臨方制劑(ji)是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥物性能(neng)所開(kai)具的(de)臨時(shi)調(diào)配處方，按照(zhao)患者(zhe)需要加工(gong)成不同劑(ji)型的(de)制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨(lin)方外用制劑(ji)包括散(san)劑、軟膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水(shui)劑、乳劑(ji)及煙(yan)熏劑等多種劑(ji)型，可用于(yu)治療局部疾(ji)病，如肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑病［3］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在防治(zhi)肺科疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效果，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效(xiao)。然而，洗劑、黑膏(gao)藥及外用(yong)散劑等(deng)傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在載(zai)藥量小(xiao)、生物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺陷(xian)，且手工(gong)制備劑量不精(jing)確、工藝粗放，無(wu)法滿足(zu)高質(zhì)量臨(lin)方制劑的(de)需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是以(yi)水溶性高分(fen)子材料為主(zhu)要基質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無紡(fang)布上，制成的外(wai)用制劑。目前(qian)，在中藥新藥(yao)開發(fā)中，已有(you)多種外用中(zhong)藥劑型(xing)如散劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被(bei)成功改進為(wei)凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏(gao)劑可容納(na)中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具(ju)有制備工(gong)藝相對簡單(dan)、生產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點，有望(wang)成為(wei)中藥(yao)臨方制(zhi)劑的候(hou)選劑型。

本文(wen)從臨方(fang)外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點、成型關(guān)(guan)鍵影響因(yin)素及影響(xiang)規(guī)律，以(yi)期通過對中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥(yao)外用臨(lin)方制劑的(de)開發(fā)思路，形成(cheng)成型率高(gao)、制備簡單、一(yi)次成(cheng)型周(zhou)期短、具有(you)普適性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方及(ji)工藝(yi)，為中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向

1.1 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀在(zai)臨方(fang)制劑的

實際應(yīng)用中(zhong)，丸劑(ji)、散劑、膏劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷散(san)、外用膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量文(wen)獻報(bao)道。從(cong)文獻(xian)報道(dao)來看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所占比例(li)有限，工藝(yi)較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報道(dao)，由于多種原因(yin)，多年來中藥臨(lin)方調(diào)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于(yu)內(nèi)服中(zhong)藥方面；而(er)對于外用中藥(yao)，尤其(qi)對于皮膚(fu)病外用中藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未受到(dao)重視。實際上，由(you)于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治(zhi)療中(zhong)外用中(zhong)藥發(fā)揮著非常(chang)重要的作用(yong)，如皮膚病中的(de)皮疹類型眾多(duo)，并且(qie)在多種(zhong)因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激(ji)、過敏(min)等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需要對(dui)外用中藥進行(xing)臨方調(diào)(diao)配，以適(shi)應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的情況，從而(er)達到不斷(duan)提高(gao)療效的目的。因(yin)此，臨(lin)方外用(yong)制劑(ji)也應(yīng)受到重(zhong)視。遺憾(han)的是，可(ke)能由于技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水平(ping)的限(xian)制，相對于口(kou)服制劑，臨方外(wai)用制劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成(cheng)藥外用制(zhi)劑的根本區(qū)(qu)別在于其能滿(man)足患(huan)者個性化(hua)需求，達到(dao)“一人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體制劑(ji)過程中，必須(xu)滿足以下幾個(ge)要求(qiu)：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需要一(yi)次成型(xing)，因每位患(huan)者的處方藥(yao)味不(bu)盡相同，物(wu)料的(de)理化性質(zhì)不(bu)一，需(xu)操作者(zhe)快速(su)判斷物(wu)料的特性，快速(su)正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)，一(yi)次成型，沒(mei)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shi)間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外(wai)用制劑劑型(xing)無法滿足，且存(cun)在一系(xi)列問題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在以(yi)下幾個方面：①普(pu)遍存在易沾污(wu)衣物(wu)、生物利(li)用度(du)低、載藥量低(di)的缺點，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如(ru)糊劑、油(you)膏等；②存在皮(pi)膚安全性問題(ti)，主要涉及黑膏(gao)藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為(wei)主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻疹、藥(yao)疹等(deng)，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏(min)性休(xiu)克等(deng)，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應(yīng)的報(bao)道；③部(bu)分劑型(xing)工藝(yi)復(fù)雜，加工周(zhou)期長，如膏藥的(de)制備涉及5 個(ge)耗時(shi)較長(zhang)的步驟，僅(jin)去火毒一項就(jiu)需要浸(jin)泡3~7 d，無(wu)法快速應(yīng)(ying)對患者的病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制劑快(kuai)速響應(yīng)患(huan)者需求的本質(zhì)(zhi)要求。因此(ci)，并非適(shi)用于成藥的(de)外用劑型(xing)都適宜開發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑載藥(yao)量大、保(bao)濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容性(xing)好，能水(shui)合角質(zhì)層，促進(jin)藥物透過，提(ti)高生(sheng)物利用度(du)；可反(fan)復(fù)揭貼(tie)，對衣物污染(ran)少，給藥量可(ke)控。同時(shi)，凝膠貼(tie)膏劑(ji)的一次成型(xing)性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵因(yin)素基本(ben)清晰，有(you)條件形(xing)成通用處(chu)方，通過簡單的(de)制備工藝(yi)及較(jiao)短的加工周期(qi)來獲(huo)得，可解決目(mu)前中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題，是(shi)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑的適(shi)宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素

