臨方制劑是指(zhi)針對(dui)依據(jù)辨證治療(liao)需要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨時調(diao)配處方，按照患(huan)者需要(yao)加工成不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑(ji)、乳劑及煙(yan)熏劑等多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾病，如(ru)肛瘺術后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病(bing)潰瘍足［2］、銀(yin)屑病［3］、濕疹(zhen)［4］等，同(tong)時，在防治肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦(yi)有顯著效果，此(ci)外，還對(dui)關節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯(xian)著療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥(yao)及外(wai)用散劑(ji)等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑存(cun)在載藥量(liang)小、生(sheng)物利用(yong)度低、污染(ran)衣物等缺陷，且(qie)手工制(zhi)備劑(ji)量不精確、工藝(yi)粗放，無法滿足(zu)高質量臨(lin)方制劑的需求(qiu)。

凝膠貼(tie)膏劑又稱巴布(bu)劑，是以水溶性(xing)高分子材料為(wei)主要基質，加入(ru)藥物，涂(tu)布于無紡(fang)布上(shang)，制成的外(wai)用制劑。目(mu)前，在中藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有多種外(wai)用中(zhong)藥劑型(xing)如散劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進為(wei)凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納(na)中藥粉末及(ji)提取(qu)物，且具(ju)有制備(bei)工藝相對簡(jian)單、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點，有望(wang)成為(wei)中藥臨方制(zhi)劑的候選劑型(xing)。

本文從臨方(fang)外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的發(fā)展方(fang)向，總(zong)結歸(gui)納中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的制劑技術(shu)現(xiàn)狀、劑型特(te)點、成型關(guan)鍵影響因素(su)及影響規(guī)律(lv)，以期通過對中(zhong)藥制劑原料物(wu)理性質的系(xi)統(tǒng)性(xing)研究，探(tan)尋中(zhong)藥外用臨方制(zhi)劑的開發(fā)思(si)路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期短(duan)、具有普(pu)適性(xing)的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質處(chu)方及工(gong)藝，為(wei)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制(zhi)劑的

實際應用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應用最(zui)多，顆粒(li)劑、膠囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷(fu)散、外用膏劑(ji)、栓劑等僅有(you)少量文獻報道(dao)。從文獻報道(dao)來看(kan)，臨方外(wai)用制劑(ji)研究所占比例(li)有限，工(gong)藝較為(wei)簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bao)道，由于多種原(yuan)因，多年來中(zhong)藥臨方調(diao)配主要(yao)被應用(yong)于內(nei)服中藥方(fang)面；而對于(yu)外用中(zhong)藥，尤其(qi)對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的(de)臨方調(diao)配，遠未(wei)受到重視。實(shi)際上，由(you)于皮(pi)膚病發(fā)(fa)于體(ti)表，在治療(liao)中外用(yong)中藥(yao)發(fā)揮著非常重(zhong)要的(de)作用，如皮膚(fu)病中的皮疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激、過敏等(deng)）的影響(xiang)下，這些(xie)皮疹在不斷(duan)變化，特別(bie)需要對(dui)外用(yong)中藥(yao)進行(xing)臨方調(diao)配，以適應(ying)臨床中(zhong)不斷變(bian)化的情況，從(cong)而達到(dao)不斷提高(gao)療效的(de)目的。因(yin)此，臨方外用(yong)制劑也(ye)應受到重(zhong)視。遺憾的(de)是，可能(neng)由于技術(shu)及設備開發(fā)水(shui)平的(de)限制，相對(dui)于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用制劑的(de)應用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與(yu)中成藥(yao)外用制劑的根(gen)本區(qū)別在(zai)于其能滿足(zu)患者個性化需(xu)求，達(da)到“一人一方一(yi)劑”的要求。在(zai)具體制劑(ji)過程中，必須滿(man)足以下幾(ji)個要求：①小批(pi)量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的處(chu)方用量(liang)，遠低(di)于大生產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要一(yi)次成型(xing)，因每位(wei)患者的處方藥(yao)味不(bu)盡相同，物(wu)料的理化性(xing)質不一(yi)，需操(cao)作者(zhe)快速判斷(duan)物料(liao)的特性(xing)，快速正確(que)調整(zheng)工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒有(you)大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必(bi)須短(duan)，至多1~2 d，否(fou)則延誤用(yong)藥時間(jian)。

