片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑(ji)型，其處方(fang)組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能(neng)與其壓制、包衣(yi)、崩解、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和運(yun)輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)(guan)。但藥典規(guī)(gui)定的片劑測試(shi)項目尚不(bu)能地闡明片劑(ji)微觀結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀，主(zhu)要由力量感(gan)應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量天(tian)平)、曲臂機(jī)械(xie)傳動和(he)電路控制元(yuan)件組成。其測(ce)試探(tan)頭和夾具多(duo)樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥片(pian)，選擇適宜探頭(tou)對藥片施加(jia)作用力，記錄力(li)或形(xing)變隨位移(yi)或時間(jian)的變化(hua)曲線，可(ke)實現(xiàn)(xian)片劑(ji)從成型、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)(nei)黏附(fu)與釋(shi)藥等過程(cheng)的微觀(guan)機(jī)械性能評(ping)價。

?

1、片劑的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測定(ding)是片劑研(yan)究從經(jīng)驗到科(ke)學(xué)的(de)分水嶺。但(dan)目前片(pian)劑機(jī)械(xie)強(qiáng)度的(de)常規(guī)檢查僅(jin)為硬(ying)度和(he)脆碎度，不能直(zhi)觀反映(ying)物料壓縮后(hou)的內(nèi)(nei)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力(li)- 位移或力-時間(jian)曲線，可對(dui)片劑的抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行(xing)全面評價。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大(da)壓片性(xing)能指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)度( σT) 與壓(ya)入硬度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填充(chong)劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wu)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖和預(yù)膠化(hua)淀粉等] 分(fen)別與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅膠混合(he)壓制直(zhi)徑10 mm 的平片，采(cai)用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭(tou)測定(ding)徑向破碎力，計(ji)算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測定穿(chuan)刺作(zuo)用力，計算P 值和(he)BI 值。研(yan)究表明，其σT 值依(yi)次為MCC> 無(wu)水磷(lin)酸氫鈣>二(er)水磷酸氫鈣> 甘(gan)露醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)；P 值依次為無水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變(bian)速率的關(guān)系(xi)將填充劑分(fen)為三大類(lei)：塑性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低；黏彈(dan)性物料(liao)( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值增大，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度提(ti)高；脆性物(wu)料( 如無水(shui)磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速(su)率無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片(pian)的層間(jian)脫離(li)主要與處(chu)方中彈(dan)性、塑性(xing)和脆(cui)性物料的(de)配比，壓力(li)大小和形變速(su)率等(deng)有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)合力(li)是多(duo)層片的重要(yao)制劑性能評(ping)價指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合(he)缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外等(deng)直觀成(cheng)像觀(guan)察法檢測。層間(jian)結(jié)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測(ce)試模式有彎曲(qu)、拉伸、剪(jian)切、徑向壓縮(suo)和V 型(xing)斷裂等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉伸(shen)模式測(ce)定層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明(ming)，雙層(ceng)片的(de)剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力，二者之(zhi)間具(ju)有相(xiang)關(guān)關(guān)(guan)系。若能固(gu)定片劑(ji)并精密定位測(ce)試界面，剪切(qie)測試(shi)更簡便；但在片(pian)劑層間(jian)結(jié)合機(jī)械性能(neng)研究時，拉(la)伸測試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guo)程層間分離所(suo)致的藥物突釋(shi)或片間(jian)釋藥差(cha)異，研(yan)究人員設(shè)計了(le)中間藥物(wu)速釋層、上下(xia)阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的(de)鹽酸(suan)坦索羅(luo)辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測試條件(jian)為力(li)量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的(de)球形(xing)探頭，下行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時，藥(yao)片的(de)層間剪(jian)切功大，中間(jian)層片重(zhong)為60 mg 的藥片剪(jian)切功(gong)較90 mg 的大；之后剪(jian)切功(gong)急劇下降，至(zhi)1 h 時趨(qu)于平衡(heng)，且2 種三層片間(jian)無顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時，中間層溶(rong)解，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速吸(xi)水溶脹、卷曲(qu)并包裹中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后對(dui)中間層包裹完(wan)整，故層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著時(shi)間推移(yi)，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松(song)弛，層間(jian)結(jié)合(he)力下(xia)降。若中間層(ceng)太厚，上下(xia)阻滯(zhi)層在(zai)釋藥初(chu)期溶脹后(hou)的程度不能(neng)*包裹中間(jian)層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用(yong)力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)(dao)致胃腸道中(zhong)藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨架(jia)片的(de)溶脹、溶蝕(shi)與釋藥機(jī)(ji)制

親水凝(ning)膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠型高(gao)分子、適(shi)宜的填充劑、黏(nian)合劑及潤滑劑(ji)等組成(cheng)。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物(wu)和可溶性輔(fu)料由內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)，與(yu)凝膠(jiao)骨架的溶(rong)脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的(de)復(fù)雜(za)動力學(xué)過程(cheng)。通常，親(qin)水凝膠骨架片(pian)在釋藥過程中(zhong)由內(nèi)(nei)至外可依次(ci)分為干片(pian)芯( 高分子(zi)以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物(wu)分子和水分子(zi)的擴(kuò)散速率極(ji)慢)、水滲(shen)入層[ 水分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入(ru)高分子(zi)的致密間隙，破(po)壞分(fen)子間氫鍵，增(zeng)塑高分子(zi)，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以下] 和高(gao)度水化(hua)的凝(ning)膠層( 高(gao)分子(zi)鏈的(de)運動速率和(he)介質(zhì)的(de)擴(kuò)散速(su)率均較快(kuai))( 圖6)。藥物的(de)溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在水(shui)滲入層和凝膠(jiao)層的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率、高分(fen)子的溶(rong)脹速率、凝膠層(ceng)的厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)決定了(le)片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀可同(tong)時進(jìn)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率、凝(ning)膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度測(ce)定，方便(bian)快捷，結(jié)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝(ning)膠層厚度

