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當(dāng)前位置(zhi):首頁(yè)技術(shù)文(wen)章中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望

更新時(shí)間(jian):2025-10-10點(diǎn)擊次數(shù):7638

臨方制劑是(shi)指針(zhen)對(duì)依據(jù)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性能所開(kai)具的(de)臨時(shí)(shi)調(diào)配(pei)處方(fang),按照患(huan)者需要加工成(cheng)不同(tong)劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及煙(yan)熏劑等(deng)多種(zhong)劑型,可用于治(zhi)療局部疾病,如(ru)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)[1]、糖尿(niao)病潰(kui)瘍足(zu)[2]、銀屑(xie)?。?]、濕疹(zhen)[4]等,同時(shí),在(zai)防治肺(fei)科疾病如哮喘(chuan)[5]、過敏性鼻(bi)炎[6]等方面亦有(you)顯著效(xiao)果,此(ci)外,還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎[7-8]、癌痛[8]等具(ju)有顯著療效。然(ran)而,洗劑、黑膏(gao)藥及外用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用(yong)制劑存(cun)在載藥(yao)量小、生物(wu)利用(yong)度低、污染衣(yi)物等缺陷(xian),且手工制備劑(ji)量不精確、工藝(yi)粗放(fang),無(wú)法滿足高(gao)質(zhì)量臨(lin)方制(zhi)劑的(de)需求(qiu)。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布(bu)劑,是以水溶(rong)性高(gao)分子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì),加(jia)入藥(yao)物,涂布于無(wú)(wu)紡布上,制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前(qian),在中藥新藥開(kai)發(fā)中,已有(you)多種(zhong)外用中藥劑型(xing)如散劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑(ji)被成功改進(jìn)為(wei)凝膠貼(tie)膏劑(ji)[1,9]。凝膠(jiao)貼膏劑可(ke)容納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物,且具有制備(bei)工藝相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單(dan)、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點(diǎn),有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)狀出發(fā)(fa),探索中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的發(fā)(fa)展方向,總結(jié)歸(gui)納中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵(jian)影響因(yin)素及影響(xiang)規(guī)律,以期(qi)通過對(duì)(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究,探尋(xun)中藥外用臨(lin)方制劑的開發(fā)(fa)思路,形成成(cheng)型率高、制備簡(jiǎn)(jian)單、一次(ci)成型周(zhou)期短、具有普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工(gong)藝,為中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kai)發(fā)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)(fa)展方向(xiang)

1.1 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制(zhi)劑的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中,丸劑(ji)、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最(zui)多,顆粒劑(ji)、膠囊劑(ji)、袋泡茶[10]、合(he)劑、糖漿劑[11]、酒(jiu)劑[12]、外用(yong)貼敷散、外(wai)用膏劑、栓劑(ji)等僅(jin)有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看(kan),臨方外用(yong)制劑(ji)研究所占比例(li)有限,工(gong)藝較(jiao)為簡(jiǎn)單[13-14]。鄧(deng)丙戌等(deng)[15]報(bào)道,由于(yu)多種原因,多年(nian)來(lái)中藥臨(lin)方調(diào)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面;而對(duì)于(yu)外用中藥,尤(you)其對(duì)于(yu)皮膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配,遠(yuǎn)(yuan)未受到重視(shi)。實(shí)際(ji)上,由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表,在(zai)治療中外(wai)用中(zhong)藥發(fā)揮著非(fei)常重要的作(zuo)用,如(ru)皮膚病中的皮(pi)疹類型(xing)眾多,并且在多(duo)種因素(包(bao)括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激、過(guo)敏等(deng))的影響下(xia),這些皮(pi)疹在不(bu)斷變(bian)化,特別(bie)需要對(duì)外(wai)用中藥進(jìn)(jin)行臨(lin)方調(diào)配,以(yi)適應(yīng)臨床(chuang)中不斷變(bian)化的情況,從而(er)達(dá)到不斷(duan)提高療效(xiao)的目(mu)的。因此,臨方(fang)外用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾的(de)是,可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制,相對(duì)(dui)于口服制劑(ji),臨方(fang)外用制(zhi)劑的應(yīng)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展方向(xiang) ?

