臨方制劑(ji)是指針(zhen)對(duì)依據(jù)辨證(zheng)治療需要(yao)和藥物性(xing)能所開(kāi)(kai)具的臨時(shí)調(diào)(diao)配處方，按(an)照患者需(xu)要加工成不(bu)同劑(ji)型的(de)制劑(ji)。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑包括(kuo)散劑、軟(ruan)膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑(ji)等多種(zhong)劑型，可用(yong)于治(zhi)療局部疾(ji)病，如肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰瘍足［2］、銀(yin)屑病［3］、濕疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防治(zhi)肺科疾病如哮(xiao)喘［5］、過(guò)(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著效果(guo)，此外，還對(duì)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯(xian)著療效。然而，洗(xi)劑、黑膏藥及外(wai)用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥量(liang)小、生物利用度(du)低、污染衣(yi)物等缺陷，且手(shou)工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗(cu)放，無(wú)法(fa)滿足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑，是(shi)以水溶性高分(fen)子材料為主(zhu)要基(ji)質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布(bu)于無(wú)紡布上(shang)，制成的(de)外用制劑(ji)。目前，在中藥(yao)新藥開(kāi)(kai)發(fā)中，已有多(duo)種外用中藥(yao)劑型如散(san)劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)為凝(ning)膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納(na)中藥粉(fen)末及提取物(wu)，且具有(you)制備工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成為中(zhong)藥臨(lin)方制劑的候選(xuan)劑型。

本文(wen)從臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)(fa)展方向(xiang)，總結(jié)(jie)歸納中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)(guan)鍵影(ying)響因素及影響(xiang)規(guī)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中(zhong)藥制劑(ji)原料物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方制(zhi)劑的開(kāi)(kai)發(fā)思路(lu)，形成成型率(lv)高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一次(ci)成型周期短(duan)、具有普適(shi)性的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)處方(fang)及工(gong)藝，為中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的開(kāi)(kai)發(fā)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用最多(duo)，顆粒(li)劑、膠囊(nang)劑、袋(dai)泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷散、外用(yong)膏劑、栓(shuan)劑等僅有少(shao)量文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文獻(xiàn)報(bào)(bao)道來(lái)看，臨方外(wai)用制劑研究(jiu)所占(zhan)比例(li)有限，工藝較(jiao)為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)(bao)道，由于多(duo)種原因，多年來(lái)(lai)中藥臨方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥(yao)方面；而(er)對(duì)于外(wai)用中(zhong)藥，尤其對(duì)于(yu)皮膚(fu)病外用(yong)中藥的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視(shi)。實(shí)際上(shang)，由于(yu)皮膚病發(fā)于(yu)體表，在治療(liao)中外(wai)用中(zhong)藥發(fā)揮著非(fei)常重(zhong)要的作用(yong)，如皮(pi)膚病中的皮疹(zhen)類(lèi)型眾(zhong)多，并且在多(duo)種因(yin)素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡(ling)、刺激、過(guò)敏等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹在不(bu)斷變(bian)化，特別需要對(duì)(dui)外用中藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床(chuang)中不斷變化(hua)的情況，從(cong)而達(dá)(da)到不斷提高(gao)療效的(de)目的。因此，臨(lin)方外(wai)用制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺憾(han)的是，可能(neng)由于技(ji)術(shù)及設(shè)(she)備開(kāi)發(fā)水平的(de)限制，相對(duì)于(yu)口服(fu)制劑，臨方外(wai)用制(zhi)劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制劑(ji)與中(zhong)成藥外用制劑(ji)的根本區(qū)別(bie)在于其能(neng)滿足患(huan)者個(gè)性化需(xu)求，達(dá)到“一人一(yi)方一劑”的(de)要求。在具(ju)體制劑過(guò)程中(zhong)，必須滿足(zu)以下幾個(gè)(ge)要求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處(chu)方用量，遠(yuǎn)低于(yu)大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需(xu)要一次成型，因(yin)每位患者(zhe)的處方藥味不(bu)盡相同，物料(liao)的理化性質(zhì)不(bu)一，需操作者(zhe)快速判斷(duan)物料的特性(xing)，快速正確調(diào)(diao)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒(méi)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shí)(shi)間。

