臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性能所開具(ju)的臨時調(diào)配處(chu)方，按照(zhao)患者需要(yao)加工成不(bu)同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外(wai)用制劑包(bao)括散劑(ji)、軟膏(gao)劑、糊(hu)劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等多種劑型(xing)，可用于(yu)治療局部疾病(bing)，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰(kui)瘍足(zu)［2］、銀屑病［3］、濕疹［4］等(deng)，同時(shi)，在防(fang)治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏(min)性鼻(bi)炎［6］等方面亦(yi)有顯(xian)著效(xiao)果，此外(wai)，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具(ju)有顯著療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑膏(gao)藥及外用散(san)劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在(zai)載藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染(ran)衣物(wu)等缺陷，且手(shou)工制備劑量(liang)不精確、工藝粗(cu)放，無法(fa)滿足高質(zhì)(zhi)量臨(lin)方制劑的需(xu)求。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑又稱巴布(bu)劑，是以水(shui)溶性高分子(zi)材料為(wei)主要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于無(wu)紡布上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前，在中(zhong)藥新藥開發(fā)中(zhong)，已有多種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進為(wei)凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容(rong)納中藥粉(fen)末及提取(qu)物，且具有(you)制備工藝相(xiang)對簡單、生產(chǎn)周(zhou)期短等(deng)優(yōu)點，有望(wang)成為中藥臨(lin)方制劑的(de)候選劑(ji)型。

本文(wen)從臨方(fang)外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點、成型關(guān)(guan)鍵影響因(yin)素及(ji)影響規(guī)律，以期(qi)通過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理性(xing)質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中藥外(wai)用臨方(fang)制劑(ji)的開發(fā)(fa)思路，形成成型(xing)率高、制備(bei)簡單(dan)、一次成型周(zhou)期短(duan)、具有普適性的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑的(de)

實際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散(san)劑、膏劑應(yīng)(ying)用最(zui)多，顆(ke)粒劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用膏(gao)劑、栓劑等(deng)僅有(you)少量(liang)文獻報道(dao)。從文獻報道(dao)來看，臨方外用(yong)制劑研究所占(zhan)比例有(you)限，工藝較(jiao)為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報道，由于(yu)多種原(yuan)因，多年(nian)來中藥臨(lin)方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中藥方(fang)面；而對于外(wai)用中藥，尤其對(dui)于皮膚病外用(yong)中藥的臨(lin)方調(diào)(diao)配，遠未受到重(zhong)視。實際上，由于(yu)皮膚病發(fā)于體(ti)表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非常(chang)重要的(de)作用，如皮(pi)膚病中的皮疹(zhen)類型(xing)眾多，并且在多(duo)種因素（包(bao)括發(fā)(fa)病部(bu)位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過敏等）的(de)影響下，這(zhe)些皮疹(zhen)在不(bu)斷變(bian)化，特(te)別需(xu)要對外用中(zhong)藥進行(xing)臨方(fang)調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床中(zhong)不斷變化的(de)情況(kuang)，從而達到(dao)不斷提高(gao)療效的(de)目的。因此，臨方(fang)外用制劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視。遺憾(han)的是(shi)，可能由于(yu)技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水平(ping)的限制，相(xiang)對于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外(wai)用制劑與(yu)中成藥外用(yong)制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別在于(yu)其能滿足患者(zhe)個性化需(xu)求，達(da)到“一人一(yi)方一劑(ji)”的要(yao)求。在具體制(zhi)劑過(guo)程中，必(bi)須滿足以下(xia)幾個要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠低于(yu)大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需要一(yi)次成型，因(yin)每位(wei)患者(zhe)的處方(fang)藥味(wei)不盡(jin)相同，物料的理(li)化性質(zhì)(zhi)不一(yi)，需操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特性(xing)，快速正確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成型，沒(mei)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生(sheng)產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工周期必(bi)須短(duan)，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時間(jian)。

