片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑型(xing)，其處方(fang)組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和機(jī)(ji)械性(xing)能與其壓(ya)制、包衣、崩解、溶(rong)出或釋(shi)放、體內(nèi)療效(xiao)及包(bao)裝和運(yùn)輸?shù)?deng)息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)(gui)定的片劑測(cè)(ce)試項(xiàng)目尚不(bu)能地闡明片(pian)劑微觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測(cè)試儀，主要(yao)由力量(liang)感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dòng)和電(dian)路控制元件組(zu)成。其(qi)測(cè)試探頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥片(pian)，選擇適(shi)宜探頭對(duì)藥(yao)片施加(jia)作用力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移或時(shí)間(jian)的變(bian)化曲(qu)線，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)(nei)黏附與釋(shi)藥等過程(cheng)的微觀機(jī)械性(xing)能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是片劑(ji)研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到科(ke)學(xué)的(de)分水(shui)嶺。但目前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常規(guī)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料壓縮后(hou)的內(nèi)部(bu)和表面(mian)結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)(ce)得力- 位移或力(li)-時(shí)間曲線，可(ke)對(duì)片劑的抗(kang)張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行(xing)全面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大(da)壓片性能(neng)指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩選，其(qi)中壓(ya)合指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖(tang)和預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂(mei)和0.2％微粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的(de)平片，采用壓縮(suo)模式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭(tou)測(cè)定(ding)徑向破碎力(li)，計(jì)算σT ；用(yong)直徑2 mm的(de)P2 探頭測(cè)定穿刺(ci)作用力，計(jì)算P 值(zhi)和BI 值。研究表(biao)明，其σT 值依次為(wei)MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二(er)水磷(lin)酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值依次(ci)為無水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 二水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變速率(lv)的關(guān)系將(jiang)填充劑分為三(san)大類(lei)：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降低(di)；黏彈(dan)性物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘(gan)露醇)，隨(sui)形變速率(lv)增大，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如無(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二水(shui)磷酸氫鈣和乳(ru)糖)，BI 值(zhi)與形(xing)變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的(de)層間(jian)結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間脫離主(zhu)要與處方中彈(dan)性、塑性和脆(cui)性物(wu)料的配(pei)比，壓力大小和(he)形變速率(lv)等有(you)關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺(que)陷和層間結(jié)合(he)力是多層片(pian)的重要制劑(ji)性能評(píng)價(jià)(jia)指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)(jie)合缺(que)陷常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲、近紅(hong)外等(deng)直觀(guan)成像觀察法(fa)檢測(cè)。層間(jian)結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測(cè)定，測(cè)試(shi)模式有彎曲(qu)、拉伸(shen)、剪切(qie)、徑向壓縮(suo)和V 型(xing)斷裂等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀剪(jian)切和(he)拉伸模式(shi)測(cè)定層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層片的(de)剪切應(yīng)(ying)力大(da)于拉(la)伸應(yīng)力(li)，二者之間具(ju)有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能固定(ding)片劑并精(jing)密定位測(cè)試界(jie)面，剪切(qie)測(cè)試更簡(jiǎn)便(bian)；但在片劑層間(jian)結(jié)合機(jī)械性(xing)能研究(jiu)時(shí)，拉伸測(cè)(ce)試結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防止(zhi)釋藥過(guo)程層間分離所(suo)致的藥物突釋(shi)或片間釋(shi)藥差異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物(wu)速釋層、上(shang)下阻滯層[PEO 303 和聚(ju)乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三層(ceng)骨架緩(huan)釋片。測(cè)試(shi)條件為力量(liang)感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的(de)層間剪切(qie)功大，中間(jian)層片(pian)重為60 mg 的(de)藥片剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后剪(jian)切功急劇(ju)下降，至1 h 時(shí)(shi)趨于平(ping)衡，且2 種(zhong)三層片間(jian)無顯著(zhu)性差異。原因(yin)可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯層中的(de)PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷曲并包裹(guo)中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的(de)藥片，阻滯(zhi)層溶脹后對(duì)(dui)中間層包裹完(wan)整，故層間(jian)結(jié)合力大；隨(sui)著時(shí)間(jian)推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分子鏈松弛(chi)，層間結(jié)合力下(xia)降。若中間(jian)層太厚，上(shang)下阻滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中間層或(huo)阻滯層的包裹(guo)作用力(li)較弱，則極可能(neng)導(dǎo)致胃腸(chang)道中(zhong)藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥(yao)機(jī)制

