片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的(de)劑型，其(qi)處方組(zu)成復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與(yu)其壓制、包衣(yi)、崩解、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)(nei)療效及包(bao)裝和運(yùn)輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的片劑(ji)測試(shi)項(xiàng)目尚(shang)不能地(di)闡明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試(shi)儀，主要(yao)由力量感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱(cheng)微量天(tian)平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dòng)和電路(lu)控制元件組成(cheng)。其測(ce)試探(tan)頭和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對(duì)藥片(pian)施加作用(yong)力，記錄力(li)或形(xing)變隨位移(yi)或時(shí)間(jian)的變化曲線，可(ke)實(shí)現(xiàn)(xian)片劑(ji)從成型、崩(beng)解、溶出到體(ti)內(nèi)黏附(fu)與釋藥等過(guo)程的微(wei)觀機(jī)械性(xing)能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的定量測(ce)定是片劑(ji)研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)(yan)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但目前(qian)片劑機(jī)械(xie)強(qiáng)度的常規(guī)檢(jian)查僅為硬度(du)和脆碎度，不能(neng)直觀反映物料(liao)壓縮后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)(jie)合特(te)性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀，測得(de)力- 位移或(huo)力-時(shí)(shi)間曲(qu)線，可對(duì)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全(quan)面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處(chu)方篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗(kang)張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充(chong)劑[ 微晶纖維素(su)(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣、甘(gan)露醇、乳(ru)糖和預(yù)(yu)膠化淀粉等(deng)] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混合(he)壓制直(zhi)徑10 mm 的平片，采用(yong)壓縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探頭(tou)測定(ding)徑向破碎力，計(jì)(ji)算σT ；用(yong)直徑2 mm的P2 探頭(tou)測定穿刺(ci)作用力，計(jì)算(suan)P 值和BI 值(zhi)。研究表(biao)明，其σT 值依(yi)次為(wei)MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣>二水(shui)磷酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)；P 值依次為無水(shui)磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與形(xing)變速率的(de)關(guān)系(xi)將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)(nei)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)降低；黏(nian)彈性(xing)物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘(gan)露醇(chun))，隨形變速率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度提(ti)高；脆性物料( 如(ru)無水磷(lin)酸氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速(su)率無關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的層間結(jié)(jie)合強(qiáng)(qiang)度

多層片的層間(jian)脫離主要與處(chu)方中彈性、塑性(xing)和脆性(xing)物料的配(pei)比，壓力大小和(he)形變(bian)速率(lv)等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合(he)力是多層片的(de)重要制劑性(xing)能評(píng)(ping)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合缺(que)陷常用掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲、近紅外等(deng)直觀成像(xiang)觀察法檢測(ce)。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(ce)定，測試模(mo)式有彎曲(qu)、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮(suo)和V 型斷裂(lie)等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切和(he)拉伸模式測定(ding)層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層(ceng)片的剪(jian)切應(yīng)力大于(yu)拉伸應(yīng)力(li)，二者(zhe)之間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能(neng)固定片劑并(bing)精密(mi)定位測(ce)試界面，剪切測(ce)試更(geng)簡便；但在片(pian)劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機(jī)(ji)械性能研(yan)究時(shí)，拉伸測試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分離(li)所致的藥物突(tu)釋或片間釋(shi)藥差異(yi)，研究人員(yuan)設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物速釋層(ceng)、上下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二(er)醇(PEG)6000]的(de)鹽酸坦索羅(luo)辛三層骨架(jia)緩釋(shi)片。測試(shi)條件為力量(liang)感應(yīng)(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層間剪切(qie)功大，中間層(ceng)片重為(wei)60 mg 的藥片剪切功(gong)較90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無顯著性(xing)差異(yi)。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯層(ceng)中的PEO 快速(su)吸水(shui)溶脹、卷(juan)曲并包裹中(zhong)間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的(de)藥片，阻滯層溶(rong)脹后(hou)對(duì)中間層(ceng)包裹完整，故層(ceng)間結(jié)合力大(da)；隨著時(shí)間推移(yi)，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力下降(jiang)。若中間層太(tai)厚，上下阻(zu)滯層在釋藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中間層(ceng)或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片的(de)溶脹、溶蝕與(yu)釋藥機(jī)制(zhi)

親水(shui)凝膠骨架片由(you)藥物、親(qin)水凝(ning)膠型高分子、適(shi)宜的(de)填充劑、黏合劑(ji)及潤滑劑(ji)等組成。藥物(wu)的釋放是介(jie)質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)向(xiang)外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠骨(gu)架的溶(rong)脹與溶蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)雜動(dòng)力(li)學(xué)過程。通(tong)常，親水(shui)凝膠骨架片在(zai)釋藥過程中由(you)內(nèi)至外(wai)可依次分為干(gan)片芯( 高分子以(yi)玻璃(li)態(tài)存在，藥(yao)物分子和(he)水分(fen)子的擴(kuò)散(san)速率極(ji)慢)、水滲入(ru)層[ 水分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入高(gao)分子(zi)的致密間(jian)隙，破壞分(fen)子間氫鍵，增塑(su)高分子，使其(qi)玻璃(li)化轉(zhuǎn)變(bian)溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高(gao)度水化(hua)的凝膠層( 高(gao)分子鏈的運(yùn)動(dòng)(dong)速率和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥物(wu)的溶(rong)解主(zhu)要發(fā)(fa)生在水(shui)滲入(ru)層和凝膠層(ceng)的界(jie)面。片芯的(de)吸水速(su)率、高分子的溶(rong)脹速率、凝膠(jiao)層的厚度(du)和凝膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑(ji)的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可(ke)同時(shí)(shi)進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率、凝膠(jiao)層厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度(du)測定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝(ning)膠層(ceng)厚度(du)

