臨方制(zhi)劑是指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治(zhi)療需要和藥物(wu)性能所開具的(de)臨時(shí)調(diào)配(pei)處方(fang)，按照患者(zhe)需要加(jia)工成不同(tong)劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏(xun)劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療(liao)局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病(bing)潰瘍(yang)足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防治肺(fei)科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等(deng)方面亦有顯(xian)著效(xiao)果，此外，還對(duì)關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯著(zhu)療效(xiao)。然而(er)，洗劑、黑膏藥及(ji)外用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥(yao)量小(xiao)、生物利用度(du)低、污染衣物等(deng)缺陷，且手(shou)工制(zhi)備劑量不精(jing)確、工藝粗放(fang)，無法(fa)滿足高(gao)質(zhì)量臨(lin)方制劑的(de)需求。

凝膠貼(tie)膏劑又稱(cheng)巴布劑，是以(yi)水溶性高分(fen)子材料為主(zhu)要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂布(bu)于無紡布上(shang)，制成的(de)外用制劑。目(mu)前，在中(zhong)藥新藥開發(fā)(fa)中，已有多(duo)種外用中藥(yao)劑型如散劑(ji)、油膏、洗(xi)劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進(jìn)為(wei)凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期(qi)短等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望(wang)成為中藥(yao)臨方制劑(ji)的候(hou)選劑型。

本文從臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸納(na)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)(guan)鍵影(ying)響因素(su)及影響規(guī)律，以(yi)期通過(guo)對(duì)中藥制劑(ji)原料物理(li)性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中藥外(wai)用臨方制(zhi)劑的開(kai)發(fā)思路，形(xing)成成型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一次成(cheng)型周期短、具有(you)普適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)處(chu)方及工藝，為(wei)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的開發(fā)提(ti)供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的

實(shí)際(ji)應(yīng)用中，丸劑(ji)、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最多，顆(ke)粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷散、外(wai)用膏劑(ji)、栓劑(ji)等僅(jin)有少量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨(lin)方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比例有限(xian)，工藝(yi)較為簡(jiǎn)(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)道，由(you)于多種原因(yin)，多年(nian)來中藥(yao)臨方調(diào)(diao)配主(zhu)要被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面(mian)；而對(duì)于外(wai)用中藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚(fu)病外用中藥(yao)的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受到(dao)重視。實(shí)際上，由(you)于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治療(liao)中外用中藥發(fā)(fa)揮著非常(chang)重要的作用(yong)，如皮(pi)膚病中的皮(pi)疹類(lei)型眾(zhong)多，并且在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部(bu)位、季節(jié)、性別、年(nian)齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影響(xiang)下，這些皮疹在(zai)不斷(duan)變化，特別(bie)需要對(duì)外(wai)用中(zhong)藥進(jìn)行臨方(fang)調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床(chuang)中不斷(duan)變化的(de)情況，從而達(dá)(da)到不(bu)斷提高療效(xiao)的目的(de)。因此，臨方(fang)外用(yong)制劑也應(yīng)(ying)受到重視(shi)。遺憾(han)的是(shi)，可能由于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水(shui)平的限制，相(xiang)對(duì)于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外(wai)用制(zhi)劑與(yu)中成藥(yao)外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性化需求，達(dá)(da)到“一人(ren)一方一劑”的(de)要求(qiu)。在具(ju)體制劑過(guo)程中，必須滿(man)足以(yi)下幾個(gè)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)(chan)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要一次(ci)成型(xing)，因每位患者(zhe)的處方藥(yao)味不(bu)盡相同(tong)，物料(liao)的理(li)化性質(zhì)不(bu)一，需操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特性，快(kuai)速正確調(diào)整工(gong)藝參(can)數(shù)，一(yi)次成型(xing)，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否(fou)則延誤用(yong)藥時(shí)間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無法滿(man)足，且存在一系(xi)列問(wen)題，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾(ji)個(gè)方面(mian)：①普遍存(cun)在易沾污衣物(wu)、生物利用度(du)低、載藥量低的(de)缺點(diǎn)，患者使(shi)用的(de)順應(yīng)性不佳，如(ru)糊劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安全性(xing)問題，主(zhu)要涉及黑膏(gao)藥、藥油等，以(yi)皮膚(fu)系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼(hu)吸困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分(fen)劑型工藝復(fù)雜(za)，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏(gao)藥的(de)制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)較長(zhǎng)的(de)步驟，僅去火毒(du)一項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患(huan)者的病(bing)情變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑(ji)快速響應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)要(yao)求。因此(ci)，并非(fei)適用于成藥(yao)的外用(yong)劑型(xing)都適(shi)宜開發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼(tie)膏劑載藥(yao)量大、保(bao)濕透(tou)氣性(xing)好；皮膚(fu)相容(rong)性好，能(neng)水合(he)角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物(wu)透過，提高生(sheng)物利(li)用度(du)；可反復(fù)(fu)揭貼，對(duì)衣(yi)物污(wu)染少，給藥量(liang)可控。