基于以(yi)上的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無(wú)(wu)法滿足(zu)，且存在一系列(lie)問(wèn)題，主要體(ti)現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)方(fang)面：①普(pu)遍存在(zai)易沾污衣物、生(sheng)物利用度低(di)、載藥量低(di)的缺點(diǎn)(dian)，患者(zhe)使用(yong)的順應(yīng)性不佳(jia)，如糊(hu)劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安全(quan)性問(wèn)題，主(zhu)要涉及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹(zhen)、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸困難或過(guò)(guo)敏性休(xiu)克等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系(xi)統(tǒng)及消化系統(tǒng)(tong)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工(gong)藝復(fù)雜，加工(gong)周期長(zhǎng)，如膏(gao)藥的(de)制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)較長(zhǎng)(zhang)的步驟(zhou)，僅去(qu)火毒一(yi)項(xiàng)就需要浸泡(pao)3~7 d，無(wú)法快速應(yīng)對(duì)(dui)患者的病情(qing)變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑快(kuai)速響應(yīng)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此，并非適(shi)用于成(cheng)藥的(de)外用(yong)劑型都適(shi)宜開(kāi)發(fā)(fa)為臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)。然而(er)，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑載(zai)藥量大(da)、保濕透氣(qi)性好(hao)；皮膚相容性(xing)好，能水合角(jiao)質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透過(guò)(guo)，提高生物利用(yong)度；可反復(fù)揭貼(tie)，對(duì)衣物污染(ran)少，給藥量可控(kong)。同時(shí)，凝(ning)膠貼膏劑的一(yi)次成型性和(he)影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清晰，有條(tiao)件形成通(tong)用處方，通過(guò)(guo)簡(jiǎn)單的(de)制備工藝及(ji)較短的加工周(zhou)期來(lái)獲得(de)，可解決目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)存(cun)問(wèn)題，是中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑制備的(de)關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即背(bei)襯層、膏體層和(he)防黏層。背襯層(ceng)和防黏層起(qi)載體和保(bao)護(hù)膏體(ti)的作用，而膏體(ti)層為水溶(rong)性高分(fen)子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥物組(zu)成，在使用過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮膚緊(jin)密貼合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根據(jù)(ju)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)基(ji)質(zhì)的(de)配方(fang)、比例進(jìn)行(xing)調(diào)整是通用(yong)處方研究的核(he)心，對(duì)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前(qian)，對(duì)中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用(yong)處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成(cheng)包括(kuo)基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)(lian)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料(liao)藥的(de)理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合劑、促(cu)透劑等。通用處(chu)方基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例選擇應(yīng)(ying)以生(sheng)產(chǎn)的順利進(jìn)行(xing)及制劑具(ju)有良(liang)好的黏著(zhe)力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外(wai)，為響應(yīng)臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型的需(xu)求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比普(pu)通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚(ju)糖、卡(ka)波姆等，其中，聚(ju)丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑的zui常(chang)用基(ji)質(zhì)材料，其(qi)操作性更(geng)好，分(fen)子結(jié)(jie)構(gòu)為大(da)分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子(zi)多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形(xing)成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用(yong)，推薦其作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)通用(yong)處方的基(ji)質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯(xi)酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)(lian)型凝膠(jiao)，用量(liang)過(guò)多時(shí)，膏體可(ke)能交(jiao)聯(lián)過(guò)度(du)，黏性會(huì)顯著降(jiang)低甚至(zhi)沒(méi)有(you)黏性；若(ruo)用量不(bu)足，則內(nèi)聚力不(bu)夠，易(yi)導(dǎo)致揭貼后有(you)殘留(liu)。同一種類(lèi)交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)對(duì)基(ji)質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通過(guò)比(bi)較聚(ju)丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類(lèi)不同分(fen)子量的(de)基質(zhì)(zhi)材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)(dao)致局部(bu)交聯(lián)(lian)過(guò)快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑需要適(shi)用于更多種(zhong)類(lèi)、不同物性原(yuan)料藥的需(xu)求，故建(jian)議選用固化(hua)速度適中(zhong)的NP-700 