親水凝(ning)膠骨(gu)架片由藥物、親(qin)水凝(ning)膠型高分子(zi)、適宜的(de)填充劑(ji)、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑劑等組(zu)成。藥物(wu)的釋放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和(he)可溶性輔(fu)料由內(nèi)(nei)向外(wai)的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠(jiao)骨架的(de)溶脹與溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)雜(za)動(dòng)力學(xué)過程。通(tong)常，親水(shui)凝膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過(guo)程中由內(nèi)(nei)至外可依次分(fen)為干(gan)片芯( 高分子以(yi)玻璃態(tài)(tai)存在，藥物分(fen)子和水分子(zi)的擴(kuò)散速(su)率極慢)、水滲(shen)入層(ceng)[ 水分子擴(kuò)散(san)進(jìn)入高(gao)分子的致密(mi)間隙，破壞(huai)分子間氫鍵，增(zeng)塑高分子(zi)，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變(bian)溫度(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和(he)高度水化的(de)凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的(de)運(yùn)動(dòng)速率和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主要(yao)發(fā)生在水滲(shen)入層和(he)凝膠(jiao)層的(de)界面(mian)。片芯(xin)的吸水速率、高(gao)分子(zi)的溶脹速率、凝(ning)膠層的厚(hou)度和凝膠強(qiáng)度(du)決定了片劑的(de)釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shí)(shi)進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率、凝膠(jiao)層厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度測(cè)定(ding)，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層厚度(du)

通常(chang)采用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得到力- 位移(yi)或力- 時(shí)間曲線(xian)。根據(jù)(ju)干片芯(xin)與凝膠層(ceng)相界(jie)面處的阻(zu)力差(cha)異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架(jia)中親水(shui)凝膠的強(qiáng)度決(jue)定了藥物(wu)釋放(fang)的可能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度(du)高，藥物(wu)以擴(kuò)散釋放(fang)為主；而(er)凝膠強(qiáng)度低，則(ze)以擴(kuò)散和溶蝕(shi)相結(jié)(jie)合為(wei)主，且水中溶解(jie)度大的藥(yao)物可能出(chu)現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的測(cè)(ce)定常用(yong)穿刺模式，使(shi)用直徑2或(huo)4 mm 柱形探(tan)頭，或直徑1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探頭(tou)穿刺阻力愈大(da)，則凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道(dao)黏附與釋(shi)藥

生物滯(zhi)留片口服(fu)后在(zai)胃腸(chang)道的(de)生物(wu)黏附性、滯(zhi)留性(xing)及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠壓(ya)對(duì)滯留和釋藥(yao)的影響(xiang)與制劑療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(cè)(ce)定黏膜表(biao)面片劑(ji)的黏附(fu)力，還可模(mo)擬胃腸運(yùn)動(dòng)以(yi)研究片劑(ji)受擠壓后的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃黏膜(mo)是胃黏附性研(yan)究中常用(yong)的黏膜之一(yi)。研究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮(xian)山羊胃黏(nian)膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙面(mian)膠將藥(yao)片固定于探(tan)頭下端(duan)。將藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥片接觸(chu)胃黏膜表(biao)面，施加(jia)10 g 作用力并維持(chi)300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄(lu)藥片與胃(wei)黏膜剝離的力(li)- 時(shí)間曲線，曲線(xian)的頂點(diǎn)即剝離(li)力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔(xi)洛韋胃黏(nian)附片與山(shan)羊胃黏(nian)膜的黏(nian)附強(qiáng)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中PEO 的(de)用量會(huì)降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附(fu)力。X 射線成像(xiang)結(jié)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃(wei)表面黏附滯(zhi)留8 h。此外(wai)，以新鮮的(de)豬腸黏膜為模(mo)型，測(cè)得伊曲康(kang)唑- 卡波(bo)姆固體分(fen)散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械(xie)作用后片(pian)劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃(wei)和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時(shí)間(jian)為2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人小腸(chang)的機(jī)械力(li)約1.2 N。為(wei)此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從(cong)溶出杯中取(qu)出，采用(yong)直徑13 mm 的(de)柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模擬人(ren)胃和(he)小腸的收縮力(li)以擠壓藥片，再(zai)將該片放(fang)回溶出(chu)杯中繼(ji)續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠(jiao)體二氧化硅(gui)- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨(gu)架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時(shí)探(tan)頭至(zhi)1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用(yong)力，說明受(shou)擠壓(ya)5 次的藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率從(cong)6 h 開始加(jia)快。同(tong)樣處方比例，當(dāng)(dang)填充劑為(wei)乳糖(tang)時(shí)，藥片連續(xù)(xu)受擠(ji)壓3 次就失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快。兩(liang)種藥片(pian)的釋藥均隨(sui)作用力增大而(er)加快(kuai)。這說明水(shui)溶性填充劑(ji)壓制(zhi)的親水凝膠(jiao)骨架(jia)片在體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑機(jī)(ji)械性(xing)能的評(píng)(ping)價(jià)客觀(guan)、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其形變或(huo)力隨時(shí)間和(he)位移的變化曲(qu)線，為片劑(ji)的處方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討(tao)和產(chǎn)品控(kong)制等提供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁(ci)共振成像(xiang)、冷凍(dong)掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡等(deng)成像方(fang)式的聯(lián)用將更(geng)有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研(yan)究和評(píng)價(jià)外(wai)，還廣(guang)泛用(yong)于評(píng)價(jià)包衣(yi)膜的(de)楊氏模量(liang)，膠囊(nang)劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠等(deng)半固(gu)體制劑的附(fu)著力(li)和內(nèi)聚力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗(kang)張強(qiáng)度，熱(re)熔擠(ji)出條狀固體(ti)分散體的(de)脆性，及模(mo)擬牙齒對(duì)咀(ju)嚼片的咬合(he)滑動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guó)(guo)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志