通常采(cai)用穿刺模式，使(shi)用直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或力(li)- 時(shí)間曲線(xian)。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠層(ceng)相界(jie)面處的阻(zu)力差(cha)異，確定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散(san)速率和凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架(jia)中親(qin)水凝膠的(de)強(qiáng)度決定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)(qiang)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散釋放(fang)為主；而(er)凝膠強(qiáng)度(du)低，則(ze)以擴(kuò)散和(he)溶蝕(shi)相結(jié)(jie)合為主，且水(shui)中溶解(jie)度大的藥物(wu)可能出(chu)現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度(du)的測(ce)定常用穿刺(ci)模式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈大，則(ze)凝膠(jiao)強(qiáng)度愈(yu)大。

3、生物滯(zhi)留片(pian)的胃腸道(dao)黏附與釋藥(yao)

生物滯留(liu)片口服(fu)后在胃腸道的(de)生物黏附(fu)性、滯(zhi)留性及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)滯(zhi)留和釋藥的影(ying)響與(yu)制劑療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅(jin)可測(ce)定黏膜表面(mian)片劑的(de)黏附力，還(hai)可模擬胃腸運(yùn)(yun)動(dòng)以研究片劑(ji)受擠壓后(hou)的釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃黏膜(mo)是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的黏(nian)膜之(zhi)一。研究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具中，黏(nian)膜朝上；用(yong)雙面膠將(jiang)藥片固定(ding)于探(tan)頭下端。將(jiang)藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡(heng)90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至藥(yao)片接(jie)觸胃黏膜(mo)表面，施加10 g 作(zuo)用力并維持300 s ；之(zhi)后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥(yao)片與胃黏(nian)膜剝離的力(li)- 時(shí)間曲線(xian)，曲線的頂(ding)點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)(jie)果表(biao)明，當(dāng)卡(ka)波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)，自(zi)制阿昔(xi)洛韋胃黏(nian)附片(pian)與山羊胃(wei)黏膜的黏(nian)附強(qiáng)(qiang)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的(de)用量(liang)會(huì)降低藥(yao)片與(yu)胃黏(nian)膜的黏(nian)附力。X 射線(xian)成像結(jié)果(guo)顯示，自制片(pian)經(jīng)兔(tu)口服后，可在胃(wei)表面黏(nian)附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模型(xing)，測得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體(ti)分散微片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械(xie)作用(yong)后片劑的(de)滯留(liu)和釋藥特性

片劑口服(fu)后通常在胃和(he)小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shí)間(jian)為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)(shi)人小腸的(de)機(jī)械力(li)約1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片(pian)從溶出杯中(zhong)取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分別(bie)模擬人(ren)胃和(he)小腸(chang)的收縮力(li)以擠壓藥片，再(zai)將該片放(fang)回溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)(yan)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬(ying)脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移(yi)逐漸(jian)增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到(dao)作用力，說明(ming)受擠壓5 次的藥(yao)片失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開(kai)始加(jia)快。同樣處方(fang)比例(li)，當(dāng)填充劑(ji)為乳糖時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受(shou)擠壓(ya)3 次就失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從3 h 開始釋(shi)藥加快。兩(liang)種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增大(da)而加快(kuai)。這說(shuo)明水(shui)溶性填充劑壓(ya)制的親水凝(ning)膠骨架(jia)片在體(ti)內(nèi)的機(jī)械強(qiáng)度(du)較不(bu)溶性填充(chong)劑小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機(jī)械性能(neng)的評(píng)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或(huo)力隨時(shí)間(jian)和位移(yi)的變化曲(qu)線，為(wei)片劑(ji)的處(chu)方研(yan)究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探(tan)討和產(chǎn)(chan)品控制等提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁(ci)共振(zhen)成像、冷凍(dong)掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦顯微(wei)鏡等成像方式(shi)的聯(lián)用將更(geng)有力地闡述(shu)片劑的(de)結(jié)構(gòu)與療效關(guān)(guan)系。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評(píng)價(jià)外(wai)，還廣泛用(yong)于評(píng)(ping)價(jià)包(bao)衣膜的楊氏(shi)模量(liang)，膠囊劑(ji)的崩(beng)解，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半固體制(zhi)劑的(de)附著力和(he)內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷(duan)裂與抗張強(qiáng)度(du)，熱熔(rong)擠出條狀固(gu)體分散體的脆(cui)性，及模(mo)擬牙(ya)齒對(duì)(dui)咀嚼片的咬(yao)合滑動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑研究(jiu)中的應(yīng)(ying)用進(jìn)展(zhan)。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志(zhi)