凝膠貼(tie)膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背襯(chen)層、膏體層和(he)防黏層。背襯(chen)層和(he)防黏層起載(zai)體和(he)保護膏體(ti)的作(zuo)用，而膏體(ti)層為(wei)水溶(rong)性高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和藥物組成(cheng)，在使用過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)主要(yao)組成(cheng)部分(fen)。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例進行調(diào)整是(shi)通用處方(fang)研究的核心(xin)，對凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的成(cheng)型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋(xun)找規(guī)律(lv)，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的影響

臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)輔料組成包(bao)括基(ji)質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料藥的理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑(ji)、螯合劑、促(cu)透劑等。通用(yong)處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例選(xuan)擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順利進(jin)行及(ji)制劑具有良(liang)好的黏著力(li)、含水量和(he)機械強度為導(dǎo)(dao)向。此外(wai)，為響應(yīng)臨(lin)方制劑(ji)快速成(cheng)型的(de)需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通凝膠貼(tie)膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)包括(kuo)聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖(tang)、卡波姆等(deng)，其中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的zui常用基(ji)質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性(xing)更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀，與小(xiao)分子多羥基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推(tui)薦其作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方的(de)基質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠，用量(liang)過多時，膏體可(ke)能交聯(lián)過度，黏(nian)性會顯著降低(di)甚至(zhi)沒有(you)黏性；若用(yong)量不(bu)足，則(ze)內(nèi)聚(ju)力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭(jie)貼后(hou)有殘留。同一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不(bu)同型號也(ye)會對基(ji)質(zhì)成(cheng)型造成影響，通(tong)過比較聚丙烯(xi)酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種類(lei)不同分子(zi)量的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時更容易(yi)導(dǎo)致局(ju)部交(jiao)聯(lián)過(guo)快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團現(xiàn)象。由于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑需要適(shi)用于更多(duo)種類(lei)、不同物性原(yuan)料藥的(de)需求，故建議選(xuan)用固化速度適(shi)中的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)材料(liao)中的羧基、羥(qiang)基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增(zeng)加，交聯(lián)(lian)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)聚力(li)和初(chu)黏力均增大(da)，但交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dǎo)(dao)致交(jiao)聯(lián)過度，使內(nèi)聚(ju)力過大，膏體黏(nian)附性降低，甚(shen)至無黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對(dui)氯化(hua)鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧(yang)化鋁(lv)3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jin)行優(yōu)選，在不(bu)添加填(tian)充劑的條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速度依次(ci)降低(di)、強度依次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明(ming)顯低于(yu)甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊，不(bu)符合(he)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需求，因此(ci)推薦選用甘(gan)羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易斯(si)（Lewis）酸的行為特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或(huo)陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位(wei)形成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子越(yue)不易從絡(luò)合物(wu)中解離出來，凝(ning)膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說明(ming)凝膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻(yun)速完成(cheng)的，局(ju)部交(jiao)聯(lián)速度過快(kuai)會導(dǎo)致膏(gao)體流動(dong)性變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法(fa)涂布(bu)。