基于以(yi)上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用制(zhi)劑劑(ji)型無法滿(man)足，且存在一系(xi)列問題，主(zhu)要體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個方面：①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物、生物(wu)利用度低、載藥(yao)量低(di)的缺點(dian)，患者(zhe)使用的順應(yīng)性(xing)不佳，如糊(hu)劑、油膏(gao)等；②存(cun)在皮膚安全(quan)性問(wen)題，主(zhu)要涉及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹(zhen)等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸困難(nan)或過敏(min)性休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的(de)報道；③部分劑型(xing)工藝(yi)復(fù)雜，加(jia)工周期長，如膏(gao)藥的制備(bei)涉及5 個(ge)耗時(shi)較長(zhang)的步驟，僅去(qu)火毒一(yi)項就需要(yao)浸泡3~7 d，無法快速(su)應(yīng)對患(huan)者的(de)病情變(bian)化，不符(fu)合臨方制劑(ji)快速響應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)要(yao)求。因此(ci)，并非適用于成(cheng)藥的外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外(wai)用制劑。然(ran)而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量(liang)大、保濕透氣性(xing)好；皮膚相(xiang)容性好，能水(shui)合角質(zhì)層(ceng)，促進藥(yao)物透過(guo)，提高生物利(li)用度(du)；可反復(fù)揭貼(tie)，對衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控。同(tong)時，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)一次成型(xing)性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清(qing)晰，有條件形(xing)成通用處(chu)方，通過(guo)簡單的(de)制備工藝(yi)及較短(duan)的加工周期來(lai)獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問題(ti)，是中藥臨(lin)方外用(yong)制劑(ji)的適宜(yi)劑型(xing)。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層，即(ji)背襯層、膏(gao)體層和防(fang)黏層。背(bei)襯層和防黏層(ceng)起載體(ti)和保護膏體的(de)作用，而膏體層(ceng)為水溶性高(gao)分子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)(zhi)和藥物(wu)組成(cheng)，在使用過(guo)程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚緊密(mi)貼合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要組(zu)成部分。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例進行(xing)調(diào)整是(shi)通用處(chu)方研究的(de)核心，對凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)成型起關(guān)鍵(jian)影響。目前(qian)，對中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究較少(shao)，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研究上(shang)尋找(zhao)規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的輔(fu)料組成包(bao)括基(ji)質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)(zhi)可增加(jia)增黏劑、螯(ao)合劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)(chan)的順利進(jin)行及制劑(ji)具有良好(hao)的黏著力(li)、含水(shui)量和機(ji)械強度為導(dǎo)(dao)向。此(ci)外，為響應(yīng)臨(lin)方制劑(ji)快速(su)成型的需求(qiu)，交聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通凝膠(jiao)貼膏(gao)劑更快(kuai)。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇(chun)、殼聚糖、卡波姆(mu)等，其(qi)中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)(gou)為大(da)分子(zi)鏈狀，與小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處方(fang)的基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸(suan)鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠，用量過多(duo)時，膏體可能(neng)交聯(lián)過(guo)度，黏性會顯著(zhu)降低甚(shen)至沒有黏性；若(ruo)用量不(bu)足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼后(hou)有殘留(liu)。同一種類(lei)交聯(lián)(lian)材料的(de)不同(tong)型號也(ye)會對(dui)基質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種類(lei)不同(tong)分子量(liang)的基(ji)質(zhì)材料可(ke)知，羧基含(han)量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快(kuai)，黏性更高［16］，但同(tong)時更容易導(dǎo)致(zhi)局部交(jiao)聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象。由(you)于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用于(yu)更多種(zhong)類、不同物(wu)性原料藥的(de)需求，故建(jian)議選用固(gu)化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的(de)羧基、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)劑用(yong)量增(zeng)加，交聯(lián)(lian)作用(yong)增強，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力和初黏(nian)力均(jun)增大(da)，但交聯(lián)劑用量(liang)過多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過(guo)大，膏體黏附(fu)性降低(di)，甚至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用量過(guo)少則(ze)交聯(lián)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力(li)差，易出(chu)現