同時(shí)(shi)，凝膠貼膏劑(ji)的一次(ci)成型(xing)性和影響(xiang)制劑質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用(yong)處方，通(tong)過簡(jiǎn)單的制(zhi)備工(gong)藝及較(jiao)短的加工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決目(mu)前中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是(shi)中藥臨(lin)方外用制劑的(de)適宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即(ji)背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層和防黏層(ceng)起載體和(he)保護(hù)膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)(zhi)和藥物組(zu)成，在使用過程(cheng)中產(chǎn)生黏性，與(yu)皮膚(fu)緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠貼膏(gao)劑的(de)主要組成部分(fen)。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)(zhi)對(duì)基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進(jìn)行調(diào)(diao)整是通(tong)用處方研究的(de)核心，對(duì)凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)(guan)鍵影響。目(mu)前，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究(jiu)較少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)研(yan)究上(shang)尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑通(tong)用處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的輔料組成(cheng)包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的(de)理化性(xing)質(zhì)可增加增黏(nian)劑、螯合劑、促(cu)透劑等。通用(yong)處方(fang)基質(zhì)的配方、比(bi)例選擇(ze)應(yīng)以(yi)生產(chǎn)(chan)的順(shun)利進(jìn)行及制(zhi)劑具(ju)有良(liang)好的黏(nian)著力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此(ci)外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制(zhi)劑快速成型的(de)需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚(ju)糖、卡波(bo)姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)zui常用基(ji)質(zhì)材料，其(qi)操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子多羥(qiang)基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝(ning)膠，用量過多(duo)時(shí)，膏(gao)體可(ke)能交聯(lián)過度(du)，黏性會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒有(you)黏性(xing)；若用(yong)量不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有(you)殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造成影響(xiang)，通過比較聚(ju)丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類(lei)不同分(fen)子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基(ji)含量更多(duo)的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時(shí)更容(rong)易導(dǎo)致(zhi)局部(bu)交聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原料藥的需(xu)求，故建議(yi)選用固化速度(du)適中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)劑(ji)用量過多會(huì)(hui)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚力(li)過大，膏體(ti)黏附性降低(di)，甚至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少則交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑進(jìn)行(xing)優(yōu)選，在不添(tian)加填充劑的(de)條件(jian)下，三(san)者的(de)交聯(lián)速(su)度依次降低(di)、強(qiáng)度(du)依次降低，且氫(qing)氧化鋁(lv)組和氯化鋁組(zu)基質(zhì)(zhi)的均勻性(xing)明顯低于甘羥(qiang)鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)(jie)塊，不符(fu)合臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)應(yīng)用需求，因此(ci)推薦(jian)選用甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具(ju)有路(lu)易斯(si)（Lewis）酸的行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)合(he)物中解(jie)離出(chu)來，凝(ning)膠體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻速完成的(de)，局部交聯(lián)(lian)速度(du)過快會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性(xing)變差(cha)，使涂(tu)布厚度(du)不均勻(yun)，甚至無法涂(tu)布。這對(duì)需要快(kuai)速成型的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)而言無疑(yi)是最大的(de)制劑困難，實(shí)踐(jian)中可以通(tong)過調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用(yong)。目前，凝膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬酸(suan)，對(duì)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快到慢(man)排序依(yi)次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果(guo)酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)(hui)降低(di)凝膠基質(zhì)的(de)彈性(xing)，彈性降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的(de)個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比(bi)值不等的情(qing)況下，羥(qiang)基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比越(yue)大，凝(ning)膠基質(zhì)彈(dan)性下降(jiang)越小［19］。因此，推薦(jian)羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)速度最(zui)快的酒石(shi)酸作為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)境的酸(suan)性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速度(du)。針對(duì)這(zhe)一問題，除了(le)調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯(ao)合劑乙二胺(an)四乙(yi)酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離的(de)鋁離(li)子螯合來降(jiang)低反應(yīng)(ying)速率，使固化時(shí)(shi)間與生(sheng)產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)，從而(er)保證充足的涂(tu)布時(shí)(shi)間［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的(de)基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持黏性(xing)均弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)(shi)需要額外添(tian)加增(zeng)黏劑。然而，不(bu)同種類的(de)增黏(nian)劑其增黏(nian)效果不(bu)同，如：卡波姆(mu)作增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的增加(jia)而先增(zeng)加后減小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增(zeng)黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)，其用(yong)量越大，黏性(xing)越大，但用量(liang)過大(da)則會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的(de)影響