這對需(xu)要快(kuai)速成型的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑而(er)言無(wu)疑是(shi)最大的制(zhi)劑困難，實(shi)踐中(zhong)可以通過調(diào)節(jié)(jie)體系的(de)pH 值起到調(diào)(diao)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏(gao)劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果酸(suan)和檸檬酸，對(dui)應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度(du)由快到慢排(pai)序依次為酒(jiu)石酸>乳酸>蘋(ping)果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降(jiang)低程(cheng)度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等的情(qing)況下(xia)，羥基(ji)與羧基(ji)個數(shù)比(bi)越大(da)，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比最大、交(jiao)聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸作(zuo)為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)速度(du)。針對這一問(wen)題，除(chu)了調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑乙(yi)二胺(an)四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降低(di)反應(yīng)(ying)速率(lv)，使固(gu)化時間與生(sheng)產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)(ying)，從而保證充足(zu)的涂(tu)布時間(jian)［20-21］。加入(ru)中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)，其(qi)初黏性(xing)、持黏性(xing)均弱于空白(bai)基質(zhì)，故必(bi)要時需要額(e)外添(tian)加增黏劑。然(ran)而，不同(tong)種類的增(zeng)黏劑其增黏(nian)效果不同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的增(zeng)加而先增加(jia)后減小的趨勢(shi)［18］；以聚(ju)乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性(xing)越大，但用量過(guo)大則會導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的(de)影響

原料藥的(de)復(fù)雜(za)性是(shi)臨方凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普通凝膠貼(tie)膏劑的特征所(suo)在，也是臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)主要制(zhi)劑難點。這意(yi)味著無(wu)基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)(yu)實驗在(zai)通用基(ji)質(zhì)處(chu)方的基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小調(diào)(diao)整，須快速成(cheng)型，且一次成型(xing)率高。所載(zai)藥物會對一(yi)次成型率(lv)造成巨大影(ying)響，其形式(shi)有三，包括(kuo)原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存在，3 種(zhong)形式(shi)均可在(zai)結(jié)合臨(lin)床需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑。凝(ning)膠貼(tie)膏劑所載藥(yao)物會對其凝(ning)膠骨架(jia)的完整性造(zao)成較(jiao)大影響，表(biao)現(xiàn)為(wei)載藥凝膠貼膏(gao)劑的(de)黏彈性(xing)稍遜(xun)于空白基質(zhì)(zhi)，保水性也有(you)所降低，儲存中(zhong)易吸(xi)水導(dǎo)致黏(nian)度降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基(ji)質(zhì)填充劑(ji)，其效果(guo)與其他(ta)填充(chong)劑無明顯(xian)差異。這提(ti)示原(yuan)生藥粉(fen)在實際運用(yong)中具有(you)“藥輔合一”的(de)特性，可作(zuo)填充(chong)劑，且可作為(wei)藥物成分與中(zhong)藥浸膏形成雙(shuang)儲庫(ku)，即在第一儲庫(ku)中藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥(yao)細(xì)粉被制劑(ji)中的水(shui)分提(ti)取出(chu)有效部位(wei)來不斷(duan)彌補濃(nong)度，從而(er)延長(zhang)藥物作(zuo)用時間［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性，可能會導(dǎo)(dao)致載有中藥細(xì)(xi)粉的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡(pao)，引起皮(pi)膚黏著性(xing)和活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這可(ke)能會為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)實際應(yīng)用帶(dai)來一定的困難(nan)。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極(ji)性、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值(zhi)等）存在較大差(cha)異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)具有重要影響(xiang)。首先，基質(zhì)與浸(jin)膏間的(de)合理配比對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有重大(da)影響：加(jia)入浸膏(gao)量過多時(shi)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shi)間較(jiao)長，基質(zhì)成型(xing)較慢(man)，且會有少(shao)量的(de)藥液滲出膜(mo)面，影響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證制(zhi)劑成型的(de)條件下，為了滿(man)足臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑快速(su)成型的需(xu)求，其最(zui)大載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性良好，可分(fen)散均(jun)勻［26］。在成型(xing)過程中，浸膏稠(chou)度過大可(ke)能會(hui)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuan)等影響(xiang)膏體(ti)含量均勻性的(de)制劑難題，可(ke)通過適當(dāng)(dang)加入液(ye)體石蠟或提(ti)高甘油含(han)量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度，保障膏(gao)體的均勻性和(he)延展性［27］。