臨方(fang)外用(yong)制劑與中成(cheng)藥外用制(zhi)劑的(de)根本區(qū)別(bie)在于其(qi)能滿足患者個(gè)(ge)性化需求,達(dá)(da)到“一人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具體(ti)制劑(ji)過程中(zhong),必須(xu)滿足以(yi)下幾個(gè)要(yao)求:①小(xiao)批量生產(chǎn)(chan),一般為7 d 或14 d 的(de)處方用量,遠(yuǎn)(yuan)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用(yong)量;②需要(yao)一次成型,因(yin)每位患者(zhe)的處方藥味不(bu)盡相同,物料(liao)的理化性(xing)質(zhì)不一(yi),需操作(zuo)者快(kuai)速判(pan)斷物料的特(te)性,快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參(can)數(shù),一(yi)次成型(xing),沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie);③加工周(zhou)期必須短,至多(duo)1~2 d,否則延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于(yu)以上的(de)要求(qiu),傳統(tǒng)(tong)臨方外(wai)用制劑劑型(xing)無(wú)法滿足(zu),且存在(zai)一系列問題(ti),主要體(ti)現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)方面(mian):①普遍存(cun)在易沾污衣物(wu)、生物利用度(du)低、載(zai)藥量低的(de)缺點(diǎn)(dian),患者(zhe)使用(yong)的順應(yīng)性不(bu)佳,如糊(hu)劑、油膏等;②存(cun)在皮(pi)膚安全性(xing)問題,主要涉(she)及黑膏藥、藥(yao)油等(deng),以皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應(yīng)為主(zhu),表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等,甚(shen)至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過(guo)敏性休克(ke)等,也有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)及(ji)消化(hua)系統(tǒng)等不良反(fan)應(yīng)的(de)報(bào)道;③部分劑型(xing)工藝復(fù)雜(za),加工(gong)周期長(zhǎng),如(ru)膏藥的制備(bei)涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長(zhǎng)(zhang)的步(bu)驟,僅去火毒(du)一項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d,無(wú)(wu)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患(huan)者的病情變(bian)化,不符合(he)臨方制劑快速(su)響應(yīng)患者(zhe)需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此,并非(fei)適用于成(cheng)藥的外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)為(wei)臨方外用制(zhi)劑。然而,凝(ning)膠貼膏劑載藥(yao)量大、保濕透(tou)氣性(xing)好;皮(pi)膚相容性好,能(neng)水合角質(zhì)層,促(cu)進(jìn)藥(yao)物透過(guo),提高生(sheng)物利用(yong)度;可反復(fù)揭貼(tie),對(duì)衣物污染少(shao),給藥量(liang)可控。同時(shí),凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的一(yi)次成型性(xing)和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵(jian)因素基(ji)本清晰,有(you)條件形(xing)成通用處(chu)方,通過簡(jiǎn)(jian)單的(de)制備工(gong)藝及較短的加(jia)工周期(qi)來(lái)獲得(de),可解(jie)決目(mu)前中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題(ti),是中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的適(shi)宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制備(bei)的關(guān)鍵因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層(ceng),即背襯層、膏(gao)體層和(he)防黏(nian)層。背襯層和防(fang)黏層起載(zai)體和保(bao)護(hù)膏體(ti)的作用,而膏體(ti)層為水(shui)溶性高(gao)分子骨架結(jié)(jie)構(gòu),由基質(zhì)和(he)藥物組成(cheng),在使用過程(cheng)中產(chǎn)生黏性,與(yu)皮膚(fu)緊密貼合,是凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要組成部分。根(gen)據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)(diao)整是通用處(chu)方研究的核心(xin),對(duì)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的成型(xing)起關(guān)(guan)鍵影響(xiang)。目前,對(duì)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少,可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上(shang)尋找規(guī)律(lv),以指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用處(chu)方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔(fu)料組成包括(kuo)基質(zhì)材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑,視原料(liao)藥的(de)理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通用處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比例選(xuan)擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利進(jìn)(jin)行及制(zhi)劑具有(you)良好(hao)的黏(nian)著力、含(han)水量(liang)和機(jī)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外,為(wei)響應(yīng)臨方制(zhi)劑快速(su)成型的需求(qiu),交聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通(tong)凝膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料包(bao)括聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯醇(chun)、殼聚糖、卡波姆(mu)等,其中(zhong),聚丙(bing)烯酸鈉是(shi)中藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)zui常用(yong)基質(zhì)材料(liao),其操作(zuo)性更好,分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分(fen)子鏈(lian)狀,與小(xiao)分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(gou),具有載藥作用(yong),推薦其作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用處方的(de)基質(zhì)材(cai)料。