通常采用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱形(xing)不銹(xiu)鋼探頭，得到力(li)- 位移或力(li)- 時間(jian)曲線。根據(jù)干片(pian)芯與(yu)凝膠層相界(jie)面處(chu)的阻力(li)差異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率和凝膠(jiao)層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)(qiang)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)度(du)決定了藥(yao)物釋(shi)放的(de)可能(neng)機(jī)制。凝膠強(qiáng)(qiang)度高，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放為主(zhu)；而凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則以擴(kuò)(kuo)散和(he)溶蝕相結(jié)合(he)為主，且水中(zhong)溶解(jie)度大的藥物可(ke)能出現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的(de)測定(ding)常用穿刺模式(shi)，使用(yong)直徑2或(huo)4 mm 柱形探(tan)頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形探頭(tou)，探頭(tou)穿刺阻力愈(yu)大，則凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度愈大。

3、生物滯留片的(de)胃腸道黏(nian)附與釋藥(yao)

生物滯留片口(kou)服后在胃腸(chang)道的生(sheng)物黏附性、滯留(liu)性及(ji)胃腸運(yun)動擠壓(ya)對滯留和釋藥(yao)的影響與制劑(ji)療效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不(bu)僅可測(ce)定黏(nian)膜表面片劑(ji)的黏附力，還(hai)可模擬胃腸運(yun)動以研究片(pian)劑受(shou)擠壓后的釋(shi)藥情況(kuang)。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏(nian)膜是(shi)胃黏附(fu)性研究中常(chang)用的黏膜之(zhi)一。研(yan)究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中(zhong)，黏膜朝(chao)上；用雙面(mian)膠將藥(yao)片固定于探頭(tou)下端。將藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至(zhi)藥片(pian)接觸胃黏膜(mo)表面，施(shi)加10 g 作用力(li)并維持300 s ；之后(hou)探頭(tou)以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄藥片(pian)與胃黏膜剝(bo)離的力(li)- 時間曲線(xian)，曲線的頂點即(ji)剝離力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自制阿(a)昔洛韋胃(wei)黏附片與山羊(yang)胃黏膜的(de)黏附(fu)強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用量會降低(di)藥片(pian)與胃(wei)黏膜的(de)黏附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)果顯示(shi)，自制片(pian)經(jīng)兔口服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附滯(zhi)留8 h。此外，以新鮮(xian)的豬腸(chang)黏膜為模型(xing)，測得伊(yi)曲康唑- 卡波姆(mu)固體(ti)分散(san)微片(pian)的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械(xie)作用后片劑(ji)的滯留和釋藥(yao)特性(xing)

片劑口(kou)服后通常在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)(zhuan)運時間為(wei)2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shi)人小腸(chang)的機(jī)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出(chu)杯中取(qu)出，采用直徑(jing)13 mm 的柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模擬(ni)人胃和(he)小腸的收(shou)縮力以擠壓藥(yao)片，再將該片(pian)放回溶出(chu)杯中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yan)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝(ning)膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時探(tan)頭至(zhi)1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用(yong)力，說明受擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去(qu)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度；且釋藥速(su)率從6 h 開始加快(kuai)。同樣(yang)處方比(bi)例，當(dāng)(dang)填充(chong)劑為乳糖(tang)時，藥(yao)片連續(xù)受擠(ji)壓3 次就失(shi)去機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度，從3 h 開始釋(shi)藥加快。兩(liang)種藥片的釋(shi)藥均(jun)隨作用(yong)力增大而(er)加快。這說明(ming)水溶性填(tian)充劑壓制的(de)親水凝膠骨(gu)架片在體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)度較不(bu)溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于(yu)片劑(ji)機(jī)械性能(neng)的評(ping)價客(ke)觀、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形變(bian)或力隨時(shi)間和位移的(de)變化曲線，為(wei)片劑的處(chu)方研(yan)究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制探討(tao)和產(chǎn)品控制(zhi)等提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍掃(sao)描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光共聚焦顯(xian)微鏡(jing)等成(cheng)像方式(shi)的聯(lián)用將更有(you)力地闡述(shu)片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研(yan)究和評價外，還(hai)廣泛用(yong)于評(ping)價包衣(yi)膜的(de)楊氏模量，膠囊(nang)劑的崩解(jie)，乳劑、乳膏(gao)、凝膠等半(ban)固體制劑的附(fu)著力和內(nèi)聚力(li)，貼劑的(de)斷裂(lie)與抗張(zhang)強(qiáng)度(du)，熱熔擠出(chu)條狀(zhuang)固體(ti)分散體的(de)脆性，及模(mo)擬牙(ya)齒對咀嚼片(pian)的咬合滑動(dong)。

參考文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的應(yīng)(ying)用進(jìn)展。中(zhong)國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志(zhi)