原料藥(yao)的復(fù)雜性(xing)是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)區(qū)別于普通(tong)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的特征(zheng)所在(zai)，也是臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的主要制劑(ji)難點(diǎn)。這意味(wei)著無基質(zhì)處(chu)方篩選的(de)預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基質(zhì)處(chu)方的(de)基礎(chǔ)(chu)上僅能作較(jiao)小調(diào)整，須(xu)快速(su)成型，且(qie)一次成型(xing)率高(gao)。所載藥物(wu)會(huì)對(duì)一次(ci)成型率造成巨(ju)大影(ying)響，其形(xing)式有三，包括原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏或兩者(zhe)同時(shí)存在，3 種(zhong)形式均可(ke)在結(jié)合臨(lin)床需求的前提(ti)下應(yīng)用于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑所(suo)載藥(yao)物會(huì)對(duì)其凝膠(jiao)骨架(jia)的完整性(xing)造成較大影(ying)響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于空白基質(zhì)(zhi)，保水性也有(you)所降低，儲(chǔ)存中(zhong)易吸水(shui)導(dǎo)致黏度(du)降低(di)［22］。

原生藥粉(fen)可作(zuo)為基質(zhì)填(tian)充劑，其(qi)效果與其他(ta)填充劑無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔合(he)一”的(de)特性，可(ke)作填充(chong)劑，且可作為(wei)藥物(wu)成分與中藥浸(jin)膏形成雙儲(chǔ)庫(ku)，即在第一儲(chǔ)(chu)庫中藥浸(jin)膏的濃度降(jiang)低后，中藥(yao)細(xì)粉被制劑中(zhong)的水分提(ti)取出有效部位(wei)來不斷(duan)彌補(bǔ)濃度(du)，從而延長(zhǎng)(zhang)藥物(wu)作用時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的吸濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成品中帶(dai)有較多氣泡，引(yin)起皮(pi)膚黏著性和活(huo)動(dòng)關(guān)(guan)節(jié)追隨(sui)性不佳(jia)［24］，這可(ke)能會(huì)為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來一定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如(ru)極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等(deng)）存在(zai)較大差(cha)異［20］，對(duì)最終凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)具有重要(yao)影響。首先(xian)，基質(zhì)與(yu)浸膏(gao)間的合(he)理配比對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型有重大影(ying)響：加入浸膏(gao)量過多時(shí)(shi)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型(xing)較慢，且會(huì)有(you)少量的藥液滲(shen)出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在保證制(zhi)劑成型(xing)的條件下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼膏劑快速(su)成型的需求，其(qi)最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相對(duì)密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shí)的凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在成型過程(cheng)中，浸膏稠度(du)過大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致(zhi)分散困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體含(han)量均勻(yun)性的制(zhi)劑難題，可通過(guo)適當(dāng)(dang)加入液(ye)體石蠟或(huo)提高(gao)甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布黏稠度(du)，保障膏體的均(jun)勻性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程是(shi)一個(gè)持續(xù)(xu)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過程，中(zhong)藥浸膏的(de)化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型的(de)影響(xiang)甚至超過載藥(yao)量、相(xiang)對(duì)密度、稠度(du)等物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)存過(guo)程中，載有(you)中藥浸(jin)膏的凝膠(jiao)貼膏劑會(huì)出(chu)現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小或(huo)膏體黏(nian)性變大而難(nan)以揭開防(fang)黏層等(deng)問題，這可(ke)能要?dú)w因于(yu)中藥浸膏(gao)與空白(bai)基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝(ning)膠骨架材料只(zhi)有在酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝膠貼(tie)膏劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定量的(de)酒石酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以降低(di)環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性(xing)成分(fen)時(shí)，可減少酒石(shi)酸等的添(tian)加量(liang)，從而(er)有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成型。但(dan)過酸的(de)中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體系pH 值(zhi)偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固化(hua)速度過快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)(xian)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的(de)現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼(tie)膏劑的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中含(han)有此類(lei)過酸原料(liao)藥的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)應(yīng)視(shi)情況調(diào)整(zheng)干燥(zao)熟化溫度，適當(dāng)(dang)延長(zhǎng)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑快(kuai)速成(cheng)型的(de)要求。亦可通(tong)過添加(jia)螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中部分游(you)離的鋁離子(zi)螯合，從而降低(di)反應(yīng)(ying)速率，較好(hao)解決(jue)此類酸性中藥(yao)原料藥的問題(ti)。