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jin)行優(yōu)(you)選，在不添加(jia)填充劑的條(tiao)件下，三者的交(jiao)聯(lián)速度(du)依次降低、強(qiang)度依次降(jiang)低，且(qie)氫氧化鋁組和(he)氯化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明顯(xian)低于甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)(jie)塊，不(bu)符合(he)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需(xu)求，因(yin)此推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具(ju)有路(lu)易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征(zheng)，易與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)(luo)合物中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速(su)度越慢。這說明(ming)凝膠基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻(yun)速完成的(de)，局部(bu)交聯(lián)速度過(guo)快會導(dǎo)致膏體(ti)流動(dong)性變差，使涂(tu)布厚度(du)不均(jun)勻，甚至無(wu)法涂布。這對需(xu)要快(kuai)速成(cheng)型的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑而(er)言無疑是(shi)最大的制(zhi)劑困難，實踐(jian)中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值(zhi)起到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)的(de)作用(yong)。目前(qian)，凝膠貼膏(gao)劑常用的(de)pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石(shi)酸、乳酸、蘋(ping)果酸和(he)檸檬酸(suan)，對應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快到慢(man)排序依次為酒(jiu)石酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性(xing)降低程度與(yu)調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與(yu)羧基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的情(qing)況下，羥基與(yu)羧基(ji)個數(shù)比越大(da)，凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)彈性(xing)下降越小［19］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧基個(ge)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)(lian)速度最快的(de)酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)(huan)境的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反(fan)應(yīng)速(su)度。針對這一(yi)問題，除了(le)調(diào)整(zheng)基質(zhì)的(de)pH 值，還可加入(ru)螯合劑乙二(er)胺四乙酸（EDTA），通(tong)過其與部分游(you)離的鋁離(li)子螯(ao)合來(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固化時(shi)間與(yu)生產(chǎn)(chan)工藝相(xiang)適應(yīng)，從而保證(zheng)充足的涂布(bu)時間［20-21］。加(jia)入中(zhong)藥浸膏后(hou)的基質(zhì)，其初黏(nian)性、持黏性均弱(ruo)于空白(bai)基質(zhì)，故必要時(shi)需要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而，不同(tong)種類的(de)增黏劑(ji)其增黏效(xiao)果不同，如：卡波(bo)姆作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增(zeng)加后(hou)減小的趨(qu)勢［18］；以聚乙烯(xi)吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)，其(qi)用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量過(guo)大則會導(dǎo)致(zhi)膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影(ying)響

原料藥的(de)復(fù)雜性是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)制劑難(nan)點。這(zhe)意味著無基(ji)質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shi)驗在通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅(jin)能作(zuo)較小調(diào)整，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成型率高(gao)。所載藥物會對(dui)一次(ci)成型率造成(cheng)巨大(da)影響(xiang)，其形式(shi)有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存(cun)在，3 種形式(shi)均可(ke)在結(jié)合臨(lin)床需(xu)求的前(qian)提下(xia)應(yīng)用于臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)。凝膠(jiao)貼膏劑所載(zai)藥物會對(dui)其凝膠骨架(jia)的完整性(xing)造成較大影響(xiang)，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)黏彈性(xing)稍遜于空白基(ji)質(zhì)，保水性(xing)也有所(suo)降低，儲存(cun)中易(yi)吸水(shui)導(dǎo)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基(ji)質(zhì)填(tian)充劑，其(qi)效果(guo)與其他填充(chong)劑無明顯差異(yi)。這提示原(yuan)生藥粉在(zai)實際運(yun)用中具有“藥(yao)輔合一”的(de)特性(xing)，可作(zuo)填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏形成雙(shuang)儲庫，即(ji)在第一(yi)儲庫中藥浸(jin)膏的濃度降(jiang)低后，中藥細粉(fen)被制劑中(zhong)的水分提(ti)取出有效(xiao)部位(wei)來不斷彌補(bu)濃度，從(cong)而延長藥(yao)物作用時間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉(fen)的吸濕(shi)性，可能(neng)會導(dǎo)致(zhi)載有中(zhong)藥細粉的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起皮(pi)膚黏著性和活(huo)動關(guān)(guan)節(jié)追隨性不佳(jia)［24］，這可能會為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑實際應(yīng)用(yong)帶來一定的(de)困難(nan)。