片劑為臨床應(ying)用廣泛的(de)劑型(xing)，其處方組成復(fu)雜，微觀(guan)結構和(he)機械性能與其(qi)壓制、包衣、崩解(jie)、溶出或(huo)釋放、體內療效(xiao)及包裝和運輸(shu)等息息相關(guan)。但藥典規(guī)定(ding)的片劑測試項(xiang)目尚不(bu)能地闡(chan)明片劑微觀結(jie)構與療效的關(guan)系。

質構儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測(ce)試儀，主要(yao)由力(li)量感應元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲臂機械(xie)傳動和(he)電路控制元(yuan)件組成。其測試(shi)探頭和夾具(ju)多樣(yang)，經(jīng)夾具(ju)固定(ding)藥片，選擇適(shi)宜探頭對藥片(pian)施加作(zuo)用力，記錄力(li)或形變隨位移(yi)或時間的(de)變化曲線(xian)，可實現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩(beng)解、溶(rong)出到(dao)體內黏附與(yu)釋藥等(deng)過程的(de)微觀機械(xie)性能評(ping)價。

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1、片劑的機(ji)械強度

機械強度(du)的定量測定是(shi)片劑(ji)研究從經(jīng)驗到(dao)科學的分水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機械強度的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為硬度和(he)脆碎(sui)度，不(bu)能直觀反(fan)映物(wu)料壓(ya)縮后的內部和(he)表面結合(he)特性(xing)。采用質構儀，測(ce)得力- 位移或力(li)-時間曲線，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強度進(jin)行全面(mian)評價。

1.1 單層(ceng)片的(de)內部結合(he)強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能(neng)指數(shù)(shu)指導片劑處方(fang)篩選，其中(zhong)壓合指(zhi)數(shù)為抗(kang)張強度(du)( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填充(chong)劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣(gai)、甘露醇(chun)、乳糖和預膠(jiao)化淀粉等] 分別(bie)與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅(gui)膠混合壓制直(zhi)徑10 mm 的平片(pian)，采用壓(ya)縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼探頭測(ce)定徑向(xiang)破碎力，計算(suan)σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測定穿(chuan)刺作(zuo)用力，計算P 值和(he)BI 值。研究表(biao)明，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預膠化(hua)淀粉；P 值依次(ci)為無水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與形變(bian)速率的關系將(jiang)填充劑分(fen)為三大類(lei)：塑性物料( 如(ru)MCC)，隨形變(bian)速率增大(da)，BI 值降低(di)，片劑內部結(jie)合強度降低(di)；黏彈性物(wu)料( 如預膠化(hua)淀粉與(yu)甘露醇)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值增(zeng)大，片劑內部結(jie)合強度提高(gao)；脆性物(wu)料( 如無(wu)水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形變(bian)速率無關。

1.2 多層片的(de)層間結合強度(du)

多層(ceng)片的層間脫(tuo)離主要與(yu)處方中彈性、塑(su)性和(he)脆性(xing)物料的配比(bi)，壓力大小和(he)形變速率(lv)等有(you)關。層間結(jie)合缺陷(xian)和層間(jian)結合力是多層(ceng)片的重要制劑(ji)性能評價(jia)指標。層(ceng)間結合缺陷(xian)常用掃(sao)描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外等(deng)直觀成像(xiang)觀察法檢測(ce)。層間結合力(li)常用質(zhi)構儀測定，測(ce)試模式有(you)彎曲(qu)、拉伸、剪切(qie)、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采(cai)用質構儀(yi)剪切和拉(la)伸模式測定(ding)層間結合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明，雙(shuang)層片的(de)剪切應(ying)力大于拉伸(shen)應力，二者之間(jian)具有(you)相關關(guan)系。若能固定(ding)片劑并精密(mi)定位測試(shi)界面，剪(jian)切測試更簡便(bian)；但在片劑(ji)層間結(jie)合機械性能研(yan)究時，拉伸(shen)測試結果更準(zhun)確可靠(kao)。