當(dāng)處(chu)方中有(you)人參、三七(qi)等富含皂(zao)苷類成分(fen)的中藥原料(liao)藥時(shí)，不同入藥(yao)形式對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型性具有不(bu)同的影響。當(dāng)(dang)以原生藥(yao)粉入藥(yao)時(shí)，因(yin)其吸濕(shi)性、比(bi)表面積(ji)大，易(yi)造成膏體(ti)的含水量(liang)波動(dòng)(dong)和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂苷類(lei)成分溶于(yu)水后(hou)會(huì)形(xing)成肥(fei)皂泡沫狀(zhuang)，使凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而(er)多泡，不利于涂(tu)布或影(ying)響制劑的(de)外觀。同時(shí)，皂苷(gan)類成(cheng)分在(zai)高溫(wen)下不穩(wěn)(wen)定，會(huì)(hui)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成(cheng)型造成一定的(de)困難［25］。針(zhen)對(duì)這種情(qing)況，目前有(you)效的解(jie)決辦法是(shi)加入適(shi)量氮酮或表面(mian)活性劑(ji)，起到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥原料(liao)藥時(shí)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhǎng)期保(bao)存過(guo)程中會(huì)因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差(cha)而溢出藥液。根(gen)據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)研究，尚(shang)無通過改變基(ji)質(zhì)處方來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象的解決(jue)方案，或(huo)可選用由液體(ti)石蠟(la)與聚乙烯或(huo)脂肪油與膠體(ti)硅或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的油(you)性凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨(gu)架所形成絡(luò)(luo)合物的穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速度、交聯(lián)速(su)度、交(jiao)聯(lián)程度及各類(lei)成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程中所(suo)表現(xiàn)(xian)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠(kao)《藥典》中所(suo)規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏量、賦形性(xing)、黏附力(li)、含量均勻度(du)在內(nèi)(nei)的檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目，無法及(ji)時(shí)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方及(ji)工藝，因此，可(ke)以引入(ru)新的物性(xing)評(píng)價(jià)方法，通過(guo)評(píng)價(jià)(jia)臨方凝膠貼(tie)膏劑涂布前(qian)膏體的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，從而(er)對(duì)處方及工(gong)藝做出合(he)理的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材(cai)料的重要(yao)特征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種(zhong)高分子材料，其(qi)黏彈(dan)性可通(tong)過流變學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試(shi)可迅速(su)和精確(que)地反映凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過振幅掃(sao)描測(cè)試，評(píng)估基(ji)質(zhì)的(de)線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chǔ)存模(mo)量G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝(ning)膠貼(tie)膏劑的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈(dan)性，并指(zhi)示凝(ning)膠強(qiáng)度及其(qi)聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼(ni)因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼(tie)膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測(cè)(ce)試方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且能根(gen)據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處(chu)方及工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的快(kuai)速制備。此外，食(shi)品工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分(fen)子材料(liao)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所(suo)得的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于(yu)機(jī)械和流變(bian)學(xué)的(de)物理性質(zhì)，對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的物性(xing)評(píng)價(jià)有(you)一定指導(dǎo)意(yi)義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝(yi)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)工藝包(bao)括前處理、混合(he)、涂布、靜置熟(shu)化，每一步都(dou)可影響成品的(de)最終效果。為(wei)保證臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的通用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料(liao)添加(jia)順序和禁忌會(huì)(hui)影響膏體的(de)固化成(cheng)型。制備中，應(yīng)分(fen)別混合均(jun)勻水(shui)相、油相，視藥物(wu)的相容性(xing)將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒(dao)入油相，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物(wu)料添(tian)加順序利于(yu)膏體的攪(jiao)拌和涂布(bu)，無拉(la)絲、氣泡(pao)少則制得(de)的凝膠貼(tie)膏表面(mian)平整光滑(hua)、富有(you)彈性、黏性適中(zhong)［31］?；旌享?shun)序的禁(jin)忌包括：不能(neng)直接混合(he)基質(zhì)材(cai)料與水(shui)，這一行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形成一(yi)層致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失?。桓视团c(yu)水不能同時(shí)(shi)加入，否則(ze)將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)(tuan)塊的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過程(cheng)中需(xu)控制適宜(yi)的攪拌速度、攪(jiao)拌時(shí)間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)生氣(qi)泡的概(gai)率。