作為臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中的(de)羧基(ji)、羥基(ji)發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)，形成(cheng)交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)作(zuo)用增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏力(li)均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過(guò)多會(huì)導(dǎo)(dao)致交(jiao)聯(lián)過(guò)(guo)度，使(shi)內(nèi)聚力過(guò)(guo)大，膏(gao)體黏(nian)附性降低(di)，甚至無(wú)黏性，而(er)交聯(lián)(lian)劑用量(liang)過(guò)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯化(hua)鋁、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選(xuan)，在不(bu)添加填充(chong)劑的(de)條件下(xia)，三者的交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低、強(qiáng)(qiang)度依次降低(di)，且氫氧化(hua)鋁組和氯化鋁(lv)組基質(zhì)的均(jun)勻性明顯(xian)低于甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求，因此(ci)推薦選用(yong)甘羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有路(lu)易斯（Lewis）酸的行(xing)為特征，易與中(zhong)性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子(zi)配位形(xing)成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易從(cong)絡(luò)合(he)物中解離(li)出來(lái)，凝膠體(ti)系的交(jiao)聯(lián)速度越(yue)慢。這說(shuō)明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速完成(cheng)的，局部交(jiao)聯(lián)速(su)度過(guò)快會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體流(liu)動(dòng)性變(bian)差，使涂布厚(hou)度不(bu)均勻，甚至無(wú)法(fa)涂布(bu)。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑而言無(wú)疑(yi)是最大的制(zhi)劑困難，實(shí)踐(jian)中可以通(tong)過(guò)調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作(zuo)用。目(mu)前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)有酒石酸、乳酸(suan)、蘋(píng)果酸和檸檬(meng)酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度由(you)快到慢(man)排序依(yi)次為(wei)酒石酸>乳酸(suan)>蘋(píng)果(guo)酸>檸檬(meng)酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會(huì)(hui)降低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈(dan)性，彈(dan)性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)中羥基(ji)與羧基的(de)個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與(yu)羧基個(gè)數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)(lian)速度最(zui)快的酒(jiu)石酸作為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低(di)環(huán)境(jing)的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針(zhen)對(duì)這一問(wèn)(wen)題，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還(hai)可加入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通(tong)過(guò)其(qi)與部(bu)分游離的(de)鋁離子螯合來(lái)(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工藝相適(shi)應(yīng)，從而保證(zheng)充足的涂布時(shí)(shi)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)，其(qi)初黏性(xing)、持黏性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而，不同(tong)種類(lèi)的增(zeng)黏劑其(qi)增黏效果不(bu)同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的增(zeng)加而先增(zeng)加后減小的趨(qu)勢(shì)［18］；以(yi)聚乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但用量(liang)過(guò)大則(ze)會(huì)導(dǎo)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥的(de)復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏劑區(qū)(qu)別于普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無(wú)基(ji)質(zhì)處方(fang)篩選的預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基(ji)質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)上僅能(neng)作較(jiao)小調(diào)整，須快(kuai)速成型，且(qie)一次成型(xing)率高。所載(zai)藥物會(huì)對(duì)一次(ci)成型率(lv)造成巨大影(ying)響，其形式有(you)三，包(bao)括原生藥(yao)粉、浸膏或(huo)兩者(zhe)同時(shí)存(cun)在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨床(chuang)需求的前提(ti)下應(yīng)(ying)用于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏(gao)劑所載藥物會(huì)(hui)對(duì)其凝膠(jiao)骨架的完整(zheng)性造(zao)成較(jiao)大影響(xiang)，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜于空白(bai)基質(zhì)，保水性(xing)也有(you)所降低(di)，儲(chǔ)存(cun)中易(yi)吸水導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基(ji)質(zhì)填充劑，其效(xiao)果與(yu)其他(ta)填充(chong)劑無(wú)明(ming)顯差異。這提(ti)示原生(sheng)藥粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥輔合(he)一”的特(te)性，可作填充劑(ji)，且可作為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏形(xing)成雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即在(zai)第一儲(chǔ)庫(kù)(ku)中藥(yao)浸膏的濃(nong)度降低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制劑(ji)中的(de)水分(fen)提取出有(you)效部(bu)位來(lái)不(bu)斷彌補(bǔ)(bu)濃度，從而延長(zhǎng)(zhang)藥物(wu)作用(yong)時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生(sheng)藥粉的(de)吸濕性，可(ke)能會(huì)導(dǎo)致載(zai)有中(zhong)藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑成品(pin)中帶有(you)較多氣泡，引起(qi)皮膚(fu)黏著(zhe)性和活動(dòng)關(guān)節(jié)(jie)追隨性不佳［24］，這(zhe)可能(neng)會(huì)為(wei)