以聚丙(bing)烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)的(de)凝膠貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠,用量(liang)過多時(shí),膏體(ti)可能交聯(lián)過度(du),黏性(xing)會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒(mei)有黏性;若用(yong)量不(bu)足,則(ze)內(nèi)聚力不夠,易(yi)導(dǎo)致揭貼(tie)后有(you)殘留。同一種(zhong)類交聯(lián)材料的(de)不同型號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基質(zhì)成型造(zao)成影響,通過比(bi)較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種(zhong)類不同分(fen)子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知,羧基(ji)含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更快,黏(nian)性更高(gao)[16],但同時(shí)(shi)更容易導(dǎo)致局(ju)部交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)(lian)不均(jun)勻,出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑需要(yao)適用于更(geng)多種(zhong)類、不同物(wu)性原料藥(yao)的需求,故(gu)建議選用固化(hua)速度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等(deng)作為(wei)交聯(lián)劑提供Al3+,與(yu)基質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián),形成(cheng)交聯(lián)型(xing)基質(zhì)(zhi)[17]。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增加,交聯(lián)(lian)作用(yong)增強(qiáng),膏體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏(nian)力均(jun)增大,但交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guo)度,使內(nèi)(nei)聚力(li)過大,膏(gao)體黏(nian)附性降低(di),甚至無(wú)(wu)黏性,而交聯(lián)劑(ji)用量過(guo)少則(ze)交聯(lián)(lian)不*,膏體內(nèi)(nei)聚力差(cha),易出現(xiàn)爛(lan)膏[16]。*等[18]對(duì)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選,在不添(tian)加填充劑(ji)的條(tiao)件下,三者的交(jiao)聯(lián)速度依次降(jiang)低、強(qiáng)度(du)依次降低,且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯化(hua)鋁組(zu)基質(zhì)的(de)均勻性明(ming)顯低于甘羥鋁(lv)組,表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊(kuai),不符合(he)臨方凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需(xu)求,因此推薦(jian)選用甘(gan)羥鋁(lv)作為交聯(lián)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯(si)(Lewis)酸的行為特(te)征,易與中(zhong)性(H2O)或(huo)陰離(li)子(OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等)分子配位(wei)形成絡(luò)合物(wu),絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定,鋁離(li)子越(yue)不易從絡(luò)合物(wu)中解離(li)出來(lái),凝膠體(ti)系的交聯(lián)速(su)度越慢。這說明(ming)凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻(yun)速完成的,局(ju)部交聯(lián)速度過(guo)快會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性變差(cha),使涂布厚度(du)不均勻(yun),甚至無(wú)法(fa)涂布(bu)。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)而言無(wú)疑是(shi)最大(da)的制劑困難(nan),實(shí)踐中可以(yi)通過(guo)調(diào)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用(yong)。目前(qian),凝膠貼(tie)膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有(you)酒石酸(suan)、乳酸、蘋果酸(suan)和檸(ning)檬酸,對(duì)應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速(su)度由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒(jiu)石酸>乳酸(suan)>蘋果酸>檸(ning)檬酸[19]。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降低(di)凝膠基質(zhì)的(de)彈性,彈性降(jiang)低程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比(-COO-/-OH)有(you)關(guān)。在比值不(bu)等的情況(kuang)下,羥基與(yu)羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比越大(da),凝膠基質(zhì)(zhi)彈性下降越(yue)?。?9]。因此,推薦羥(qiang)基與羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速(su)度最快(kuai)的酒石酸作為(wei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑,以降低(di)環(huán)境的酸性,加(jia)快交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)速度(du)。