(yao)效持(chi)久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥(yao)臨床診療需求(qiu)。目前，中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開(kāi)發(fā)還(hai)處于初級(jí)階(jie)段，開(kāi)發(fā)時(shí)(shi)應(yīng)注重對(duì)(dui)原料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普(pu)適性處(chu)方及工藝，研(yan)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化設(shè)備(bei)。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工(gong)藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑(ji)的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制劑(ji)技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)。上海(hai)中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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