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑實(shí)際應(yīng)用帶(dai)來(lái)一定的困(kun)難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其(qi)理化性質(zhì)（如(ru)極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存(cun)在較大差異(yi)［20］，對(duì)最終凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型具有重(zhong)要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與浸(jin)膏間的合理配(pei)比對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影響：加入浸(jin)膏量(liang)過(guò)多(duo)時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基(ji)質(zhì)成型較慢(man)，且會(huì)有少(shao)量的藥(yao)液滲出(chu)膜面，影(ying)響最終產(chǎn)品(pin)的成(cheng)型［18］。因此(ci)，在保證制劑成(cheng)型的條件(jian)下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)快速成型的需(xu)求，其最(zui)大載藥(yao)量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相(xiang)對(duì)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性良好(hao)，可分散均勻(yun)［26］。在成型過(guò)(guo)程中，浸膏稠(chou)度過(guò)大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致(zhi)分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等(deng)影響膏體含(han)量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通(tong)過(guò)適(shi)當(dāng)加入液體(ti)石蠟或提高(gao)甘油含量，從而(er)降低涂布(bu)黏稠度(du)，保障膏(gao)體的均勻性和(he)延展性［27］。

由于凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型(xing)過(guò)程是一個(gè)(ge)持續(xù)(xu)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guò)程，中(zhong)藥浸(jin)膏的化學(xué)(xue)性質(zhì)(zhi)對(duì)最(zui)終成型的影(ying)響甚(shen)至超過(guò)載(zai)藥量、相對(duì)(dui)密度、稠度等(deng)物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)存過(guò)(guo)程中，載有(you)中藥浸膏的(de)凝膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性變大而(er)難以(yi)揭開(kāi)防(fang)黏層(ceng)等問(wèn)題，這可(ke)能要?dú)w(gui)因于(yu)中藥浸膏與(yu)空白(bai)基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材料只(zhi)有在酸(suan)性環(huán)境下(xia)才會(huì)發(fā)生交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故(gu)而制(zhi)備凝膠貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加一(yi)定量(liang)的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)(huan)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥含(han)酸性成分(fen)時(shí)，可減(jian)少酒石酸等(deng)的添(tian)加量，從而(er)有利(li)于凝膠(jiao)貼膏劑成型。但(dan)過(guò)酸的中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等，會(huì)導(dǎo)致(zhi)體系(xi)pH 值偏(pian)低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度(du)過(guò)快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的剝離強(qiáng)度(du)［19］。因此，處方(fang)中含(han)有此類(lèi)(lei)過(guò)酸原料藥(yao)的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延長(zhǎng)熟(shu)化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨方(fang)制劑快速成型(xing)的要(yao)求。亦可(ke)通過(guò)添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游離(li)的鋁離子螯(ao)合，從而(er)降低反應(yīng)(ying)速率，較(jiao)好解決此類(lèi)(lei)酸性(xing)中藥(yao)原料(liao)藥的問(wèn)題(ti)。

當(dāng)處方(fang)中有人參、三七(qi)等富(fu)含皂(zao)苷類(lèi)(lei)成分的(de)中藥(yao)原料藥時(shí)，不同(tong)入藥形式對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成型性具(ju)有不同(tong)的影響(xiang)。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因其(qi)吸濕性、比表面(mian)積大，易(yi)造成膏體(ti)的含水量波(bo)動(dòng)和(he)pH 值變化，從(cong)而影響(xiang)膏體黏性(xing)［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂苷類(lèi)(lei)成分(fen)溶于水(shui)后會(huì)形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀，使凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡(pao)，不利于涂布(bu)或影響制劑的(de)外觀(guan)。同時(shí)，皂(zao)苷類(lèi)(lei)成分在高(gao)溫下不穩(wěn)定(ding)，會(huì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型造成一(yi)定的(de)困難［25］。針對(duì)(dui)這種情況，目前(qian)有效的解(jie)決辦法是(shi)加入適量氮(dan)酮或表面活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含(han)脂肪油(you)的中藥(yao)原料藥時(shí)，由(you)于凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長(zhǎng)期保(bao)存過(guò)程(cheng)中會(huì)(hui)因油脂和膏體(ti)互溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根據(jù)(ju)目前凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)研(yan)究，尚無(wú)通(tong)過(guò)改變(bian)基質(zhì)處方來(lái)(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象的解決方(fang)案，或可選用由(you)液體石蠟與聚(ju)乙烯或脂肪油(you)與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等(deng)構(gòu)成的油性(xing)凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