針對(duì)這一問題(ti),除了調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值,還可加(jia)入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸(suan)(EDTA),通過其(qi)與部分游離的(de)鋁離(li)子螯(ao)合來(lái)降(jiang)低反應(yīng)(ying)速率,使固(gu)化時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適應(yīng),從(cong)而保證充足的(de)涂布時(shí)間[20-21]。加(jia)入中藥(yao)浸膏后(hou)的基質(zhì),其初(chu)黏性、持黏性均(jun)弱于空白基質(zhì)(zhi),故必要時(shí)(shi)需要額外(wai)添加增(zeng)黏劑。然而(er),不同(tong)種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果(guo)不同(tong),如:卡波姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增加后減(jian)小的趨(qu)勢(shì)[18];以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮(PVP)K30作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì),其用量越(yue)大,黏性越(yue)大,但用量(liang)過大則(ze)會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體殘(can)留[21]。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑的特(te)征所在,也是(shi)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)主要制(zhi)劑難(nan)點(diǎn)。這意味(wei)著無(wú)基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基(ji)質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小調(diào)整(zheng),須快(kuai)速成型,且(qie)一次成(cheng)型率(lv)高。所載藥物(wu)會(huì)對(duì)一次成(cheng)型率(lv)造成(cheng)巨大(da)影響,其形式(shi)有三,包括(kuo)原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在(zai),3 種形式均(jun)可在結(jié)合(he)臨床需求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥物會(huì)對(duì)(dui)其凝膠骨(gu)架的完整性(xing)造成(cheng)較大影(ying)響,表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠(jiao)貼膏劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于空白基(ji)質(zhì),保水(shui)性也有所降(jiang)低,儲(chǔ)(chu)存中(zhong)易吸水導(dǎo)致黏(nian)度降低(di)[22]。

原生藥(yao)粉可(ke)作為基質(zhì)填(tian)充劑(ji),其效果與其(qi)他填充劑無(wú)明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔(fu)合一”的特性(xing),可作填充劑(ji),且可作為藥(yao)物成分與(yu)中藥浸(jin)膏形成雙(shuang)儲(chǔ)庫(kù),即在第(di)一儲(chǔ)(chu)庫(kù)中藥浸膏的(de)濃度降低后(hou),中藥(yao)細(xì)粉被制劑(ji)中的(de)水分(fen)提取出有(you)效部位來(lái)不(bu)斷彌(mi)補(bǔ)濃度,從而(er)延長(zhǎng)藥物(wu)作用(yong)時(shí)間[23]。然而,由(you)于原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性,可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有中藥(yao)細(xì)粉的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中帶(dai)有較多氣(qi)泡,引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性(xing)不佳[24],這可能(neng)會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用(yong)帶來(lái)(lai)一定的困(kun)難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)雜(za),其理化性(xing)質(zhì)(如(ru)極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等(deng))存在(zai)較大差異(yi)[20],對(duì)最終凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型(xing)具有重要影響(xiang)。首先,基質(zhì)與(yu)浸膏間的合(he)理配比對(duì)(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成(cheng)型有重大(da)影響:加入浸(jin)膏量過多(duo)時(shí),交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)時(shí)間較長(zhǎng)(zhang),基質(zhì)(zhi)成型較慢,且會(huì)(hui)有少量(liang)的藥(yao)液滲出膜面(mian),影響(xiang)最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型[18]。因此,在(zai)保證制劑成型(xing)的條件下,為(wei)了滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速成型(xing)的需求,其最(zui)大載(zai)藥量應(yīng)(ying)在20%~25%[21,25],中(zhong)藥浸(jin)膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)為(wei)1.2(20 ℃)左右[21,25],此時(shí)(shi)的凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性良好,可分散(san)均勻[26]。在(zai)成型過程中,浸(jin)膏稠度過(guo)大可能會(huì)(hui)導(dǎo)致分(fen)散困難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏(gao)體含量均(jun)勻性的制劑難(nan)題,可通過適當(dāng)(dang)加入(ru)液體石蠟或提(ti)高甘油含量(liang),從而(er)降低涂布黏(nian)稠度,保障膏體(ti)的均勻性和延(yan)展性(xing)[27]。