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)(fu)雜，其理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極性(xing)、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較(jiao)大差異(yi)［20］，對最(zui)終凝膠貼(tie)膏劑成型具(ju)有重(zhong)要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與(yu)浸膏間的合理(li)配比對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)有重大(da)影響：加入(ru)浸膏(gao)量過(guo)多時，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時間較(jiao)長，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且(qie)會有少量的(de)藥液滲(shen)出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條件(jian)下，為了(le)滿足臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑快速(su)成型(xing)的需(xu)求，其最大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相(xiang)對密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性良(liang)好，可分(fen)散均勻［26］。在(zai)成型(xing)過程中(zhong)，浸膏稠(chou)度過大可能會(hui)導(dǎo)致分(fen)散困難、結(jié)團(tuan)等影(ying)響膏體含量均(jun)勻性的制劑難(nan)題，可通過(guo)適當加(jia)入液(ye)體石蠟或提高(gao)甘油含量，從(cong)而降(jiang)低涂布黏稠(chou)度，保(bao)障膏體的均(jun)勻性(xing)和延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過程是一個(ge)持續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥浸(jin)膏的化學(xué)(xue)性質(zhì)對最(zui)終成型(xing)的影響(xiang)甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對密度(du)、稠度等物理(li)性質(zhì)(zhi)。在儲存(cun)過程中，載(zai)有中藥(yao)浸膏的凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)會出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難(nan)以揭(jie)開防黏層等(deng)問題，這可能(neng)要歸因(yin)于中藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材料(liao)只有在酸(suan)性環(huán)(huan)境下才(cai)會發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時會(hui)添加一定(ding)量的酒石酸(suan)等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當原料藥(yao)含酸性成(cheng)分時(shi)，可減少酒石(shi)酸等的添(tian)加量，從而(er)有利于凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型。但過酸(suan)的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味子(zi)等，會(hui)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過快，進(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏(gao)劑的剝離強度(du)［19］。因此，處方(fang)中含有(you)此類過酸原料(liao)藥的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化溫度(du)，適當(dang)延長熟化(hua)時間［28-29］，以(yi)滿足(zu)臨方制劑快(kuai)速成型的要(yao)求。亦(yi)可通(tong)過添(tian)加螯合(he)劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分(fen)游離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從而(er)降低反(fan)應(yīng)速率，較好解(jie)決此類酸(suan)性中藥(yao)原料藥的問題(ti)。

當處方(fang)中有(you)人參、三七等富(fu)含皂(zao)苷類成(cheng)分的中藥(yao)原料(liao)藥時，不同入(ru)藥形式對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成(cheng)型性具(ju)有不(bu)同的(de)影響。當以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時，因其吸(xi)濕性、比(bi)表面積大，易(yi)造成膏體(ti)的含水量波動(dong)和pH 值變化，從(cong)而影響(xiang)膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入藥(yao)時，皂苷類成分(fen)溶于水后會形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布(bu)或影響制劑的(de)外觀。同(tong)時，皂苷(gan)類成(cheng)分在高溫下不(bu)穩(wěn)定，會對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型造成一(yi)定的困難(nan)［25］。針對這(zhe)種情況，目前有(you)效的解(jie)決辦法(fa)是加入適(shi)量氮酮或(huo)表面活性劑，起(qi)到消泡(pao)作用［31］。

當處(chu)方中有富含(han)脂肪油的中(zhong)藥原料藥時，由(you)于凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的(de)水溶性(xing)較強(qiang)，在長期保存(cun)過程中會因油(you)脂和膏體(ti)互溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚(shang)無通過(guo)改變基質(zhì)處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an)，或可選用由(you)液體石蠟與聚(ju)乙烯或脂肪(fang)油與膠體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影(ying)響