性(xing)參數(shù)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬(shu)離子與凝膠(jiao)骨架(jia)所形成(cheng)絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交(jiao)聯(lián)程度及各類(lèi)(lei)成分(fen)在交聯(lián)過(guò)程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單(dan)依靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的包(bao)括含膏量、賦(fu)形性、黏附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測(cè)(ce)項(xiàng)目(mu)，無(wú)法及(ji)時(shí)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備處方及(ji)工藝，因此，可以(yi)引入新的物性(xing)評(píng)價(jià)(jia)方法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂(tu)布前膏體的物(wu)理性(xing)質(zhì)，從而對(duì)(dui)處方及工(gong)藝做出合(he)理的調(diào)(diao)整。

黏彈(dan)性是高分子(zi)材料(liao)的重要特(te)征，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為(wei)一種高(gao)分子材料，其(qi)黏彈性可通(tong)過(guò)流變學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為(wei)，通過(guò)振幅掃描(miao)測(cè)試，評(píng)(ping)估基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)(chu)存模量G′、損(sun)耗模(mo)量G″、復(fù)模量(liang)G*和阻尼因(yin)子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑中間體(ti)進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝膠貼膏劑(ji)的彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性，并(bing)指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合物(wu)分子(zi)的糾纏(chan)密度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可(ke)指示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測(cè)試方(fang)法簡(jiǎn)便快(kuai)速，且(qie)能根據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)快速制備(bei)。此外，食品工(gong)程中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物理性質(zhì)(zhi)，對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的物性(xing)評(píng)價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度(du)、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的制備工(gong)藝包括前(qian)處理、混合、涂布(bu)、靜置(zhi)熟化，每一(yi)步都可(ke)影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確(que)定臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的通(tong)用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝。

物料添加順(shun)序和禁忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的固化(hua)成型。制(zhi)備中，應(yīng)分別(bie)混合均勻水相(xiang)、油相，視藥物的(de)相容性將其(qi)混入水相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油(you)相，充分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料添加順(shun)序利于膏體的(de)攪拌和涂布(bu)，無(wú)拉絲(si)、氣泡少則制得(de)的凝膠貼(tie)膏表(biao)面平整光滑(hua)、富有彈(dan)性、黏性(xing)適中［31］。混合順序(xu)的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接混(hun)合基(ji)質(zhì)材料與(yu)水，這一行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)(zhi)材料(liao)外出(chu)形成(cheng)一層(ceng)致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)(zhi)混合失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時(shí)加(jia)入，否則(ze)將導(dǎo)(dao)致不(bu)溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣(qi)泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guò)程中(zhong)需控制適宜(yi)的攪拌(ban)速度(du)、攪拌時(shí)間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣泡(pao)的概(gai)率。攪拌速度過(guò)(guo)快易(yi)產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切力過(guò)大(da)易造成(cheng)高分子鏈(lian)斷裂(lie)，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)不足(zu)，膏體附(fu)著力不足［34］；而攪(jiao)拌速度(du)過(guò)慢則凝(ning)膠貼膏劑(ji)不易(yi)混合(he)均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描(miao)述來(lái)(lai)看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將攪拌(ban)速度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)(ju)藥量(liang)和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(duì)膏(gao)劑質(zhì)量(liang)也有一定的影(ying)響，溫度高，膏體(ti)形變較(jiao)快，易于混合(he)，能使(shi)膏體中各組(zu)分均勻分(fen)布，易(yi)于涂(tu)布，溫度太(tai)高又會(huì)(hui)使膏(gao)體黏性下降，故(gu)攪拌溫(wen)度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批次間(jian)的涂布(bu)時(shí)間、晾干時(shí)長(zhǎng)(zhang)、蓋膜(mo)時(shí)間等參數(shù)(shu)的不同(tong)，都會(huì)導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏劑中(zhong)的水(shui)分流失有(you)差異［20］，因此(ci)制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時(shí)，要確保涂(tu)布的各參數(shù)一(yi)致。