由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型過程(cheng)是一個(ge)持續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)(ying)過程，中(zhong)藥浸膏的化學(xué)(xue)性質(zhì)對最(zui)終成型的(de)影響甚至(zhi)超過載(zai)藥量、相對密(mi)度、稠度等(deng)物理(li)性質(zhì)。在儲(chu)存過程中(zhong)，載有(you)中藥(yao)浸膏的凝膠貼(tie)膏劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小或膏體(ti)黏性(xing)變大而(er)難以揭開防(fang)黏層等問題(ti)，這可能要(yao)歸因于中(zhong)藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只有在酸(suan)性環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而(er)制備凝(ning)膠貼膏劑(ji)時會添加一(yi)定量的酒石酸(suan)等調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)(huan)境的pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含(han)酸性成(cheng)分時，可(ke)減少酒石酸(suan)等的添加量，從(cong)而有(you)利于凝膠(jiao)貼膏劑成型。但(dan)過酸的中藥如(ru)酸棗仁、五(wu)味子(zi)等，會(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過(guo)快，進而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離強(qiang)度［19］。因(yin)此，處方中(zhong)含有此(ci)類過酸(suan)原料藥的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情(qing)況調(diào)整干燥(zao)熟化溫度(du)，適當(dāng)延長熟(shu)化時(shi)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑(ji)快速成(cheng)型的要求。亦(yi)可通過(guo)添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部(bu)分游離(li)的鋁離子螯(ao)合，從(cong)而降低反應(yīng)(ying)速率，較好解決(jue)此類酸性(xing)中藥(yao)原料藥的(de)問題(ti)。