攪(jiao)拌速(su)度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使(shi)成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力過(guo)大易造(zao)成高分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度不足(zu)，膏體附著力(li)不足(zu)［34］；而攪拌速度(du)過慢則凝膠貼(tie)膏劑(ji)不易混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻(xiàn)(xian)描述(shu)來看(kan)，目前實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時(shí)，可將攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥物(wu)性質(zhì)(zhi)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌(ban)溫度(du)對(duì)膏劑質(zhì)(zhi)量也有(you)一定的(de)影響，溫(wen)度高，膏體形變(bian)較快，易于(yu)混合，能使(shi)膏體(ti)中各組分均勻(yun)分布，易(yi)于涂布，溫度太(tai)高又會(huì)使膏(gao)體黏性下降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物處方，不(bu)同批次(ci)間的涂布時(shí)(shi)間、晾干時(shí)長(zhǎng)(zhang)、蓋膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝膠貼(tie)膏劑(ji)中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，要確(que)保涂布(bu)的各(ge)參數(shù)一致。靜置(zhi)過程(cheng)中，將背(bei)襯層朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)藥(yao)物處方中各(ge)成分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟(shu)化溫度和濕度(du)。推薦在25 ℃左右(you)溫度(du)較低的(de)環(huán)境下(xia)靜置熟(shu)化，這樣(yang)得到的膏體柔(rou)軟、初(chu)黏力(li)較好，膏面(mian)較光滑，且使用(yong)后無殘(can)留或(huo)殘留較(jiao)少［34］，過高(gao)的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮膚(fu)追隨性(xing)差、初黏(nian)力和持(chi)黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同相對(duì)(dui)濕度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)(huan)境的靜(jing)置時(shí)(shi)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間干燥程度(du)不一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏(gao)體難(nan)以分離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合(he)時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針(zhen)對(duì)這一技術(shù)困(kun)難，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時(shí)后再進(jìn)行(xing)攪拌(ban)可以混(hun)合均勻(yun)。目前(qian)，當(dāng)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)救措(cuo)施，需要(yao)重新制備(bei)?？v切凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒(chi)狀，其原因可(ke)能是膏體(ti)沒有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問題可通過(guo)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方或成(cheng)型凝膠貼(tie)膏劑切割的(de)刀具設(shè)(she)計(jì)來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望(wang)

中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)多以原生(sheng)藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑(ji)原料的理化(hua)性質(zhì)及混合均(jun)勻度是決定其(qi)成型(xing)工藝(yi)成功的兩大關(guān)(guan)鍵因素。面對(duì)(dui)各種不同臨床(chuang)用途的中(zhong)藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)(ji)系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方(fang)便質(zhì)量控(kong)制和個(gè)(ge)性化給藥。因此(ci)，在建立原料藥(yao)和輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料(liao)理化性(xing)質(zhì)-成型(xing)工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相(xiang)關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(ku)信息調(diào)(diao)整輔(fu)料及(ji)工藝(yi)參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無需(xu)預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具有高(gao)載藥(yao)量的目(mu)標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味(wei)著方多量(liang)少，手工制(zhi)備和大(da)型機(jī)械(xie)制備都(dou)無法*契合其(qi)需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)自動(dòng)化程度(du)低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但(dan)具體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存(cun)在氣泡(pao)、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切(qie)時(shí)膏體溢(yi)出、藥(yao)膏邊緣呈(cheng)鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約(yue)臨方(fang)外用制劑的發(fā)(fa)展，故(gu)可將自(zi)主研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機(jī)械化生(sheng)產(chǎn)，從(cong)而提高(gao)制備(bei)效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為(wei)半固(gu)體制劑(ji)，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變，添(tian)加適量(liang)的抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)境滿足D 級(jí)(ji)潔凈要求等手(shou)段可保證大部(bu)分臨方外(wai)用制劑(ji)的用藥(yao)安全需求。目(mu)前，臨方制劑(ji)都缺乏相應(yīng)(ying)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)(xian)行中成(cheng)藥制劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的(de)特點(diǎn)，建(jian)立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使(shi)用方便、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目(mu)前，中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)還處(chu)于初級(jí)階段(duan)，開發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的輔料(liao)種類和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性處方及(ji)工藝，研(yan)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的制備工(gong)藝與(yu)質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大(da)該制(zhi)劑的臨床(chuang)應(yīng)用(yong)領(lǐng)域(yu)，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來(lai)源：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)(fa)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈嵐(lan)。中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bào)。2022年。

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