凝膠貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)機制包括(kuo)交聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨架所形(xing)成絡(luò)(luo)合物的(de)穩(wěn)定性、解離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及各(ge)類成分在交(jiao)聯(lián)過(guo)程中所表現(xiàn)的(de)行為特點。簡單(dan)依靠(kao)《藥典》中所規(guī)(gui)定的包括含膏(gao)量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)的(de)檢測項目(mu)，無法(fa)及時調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引入(ru)新的(de)物性(xing)評價方法，通(tong)過評價臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)涂布(bu)前膏(gao)體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而對處方(fang)及工藝(yi)做出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為(wei)一種高分(fen)子材料，其(qi)黏彈性可通(tong)過流變學(xué)測(ce)試快速評價(jia)。流變(bian)學(xué)測試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描測試，評(ping)估基質(zhì)的線(xian)性黏(nian)彈區(qū)(qu)（LVE），并可引入(ru)儲存模(mo)量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼(ni)因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑中間(jian)體進行(xing)評價。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈性(xing)，并指示凝膠(jiao)強度及其(qi)聚合物分(fen)子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼(ni)因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否(fou)交聯(lián)及凝膠貼(tie)膏劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試(shi)方法簡便快(kuai)速，且(qie)能根(gen)據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整處方及工(gong)藝，有利(li)于臨方凝膠貼(tie)膏劑的快速(su)制備(bei)。此外，食(shi)品工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子(zi)材料進行評價(jia)，評價所得(de)的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于(yu)機械和(he)流變學(xué)的物理(li)性質(zhì)(zhi)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評價有一定(ding)指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)(shu)包括(kuo)硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前處理、混(hun)合、涂(tu)布、靜置熟化，每(mei)一步都(dou)可影響成品的(de)最終效果。為(wei)保證臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通用(yong)處方，還應(yīng)設(shè)立(li)標準化的(de)制備(bei)工藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會影(ying)響膏體的固化(hua)成型(xing)。制備中(zhong)，應(yīng)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油(you)相，視藥(yao)物的相容性(xing)將其(qi)混入水相或油(you)相，再將(jiang)水相倒入油(you)相，充分(fen)攪拌均(jun)勻，趁熱均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料添加順序(xu)利于膏體的(de)攪拌和涂布，無(wu)拉絲、氣(qi)泡少則制得(de)的凝膠(jiao)貼膏表面平(ping)整光滑、富(fu)有彈性、黏性(xing)適中［31］?；?hun)合順序(xu)的禁忌(ji)包括(kuo)：不能直接混(hun)合基(ji)質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為將導(dǎo)致形(xing)成團塊(kuai)，基質(zhì)材料外出(chu)形成一層致密(mi)的膜，使(shi)基質(zhì)混合(he)失?。桓视?you)與水(shui)不能同時(shi)加入(ru)，否則(ze)將導(dǎo)致不溶(rong)團塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混(hun)合后(hou)極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生氣(qi)泡的概率(lv)。攪拌速度過快(kuai)易產(chǎn)生大氣泡(pao)，使成品外觀(guan)均一性不(bu)佳，剪(jian)切力過大易(yi)造成(cheng)高分子鏈斷(duan)裂，使機械強(qiang)度不足，膏體附(fu)著力(li)不足［34］；而(er)攪拌速度過慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易混(hun)合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻描述來看(kan)，目前實(shi)驗室等(deng)小規(guī)模(mo)制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shi)，可將攪拌速度(du)控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥物(wu)性質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(dui)膏劑(ji)質(zhì)量也有一定(ding)的影響，溫(wen)度高(gao)，膏體形(xing)變較快，易(yi)于混合，能(neng)使膏體中(zhong)各組分均勻分(fen)布，易于(yu)涂布(bu)，溫度太高又會(hui)使膏體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是(shi)同一藥物處方(fang)，不同批(pi)次間的涂布時(shi)間、晾干時長、蓋(gai)膜時(shi)間等參數(shù)(shu)的不同，都會導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏(gao)劑中的水分(fen)流失(shi)有差異(yi)［20］，因此制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，要確(que)保涂布的(de)各參(can)數(shù)一致。