當(dāng)處(chu)方中有人參、三(san)七等(deng)富含(han)皂苷類成(cheng)分的中藥(yao)原料藥時(shi)，不同入(ru)藥形式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當(dāng)以原生(sheng)藥粉(fen)入藥時(shi)，因其吸濕性、比(bi)表面積(ji)大，易造成膏體(ti)的含(han)水量波動(dong)和pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時，皂苷類(lei)成分溶于水(shui)后會形成肥(fei)皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡(pao)，不利于涂(tu)布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同時，皂苷(gan)類成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對(dui)這種情況(kuang)，目前(qian)有效的解決(jue)辦法是加入(ru)適量氮酮(tong)或表面(mian)活性(xing)劑，起(qi)到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原料藥(yao)時，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水(shui)溶性較(jiao)強，在長(zhang)期保(bao)存過(guo)程中會因油(you)脂和膏體(ti)互溶(rong)性差而溢(yi)出藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究(jiu)，尚無通過改變(bian)基質(zhì)處方來改(gai)善這一現(xiàn)象(xiang)的解決方(fang)案，或可(ke)選用由液體石(shi)蠟與聚(ju)乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成(cheng)的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作(zuo)為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機制(zhi)包括交聯(lián)過程(cheng)中金屬離子(zi)與凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解(jie)離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各類(lei)成分在交(jiao)聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)(xian)的行為特點(dian)。簡單(dan)依靠(kao)《藥典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏量、賦(fu)形性、黏附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項目(mu)，無法(fa)及時調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)處方及工藝，因(yin)此，可(ke)以引入新的(de)物性評價方(fang)法，通過評(ping)價臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑涂(tu)布前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從而(er)對處方及(ji)工藝做出(chu)合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈(dan)性是(shi)高分子(zi)材料的重(zhong)要特(te)征，凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為(wei)一種高分子材(cai)料，其(qi)黏彈性可通(tong)過流變(bian)學(xué)測試(shi)快速(su)評價(jia)。流變(bian)學(xué)測試(shi)可迅速和(he)精確(que)地反映(ying)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為，通過(guo)振幅掃描測試(shi)，評估(gu)基質(zhì)的線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲存模(mo)量G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)(biao)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中間體進行(xing)評價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性(xing)，并指示凝膠(jiao)強度(du)及其聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指示是(shi)否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測試(shi)方法簡便(bian)快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)(shu)快速(su)調(diào)整處方及(ji)工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快速(su)制備。此外，食品(pin)工程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對高(gao)分子材料進(jin)行評價，評(ping)價所得的(de)質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬(shu)于機械和(he)流變學(xué)(xue)的物理性質(zhì)，對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)物性評價有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝包括(kuo)前處理、混合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每一(yi)步都可影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通用(yong)處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和禁忌(ji)會影響(xiang)膏體(ti)的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應(yīng)分別(bie)混合均勻水相(xiang)、油相，視(shi)藥物的相(xiang)容性將其(qi)混入水(shui)相或油相，再將(jiang)水相倒入油(you)相，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱均勻(yun)涂布。適(shi)宜的物料添加(jia)順序利于膏(gao)體的攪拌(ban)和涂布，無拉絲(si)、氣泡(pao)少則制得的凝(ning)膠貼(tie)膏表面平整光(guang)滑、富有彈(dan)性、黏性適中(zhong)［31］?；旌享樞虻慕?jin)忌包括(kuo)：不能(neng)直接混合(he)基質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致(zhi)形成(cheng)團塊(kuai)，基質(zhì)材料外出(chu)形成(cheng)一層(ceng)致密的(de)膜，使基質(zhì)(zhi)混合(he)失敗；甘(gan)油與(yu)水不能(neng)同時加入，否(fou)則將(jiang)導(dǎo)致不(bu)溶團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象(xiang)。制備過程中需(xu)控制適宜的(de)攪拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生(sheng)氣泡的概率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣泡，使(shi)成品(pin)外觀均一性(xing)不佳(jia)，剪切力過(guo)大易造成(cheng)高分(fen)子鏈斷裂(lie)，使機械強(qiang)度不足(zu)，膏體附(fu)著力不(bu)足［34］；而(er)攪拌速度(du)過慢則凝膠(jiao)貼膏劑(ji)不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻描(miao)述來看，目前實(shi)驗室等小規(guī)(gui)模制(zhi)備臨方凝膠貼(tie)膏劑時，可將攪(jiao)拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥(yao)量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(dui)膏劑(ji)質(zhì)量也有(you)一定的影響(xiang)，溫度高，膏(gao)體形變較(jiao)快，易于混合，能(neng)使膏(gao)體中各組(zu)分均勻分布，易(yi)于涂(tu)布，溫度(du)太高又會使(shi)膏體黏(nian)性下降，故(gu)攪拌溫度(du)應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處(chu)方，不同(tong)批次間的涂(tu)布時間、晾(liang)干時長、蓋膜時(shi)間等參數(shù)的不(bu)同，都會導(dǎo)致(zhi)凝膠(jiao)貼膏劑中的(de)水分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)(shu)一致(zhi)。靜置過程(cheng)中，將背襯(chen)層朝(chao)上可(ke)以縮短干(gan)燥時間(jian)，并需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處方(fang)中各成(cheng)分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和(he)濕度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜置熟(shu)化，這樣得到(dao)的膏體柔軟(ruan)、初黏力較好，膏(gao)面較光滑(hua)，且使用后(hou)無殘留或(huo)殘留較少(shao)［34］，過高的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guo)多，出(chu)現(xiàn)皮膚追隨性(xing)差、初(chu)黏力和(he)持黏力降(jiang)低的(de)現(xiàn)象(xiang)。不同(tong)相對濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)(huan)境的靜置時間(jian)更短(duan)，但會導(dǎo)致膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干(gan)燥程度不一(yi)致的(de)現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境靜置則膏(gao)體難(nan)以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯與膏體(ti)難以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合(he)時易產(chǎn)生(sheng)團塊(kuai)，針對(dui)這一技術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后(hou)再進行攪(jiao)拌可以混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)不(bu)溶團塊時，仍沒(mei)有較好的補救(jiu)措施(shi)，需要重新制備(bei)。縱切凝膠貼(tie)膏劑時(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒狀(zhuang)，其原(yuan)因可(ke)能是膏體(ti)沒有剛性或黏(nian)稠度高。此(ci)問題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成(cheng)型凝(ning)膠貼膏劑切(qie)割的刀具設(shè)計(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望(wang)