靜(jing)置過(guò)程中，將背(bei)襯層(ceng)朝上(shang)可以(yi)縮短(duan)干燥時(shí)間，并(bing)需要根據(jù)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜(yi)的熟化溫度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右(you)溫度較(jiao)低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏力(li)較好，膏(gao)面較光滑，且(qie)使用后無(wú)殘留(liu)或殘(can)留較(jiao)少［34］，過(guò)高(gao)的熟化溫度(du)可導(dǎo)致(zhi)失水過(guò)(guo)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨性(xing)差、初黏力和持(chi)黏力(li)降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(duì)濕(shi)度的比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置時(shí)間更短(duan)，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度(du)不一致的(de)現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以(yi)成型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛(lan)面、蓋襯與(yu)膏體(ti)難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加(jia)水混(hun)合時(shí)(shi)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對(duì)(dui)這一技術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前(qian)，當(dāng)其(qi)他步(bu)驟出(chu)現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒(méi)有較好的補(bǔ)(bu)救措(cuo)施，需要重(zhong)新制備?？v切(qie)凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致(zhi)藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原因可(ke)能是膏體沒(méi)有(you)剛性(xing)或黏稠度高。此(ci)問(wèn)題(ti)可通(tong)過(guò)調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或(huo)成型凝膠(jiao)貼膏劑切(qie)割的刀(dao)具設(shè)(she)計(jì)來(lái)(lai)解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉(fen)、浸膏入藥(yao)，制劑原料的理(li)化性質(zhì)及(ji)混合均勻(yun)度是決定其(qi)成型工藝(yi)成功的兩(liang)大關(guān)鍵(jian)因素。面對(duì)各種(zhong)不同(tong)臨床(chuang)用途的中藥處(chu)方，需要根據(jù)藥(yao)物的物(wu)性特(te)點(diǎn)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)(zhi)處方，以方(fang)便質(zhì)量控制(zhi)和個(gè)性化給(gei)藥。因此，在建(jian)立原(yuan)料藥和輔(fu)料的物性(xing)參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料理(li)化性(xing)質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的(de)相關(guān)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)(ku)信息調(diào)整(zheng)輔料(liao)及工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wú)(wu)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速(su)成型且(qie)具有高載(zai)藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方(fang)制劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型(xing)機(jī)械(xie)制備(bei)都無(wú)(wu)法*契(qi)合其(qi)需求(qiu)。目前標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)(dong)化程度低(di)，故需要(yao)開(kāi)發(fā)小型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具(ju)體問(wèn)題體現(xiàn)(xian)在藥(yao)膜涂(tu)層存(cun)在氣(qi)泡、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切時(shí)(shi)膏體溢(yi)出、藥(yao)膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大(da)大制約(yue)臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備(bei)雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固(gu)體制劑，其含水(shui)量高，加載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生霉變(bian)，添加適(shi)量的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)(huan)境滿足D 級(jí)(ji)潔凈要求等(deng)手段可保證大(da)部分臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑的(de)用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制劑都缺(que)乏相應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制(zhi)劑的特點(diǎn)，建立(li)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之(zhi)，凝膠貼(tie)膏劑作(zuo)為一(yi)種新型制劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使(shi)用方便(bian)、藥效持(chi)久等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合中醫(yī)(yi)藥臨床診(zhen)療需求。目前(qian)，中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kāi)發(fā)(fa)還處于(yu)初級(jí)(ji)階段，開(kāi)發(fā)時(shí)(shi)應(yīng)注重對(duì)原(yuan)料藥(yao)理化性(xing)質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選擇適(shi)宜的輔(fu)料種類(lèi)(lei)和規(guī)格，確(que)定普適性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)(fa)小型自動(dòng)(dong)化設(shè)備。在(zai)提升(sheng)凝膠貼膏劑的(de)制備工藝與(yu)質(zhì)量(liang)的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大(da)該制劑的臨(lin)床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域(yu)，助力臨方(fang)制劑技(ji)術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

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