為了防(fang)止釋藥過(guo)程層間分離(li)所致(zhi)的藥物突(tu)釋或(huo)片間釋藥差異(yi)，研究人員(yuan)設計了中間(jian)藥物(wu)速釋層(ceng)、上下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三層(ceng)骨架緩釋(shi)片。測(ce)試條件為力(li)量感(gan)應元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結果(guo)顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shi)，藥片的層間(jian)剪切功大(da)，中間層片重(zhong)為60 mg 的藥片(pian)剪切功(gong)較90 mg 的大；之后(hou)剪切(qie)功急劇(ju)下降，至1 h 時趨(qu)于平衡(heng)，且2 種(zhong)三層片間無顯(xian)著性差(cha)異。原因(yin)可能(neng)在于0.5 h 時(shi)，中間層溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中的PEO 快(kuai)速吸水(shui)溶脹、卷曲(qu)并包裹中間層(ceng)。其中，中間層(ceng)60 mg 的藥片，阻滯層(ceng)溶脹(zhang)后對中間層包(bao)裹完整，故層間(jian)結合力大；隨著(zhe)時間(jian)推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分子(zi)鏈松弛，層間結(jie)合力下降。若(ruo)中間層(ceng)太厚(hou)，上下阻滯層在(zai)釋藥初(chu)期溶脹后(hou)的程度不(bu)能*包裹中(zhong)間層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用力較(jiao)弱，則極可能導(dao)致胃(wei)腸道中藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的(de)溶脹、溶蝕(shi)與釋藥機制

親水凝膠骨架(jia)片由藥(yao)物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分子(zi)、適宜的填充(chong)劑、黏(nian)合劑及(ji)潤滑劑等(deng)組成。藥(yao)物的釋放是介(jie)質由外向(xiang)內、藥物(wu)和可(ke)溶性輔料由內(nei)向外的(de)傳質，與(yu)凝膠骨架的溶(rong)脹與(yu)溶蝕相(xiang)結合的復雜(za)動力學(xue)過程。通常，親水(shui)凝膠骨(gu)架片(pian)在釋(shi)藥過程(cheng)中由內至外可(ke)依次(ci)分為干(gan)片芯( 高分(fen)子以玻璃(li)態(tài)存在，藥物(wu)分子(zi)和水分子的擴(kuo)散速率極慢(man))、水滲入層[ 水(shui)分子擴(kuo)散進入(ru)高分子的致(zhi)密間隙，破壞(huai)分子間氫鍵(jian)，增塑高分(fen)子，使其玻璃化(hua)轉變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高(gao)分子(zi)鏈的運(yun)動速率和介(jie)質的(de)擴散速率均(jun)較快(kuai))( 圖6)。藥物的(de)溶解主要發(fā)生(sheng)在水滲入層(ceng)和凝膠層的(de)界面。片芯的(de)吸水速率、高分(fen)子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚度和凝膠(jiao)強度決定了(le)片劑的釋(shi)藥速(su)率。質構(gou)儀可同時(shi)進行(xing)介質擴(kuo)散速率(lv)、凝膠層厚度和(he)凝膠(jiao)強度測(ce)定，方便快捷(jie)，結果準確。

2.1 介質擴散速(su)率和凝膠層厚(hou)度

通常采用穿(chuan)刺模式，使(shi)用直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移或(huo)力- 時間(jian)曲線(xian)。根據(jù)干(gan)片芯與凝(ning)膠層相界(jie)面處(chu)的阻(zu)力差(cha)異，確定介質(zhi)擴散速率和凝(ning)膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強度(du)

骨架中親(qin)水凝膠的強度(du)決定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機制。凝(ning)膠強(qiang)度高，藥(yao)物以擴散釋(shi)放為主(zhu)；而凝膠強(qiang)度低，則(ze)以擴(kuo)散和溶蝕(shi)相結合為主，且(qie)水中溶解(jie)度大的(de)藥物可(ke)能出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強(qiang)度的(de)測定常用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大(da)，則凝膠(jiao)強度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏附(fu)與釋藥