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個(gè)持續(xù)的(de)化學(xué)反應(yīng)(ying)過程,中藥浸膏(gao)的化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最終成(cheng)型的(de)影響甚至超(chao)過載藥量、相對(duì)(dui)密度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guo)程中,載有中藥(yao)浸膏的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出(chu)現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性變大而難(nan)以揭開防黏層(ceng)等問(wen)題,這可能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏與(yu)空白(bai)基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)[20]。由(you)于凝膠骨架(jia)材料只有在酸(suan)性環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)[19],故而制備凝(ning)膠貼膏劑時(shí)會(huì)(hui)添加(jia)一定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以降低環(huán)(huan)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥含(han)酸性(xing)成分時(shí)(shi),可減少酒石酸(suan)等的添加量,從(cong)而有利于凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)。但過酸的(de)中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味子等(deng),會(huì)導(dǎo)致體系pH 值(zhi)偏低,基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快,進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)(lian)不均勻(yun)的現(xiàn)象,影響凝(ning)膠貼(tie)膏劑的剝離強(qiáng)(qiang)度[19]。因此,處方中(zhong)含有此類(lei)過酸原料藥(yao)的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑應(yīng)視(shi)情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化溫(wen)度,適(shi)當(dāng)延長(zhǎng)(zhang)熟化時(shí)間[28-29],以(yi)滿足臨(lin)方制劑快(kuai)速成型的要(yao)求。亦可(ke)通過添加螯(ao)合劑,與(yu)交聯(lián)劑(ji)中部分(fen)游離(li)的鋁離(li)子螯合,從(cong)而降低(di)反應(yīng)速(su)率,較好解(jie)決此類酸性(xing)中藥原料(liao)藥的問題。

當(dāng)處(chu)方中有(you)人參、三七(qi)等富含皂苷(gan)類成分(fen)的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí),不同入藥(yao)形式對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當(dāng)以原生(sheng)藥粉入藥(yao)時(shí),因其吸(xi)濕性、比表面(mian)積大,易(yi)造成膏體(ti)的含水(shui)量波動(dòng)和(he)pH 值變化(hua),從而影響膏體(ti)黏性[30];以浸膏入(ru)藥時(shí),皂苷(gan)類成分溶于水(shui)后會(huì)形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀,使凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松而多(duo)泡,不利于涂(tu)布或影響(xiang)制劑的(de)外觀(guan)。同時(shí),皂(zao)苷類成(cheng)分在高溫(wen)下不穩(wěn)定,會(huì)對(duì)(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型造成一(yi)定的困難(nan)[25]。針對(duì)這種(zhong)情況,目(mu)前有效(xiao)的解決辦(ban)法是加(jia)入適量(liang)氮酮或(huo)表面(mian)活性劑,起到消(xiao)泡作(zuo)用[31]。

當(dāng)處方(fang)中有富含脂(zhi)肪油(you)的中藥原(yuan)料藥時(shí),由(you)于凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性較強(qiáng)(qiang),在長(zhǎng)期保存(cun)過程中會(huì)因油(you)脂和(he)膏體(ti)互溶性差而(er)溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前(qian)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究,尚(shang)無(wú)通過(guo)改變基(ji)質(zhì)處方(fang)來(lái)改善(shan)這一現(xiàn)(xian)象的解決(jue)方案,或可(ke)選用由(you)液體石(shi)蠟與聚乙(yi)烯或脂(zhi)肪油與膠體(ti)硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)(gou)成的(de)油性(xing)凝膠(jiao)基質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料[32]。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機(jī)制包(bao)括交聯(lián)過程(cheng)中金屬離子與(yu)凝膠骨架(jia)所形(xing)成絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度(du)及各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中所表(biao)現(xiàn)的行(xing)為特點(diǎn)(dian)。簡(jiǎn)單依靠《藥(yao)典》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏量(liang)、賦形性、黏附力(li)、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目,無(wú)法及(ji)時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備處(chu)方及工藝,因此(ci),可以引入(ru)新的物性(xing)評(píng)價(jià)方法,通(tong)過評(píng)價(jià)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑涂布(bu)前膏體的物理(li)性質(zhì),從而(er)對(duì)處方及工藝(yi)做出合理的(de)調(diào)整。