中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入(ru)藥，制劑原(yuan)料的理化性質(zhì)(zhi)及混合(he)均勻度(du)是決定其(qi)成型工(gong)藝成(cheng)功的兩大關(guān)(guan)鍵因素。面(mian)對各種不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點結(jié)(jie)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)(she)計系列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以(yi)方便質(zhì)量控制(zhi)和個(ge)性化給藥。因(yin)此，在建(jian)立原(yuan)料藥和輔料(liao)的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)庫(ku)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料理(li)化性質(zhì)-成(cheng)型工(gong)藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的(de)相關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)(diao)整輔料及(ji)工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無(wu)需預(yù)實驗、快速(su)成型且具有(you)高載藥(yao)量的目標(biāo)。

臨方制劑(ji)意味著方多量(liang)少，手工制(zhi)備和大(da)型機(ji)械制備(bei)都無法*契合(he)其需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dong)化程度低(di)，故需要開發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但具(ju)體問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層(ceng)存在氣(qi)泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱(zong)切時膏體溢(yi)出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大(da)制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)(fa)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大(da)型設(shè)備(bei)雙線并進，實(shi)現(xiàn)小規(guī)模的(de)機械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固體(ti)制劑，其(qi)含水量高(gao)，加載藥(yao)物后容易發(fā)生(sheng)霉變，添加適(shi)量的抑菌劑(ji)、制劑環(huán)境滿(man)足D 級潔凈(jing)要求等手段(duan)可保證大部(bu)分臨方外用(yong)制劑(ji)的用(yong)藥安全需求。目(mu)前，臨方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成(cheng)藥制(zhi)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨方(fang)制劑的特點(dian)，建立(li)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作為一(yi)種新型制劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使(shi)用方便(bian)、藥效持(chi)久等(deng)優(yōu)點，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診療(liao)需求。目前，中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級(ji)階段，開發(fā)時(shi)應(yīng)注(zhu)重對原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與(yu)分析，選擇適(shi)宜的輔料(liao)種類和(he)規(guī)格，確(que)定普適性處(chu)方及工藝，研發(fā)(fa)小型自動化(hua)設(shè)備。在提升(sheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shi)，進一步擴(kuo)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lai)源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍(long)，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上海(hai)中醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bao)。2022年。

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