靜置(zhi)過程中(zhong)，將背襯層(ceng)朝上可以(yi)縮短干(gan)燥時(shi)間，并需(xu)要根(gen)據(jù)藥物處(chu)方中各(ge)成分的(de)物化(hua)性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和(he)濕度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化，這樣(yang)得到(dao)的膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏面較(jiao)光滑，且使(shi)用后無殘(can)留或(huo)殘留(liu)較少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水過(guo)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和持(chi)黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同(tong)相對濕度的(de)比較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜置時(shi)間更短，但會(hui)導(dǎo)致膏體(ti)邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度不(bu)一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏(gao)體難以(yi)成型，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋襯(chen)與膏體難以分(fen)離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水(shui)混合(he)時易(yi)產(chǎn)生(sheng)團塊，針對(dui)這一(yi)技術(shù)困難(nan)，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置(zhi)幾小(xiao)時后(hou)再進行攪拌(ban)可以混合(he)均勻(yun)。目前，當其(qi)他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團塊時，仍(reng)沒有較好(hao)的補救措(cuo)施，需要(yao)重新制備(bei)?？v切凝膠貼(tie)膏劑時如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒有(you)剛性或黏稠(chou)度高。此問(wen)題可通過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處(chu)方或成型凝膠(jiao)貼膏劑(ji)切割的刀具設(shè)(she)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉(fen)、浸膏(gao)入藥，制劑原料(liao)的理(li)化性(xing)質(zhì)及混合均勻(yun)度是決定其(qi)成型工藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵因(yin)素。面對(dui)各種不同臨(lin)床用途(tu)的中藥處方(fang)，需要根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計系(xi)列通用基質(zhì)處(chu)方，以方(fang)便質(zhì)量控制和(he)個性化(hua)給藥。因此(ci)，在建立(li)原料(liao)藥和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討(tao)“原料理化(hua)性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量(liang)”三者之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實(shi)現(xiàn)無需預(yù)實(shi)驗、快速成型(xing)且具(ju)有高載藥(yao)量的目標。

臨方制劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工制備和大(da)型機械制(zhi)備都無法*契(qi)合其需求。目(mu)前標準(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)自動化程度(du)低，故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥(yao)膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥(yao)膏涂布不(bu)均勻(yun)、縱切時膏體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒(chi)形等［36］。缺(que)乏規(guī)(gui)格合適的標(biao)準化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大(da)制約臨方外用(yong)制劑(ji)的發(fā)展(zhan)，故可將自主(zhu)研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率，保(bao)證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑作為(wei)半固體制劑(ji)，其含水量(liang)高，加載(zai)藥物(wu)后容(rong)易發(fā)生(sheng)霉變，添加適(shi)量的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈(jing)要求等手段可(ke)保證大(da)部分(fen)臨方(fang)外用制劑的(de)用藥安(an)全需求。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量標準，應(yīng)當(dang)參考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方制劑的特(te)點，建立(li)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝(ning)膠貼膏(gao)劑作(zuo)為一種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用(yong)方便、藥(yao)效持久等(deng)優(yōu)點，符(fu)合中醫(yī)藥(yao)臨床診療(liao)需求。目前(qian)，中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的開(kai)發(fā)還處(chu)于初(chu)級階段(duan)，開發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對原料藥理(li)化性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)(tong)研究與分(fen)析，選(xuan)擇適宜的(de)輔料(liao)種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定普適性處(chu)方及工藝，研(yan)發(fā)小型自動化(hua)設(shè)備。在(zai)提升凝膠貼(tie)膏劑(ji)的制備工(gong)藝與(yu)質(zhì)量的同時，進(jin)一步擴大(da)該制劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨(lin)方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈嵐(lan)。中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀及(ji)展望(wang)。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bao)。2022年。

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