黏彈性是高(gao)分子材料的(de)重要特征(zheng),凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作(zuo)為一種高分子(zi)材料,其黏彈性(xing)可通過流變(bian)學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為(wei),通過振幅掃描(miao)測(cè)試,評(píng)估基(ji)質(zhì)的線(xian)性黏(nian)彈區(qū)(LVE),并可引(yin)入儲(chǔ)(chu)存模(mo)量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指(zhi)標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分(fen)別表(biao)現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈(dan)性和黏性,G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈性(xing),并指示凝(ning)膠強(qiáng)度(du)及其(qi)聚合物分子(zi)的糾(jiu)纏密度[33],阻尼因(yin)子tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度[19,33]。各(ge)流變參數(shù)測(cè)(ce)試方法簡(jiǎn)便快(kuai)速,且能(neng)根據(jù)參數(shù)快速(su)調(diào)整處方(fang)及工(gong)藝,有(you)利于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的快速制備(bei)。此外,食品工(gong)程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(duì)高分(fen)子材(cai)料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)(jia),評(píng)價(jià)(jia)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于機(jī)(ji)械和流(liu)變學(xué)的物理性(xing)質(zhì),對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的物性評(píng)價(jià)有(you)一定指(zhi)導(dǎo)意(yi)義,可(ke)借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前處(chu)理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化,每一(yi)步都可影響成(cheng)品的最(zui)終效(xiao)果。為保證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性,除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的通用處方,還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的(de)固化(hua)成型。制備中(zhong),應(yīng)分別混合(he)均勻水相、油(you)相,視藥物(wu)的相容性將(jiang)其混入水相(xiang)或油相,再(zai)將水(shui)相倒入(ru)油相,充分(fen)攪拌均勻,趁(chen)熱均勻涂(tu)布。適宜的(de)物料添加順(shun)序利于膏(gao)體的攪拌和(he)涂布,無(wú)拉絲、氣(qi)泡少則制得的(de)凝膠貼膏表面(mian)平整光滑、富(fu)有彈性、黏性適(shi)中[31]?;?hun)合順(shun)序的禁忌包括(kuo):不能直接混合(he)基質(zhì)(zhi)材料與水,這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊,基質(zhì)(zhi)材料外出(chu)形成一層(ceng)致密的膜,使基(ji)質(zhì)混合失(shi)??;甘油與(yu)水不能(neng)同時(shí)加入,否則(ze)將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)(tuan)塊的(de)產(chǎn)生[20]。由于基質(zhì)(zhi)黏性(xing)大,基質(zhì)混(hun)合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過程中(zhong)需控制適(shi)宜的攪拌(ban)速度、攪(jiao)拌時(shí)間,并(bing)保持同一攪拌(ban)方向,以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)的概率(lv)。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)生大(da)氣泡,使成品(pin)外觀均一性(xing)不佳(jia),剪切力(li)過大易造成高(gao)分子鏈(lian)斷裂,使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不(bu)足,膏(gao)體附著力不足(zu)[34];而攪拌(ban)速度(du)過慢則(ze)凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻[30,35]。綜合(he)各文(wen)獻(xiàn)描述(shu)來(lái)看,目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)模(mo)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí),可(ke)將攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min,并(bing)根據(jù)藥量(liang)和藥物(wu)性質(zhì),在(zai)此范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整[35]。攪拌溫(wen)度對(duì)膏劑(ji)質(zhì)量(liang)也有一定的(de)影響,溫度高,膏(gao)體形變較快,易(yi)于混合,能(neng)使膏體中(zhong)各組(zu)分均勻分(fen)布,易于涂布(bu),溫度太高又會(huì)(hui)使膏體黏性(xing)下降,故攪拌(ban)溫度(du)應(yīng)控制在(zai)<60 ℃,以50 ℃為(wei)宜[25]。

即使是同一(yi)藥物處(chu)方,不同批次間(jian)的涂(tu)布時(shí)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)(zhang)、蓋膜時(shí)(shi)間等參(can)數(shù)的不同(tong),都會(huì)導(dǎo)致凝(ning)膠貼(tie)膏劑中(zhong)的水(shui)分流失(shi)有差異(yi)[20],因此(ci)制備(bei)臨方凝膠貼(tie)膏劑時(shí),要確(que)保涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過程中,將(jiang)背襯層朝(chao)上可以縮短干(gan)燥時(shí)間(jian),并需要(yao)根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的熟(shu)化溫度(du)和濕(shi)度。推(tui)薦在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化,這樣得到(dao)的膏(gao)體柔軟、初黏力(li)較好,膏面(mian)較光(guang)滑,且(qie)使用后無(wú)殘(can)留或殘留(liu)較少[34],過(guo)高的熟化溫(wen)度可導(dǎo)(dao)致失(shi)水過多(duo),出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初(chu)黏力和持(chi)黏力降低(di)的現(xiàn)象。