生物滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的生物(wu)黏附(fu)性、滯(zhi)留性及胃腸運(yun)動擠壓(ya)對滯(zhi)留和釋藥的影(ying)響與(yu)制劑療(liao)效的(de)發(fā)揮有(you)重要關聯(lián)。質(zhi)構儀(yi)不僅可(ke)測定黏膜(mo)表面片劑(ji)的黏附力(li)，還可模擬(ni)胃腸運(yun)動以研究(jiu)片劑受擠壓后(hou)的釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強(qiang)度

山羊(yang)胃黏膜是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的黏膜(mo)之一(yi)。研究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃(wei)黏膜(mo)固定于(yu)質構儀組織(zhi)夾具中，黏膜(mo)朝上；用(yong)雙面(mian)膠將藥片固(gu)定于探頭下(xia)端。將藥(yao)片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至(zhi)藥片接觸胃黏(nian)膜表面(mian)，施加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之(zhi)后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄藥片(pian)與胃黏膜剝離(li)的力- 時間(jian)曲線，曲(qu)線的(de)頂點即剝離力(li)。結果表明，當(dang)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自制阿昔洛(luo)韋胃黏附片(pian)與山羊(yang)胃黏膜的黏附(fu)強度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的(de)用量會降低藥(yao)片與(yu)胃黏膜的(de)黏附力(li)。X 射線成像(xiang)結果顯示，自(zi)制片經(jīng)(jing)兔口服后，可(ke)在胃表面(mian)黏附滯(zhi)留8 h。此外，以新鮮(xian)的豬腸(chang)黏膜為(wei)模型，測得(de)伊曲康唑- 卡(ka)波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械(xie)作用后(hou)片劑的(de)滯留和(he)釋藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃和(he)小腸的轉運時(shi)間為2 和4 h。餐后(hou)人胃的機械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時人小腸的(de)機械(xie)力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶(rong)出杯中取出，采(cai)用直徑(jing)13 mm 的柱形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分別模擬人(ren)胃和小腸(chang)的收縮(suo)力以(yi)擠壓藥(yao)片，再將該片放(fang)回溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋放(fang)試驗。結果顯示(shi)，鹽酸(suan)四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體二(er)氧化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭(tou)位移(yi)逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時探(tan)頭至1.3 mm 即(ji)感應不到(dao)作用(yong)力，說明受擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去機(ji)械強度；且釋藥(yao)速率從6 h 開始加(jia)快。同(tong)樣處(chu)方比例，當(dang)填充劑為(wei)乳糖(tang)時，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去機(ji)械強度，從(cong)3 h 開始釋藥加快(kuai)。兩種藥片的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說(shuo)明水溶性填充(chong)劑壓(ya)制的親(qin)水凝膠骨(gu)架片在體內(nei)的機械強(qiang)度較不溶性(xing)填充(chong)劑小。

4、展望

質構(gou)儀用于(yu)片劑機(ji)械性(xing)能的評價客觀(guan)、靈敏(min)、準確(que)，其形變或力(li)隨時(shi)間和位移的(de)變化(hua)曲線(xian)，為片劑的處(chu)方研(yan)究、工藝(yi)優(yōu)化(hua)、釋放機(ji)制探討和產(chǎn)品(pin)控制等提(ti)供了科學的指(zhi)導。質(zhi)構儀與磁共(gong)振成像、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡等(deng)成像(xiang)方式的聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡述片劑的(de)結構與療(liao)效關系。質構儀(yi)除用于片(pian)劑研究和(he)評價(jia)外，還廣泛(fan)用于評價包(bao)衣膜的楊氏模(mo)量，膠(jiao)囊劑的崩解(jie)，乳劑(ji)、乳膏(gao)、凝膠(jiao)等半(ban)固體制劑的(de)附著力(li)和內聚力，貼劑(ji)的斷裂與(yu)抗張(zhang)強度，熱熔(rong)擠出條(tiao)狀固體(ti)分散體的脆性(xing)，及模擬牙齒(chi)對咀(ju)嚼片的咬合(he)滑動(dong)。

參考文(wen)獻：質構儀在片劑(ji)研究(jiu)中的應用進(jin)展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志(zhi)