不同(tong)相對(duì)濕度的比(bi)較研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian),低濕環(huán)境(jing)的靜(jing)置時(shí)間更短,但(dan)會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)邊緣與(yu)中間干(gan)燥程度不(bu)一致(zhi)的現(xiàn)象;高(gao)濕環(huán)境(jing)靜置(zhi)則膏體難(nan)以成型,易出(chu)現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯(chen)與膏體(ti)難以分離(li)的現(xiàn)象[34]。加水(shui)混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai),針對(duì)這(zhe)一技術(shù)困(kun)難,李慧敏等(deng)[20]研究發(fā)(fa)現(xiàn),放置(zhi)幾小時(shí)后再(zai)進(jìn)行攪拌(ban)可以混(hun)合均勻。目前(qian),當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí),仍(reng)沒有較(jiao)好的補(bǔ)(bu)救措施,需要(yao)重新制備??v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)(xian)溢膏(gao)現(xiàn)象,導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀,其(qi)原因可能是(shi)膏體沒有剛(gang)性或(huo)黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或成型(xing)凝膠貼膏劑切(qie)割的刀具設(shè)(she)計(jì)來(lái)解(jie)決[30]。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入藥(yao),制劑原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混(hun)合均勻度(du)是決定其成(cheng)型工藝成(cheng)功的兩(liang)大關(guān)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同(tong)臨床(chuang)用途的中藥處(chu)方,需要(yao)根據(jù)藥(yao)物的物(wu)性特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通(tong)用基質(zhì)處方,以(yi)方便質(zhì)量(liang)控制和個(gè)(ge)性化(hua)給藥。因(yin)此,在建立(li)原料藥和輔(fu)料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)的基礎(chǔ)上(shang),應(yīng)探(tan)討“原料(liao)理化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三(san)者之間(jian)的相關(guān)性(xing),根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)信息(xi)調(diào)整輔(fu)料及(ji)工藝(yi)參數(shù),實(shí)現(xiàn)(xian)無(wú)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快(kuai)速成型(xing)且具有高(gao)載藥量(liang)的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少(shao),手工制(zhi)備和大型(xing)機(jī)械制備都無(wú)(wu)法*契合其需(xu)求。目前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)化(hua)程度低,故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備,但具體(ti)問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存(cun)在氣泡、藥(yao)膏涂(tu)布不均(jun)勻、縱切時(shí)膏體(ti)溢出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)形等[36]。缺乏規(guī)格(ge)合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約(yue)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan),故可將(jiang)自主研發(fā)核心(xin)設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)(she)備雙(shuang)線并進(jìn),實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機(jī)械(xie)化生產(chǎn),從而提(ti)高制(zhi)備效率,保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固(gu)體制(zhi)劑,其含(han)水量高,加(jia)載藥物(wu)后容易(yi)發(fā)生霉變,添(tian)加適量的抑(yi)菌劑(ji)、制劑環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔凈(jing)要求(qiu)等手段可保(bao)證大部(bu)分臨方外(wai)用制劑的(de)用藥(yao)安全需(xu)求。目前,臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行(xing)中成藥(yao)制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范,結(jié)(jie)合臨方制(zhi)劑的(de)特點(diǎn),建立中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之,凝(ning)膠貼膏劑(ji)作為一種新(xin)型制(zhi)劑,具有載藥量(liang)高、使用(yong)方便(bian)、藥效持久等優(yōu)(you)點(diǎn),符合中(zhong)醫(yī)藥(yao)臨床診療需(xu)求。目前,中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)開發(fā)(fa)還處于初級(jí)階(jie)段,開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)注重對(duì)原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與(yu)分析,選擇適宜(yi)的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)格,確(que)定普適性處方(fang)及工藝,研(yan)發(fā)小型自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時(shí),進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該制(zhi)劑的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域,助力臨(lin)方制劑技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來(lái)源:項(xiàng)金曦(xi),朱森發(fā),林(lin)曉,張磊,洪燕(yan)龍,沈嵐。中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上海(hai)中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

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