基于以上(shang)的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制(zhi)劑劑型(xing)無法滿足，且(qie)存在一系列(lie)問題，主(zhu)要體(ti)現(xiàn)在以(yi)下幾個方面：①普(pu)遍存在易(yi)沾污(wu)衣物(wu)、生物利用度(du)低、載藥量低(di)的缺點，患者使(shi)用的順(shun)應性不(bu)佳，如糊劑、油膏(gao)等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題，主(zhu)要涉(she)及黑膏藥、藥油(you)等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(ying)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困難或過敏(min)性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等(deng)不良反(fan)應的報道；③部分(fen)劑型工藝(yi)復雜，加工周(zhou)期長，如膏藥(yao)的制備(bei)涉及5 個耗(hao)時較長(zhang)的步驟，僅去(qu)火毒一(yi)項就(jiu)需要浸泡(pao)3~7 d，無法快(kuai)速應對患者的(de)病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制(zhi)劑快速響(xiang)應患者需求(qiu)的本質(zhi)要求。因此，并非(fei)適用于成藥的(de)外用(yong)劑型都(dou)適宜開發(fā)為(wei)臨方外用制劑(ji)。然而(er)，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣性好(hao)；皮膚(fu)相容性(xing)好，能水合(he)角質層，促進(jin)藥物透過(guo)，提高生物利用(yong)度；可反(fan)復揭貼，對衣(yi)物污染少(shao)，給藥量可控(kong)。同時，凝(ning)膠貼膏劑的(de)一次成型性(xing)和影響(xiang)制劑質量的(de)關鍵因素(su)基本清晰，有條(tiao)件形成通(tong)用處(chu)方，通過簡單(dan)的制備(bei)工藝及較短(duan)的加工(gong)周期來獲(huo)得，可解決目(mu)前中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的現(xiàn)存問(wen)題，是(shi)中藥臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)適宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制備的(de)關鍵因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層(ceng)，即背(bei)襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏層。背(bei)襯層(ceng)和防黏層起(qi)載體和保(bao)護膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為(wei)水溶性(xing)高分子(zi)骨架結構，由(you)基質和(he)藥物(wu)組成，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚(fu)緊密(mi)貼合(he)，是凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要組成(cheng)部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性質對(dui)基質的配方(fang)、比例(li)進行調整是通(tong)用處方研究(jiu)的核(he)心，對(dui)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質的成型起(qi)關鍵影響。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的研究(jiu)較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質研究上尋(xun)找規(guī)律，以指導(dao)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔(fu)料組(zu)成包括基(ji)質材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調節(jié)(jie)劑，視原料(liao)藥的理(li)化性質可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑(ji)、促透劑(ji)等。通用處(chu)方基(ji)質的配(pei)方、比例選擇(ze)應以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利進行及(ji)制劑具有良(liang)好的黏著(zhe)力、含水量和(he)機械強度為(wei)導向。此外(wai)，為響應臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需求，交(jiao)聯(lián)速(su)度應比普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑更快(kuai)。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhi)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼(ke)聚糖、卡波姆等(deng)，其中，聚丙(bing)烯酸鈉是(shi)中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用(yong)基質材料，其(qi)操作性更好(hao)，分子(zi)結構(gou)為大分(fen)子鏈狀，與小分(fen)子多羥基交聯(lián)(lian)劑結合形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結構，具(ju)有載藥作用(yong)，推薦其(qi)作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的基(ji)質材料。以聚丙(bing)烯酸鈉(na)作為基質的(de)凝膠貼(tie)膏本質上是(shi)交聯(lián)型(xing)凝膠，用量(liang)過多(duo)時，膏體(ti)可能(neng)交聯(lián)過(guo)度，黏性會(hui)顯著降低甚至(zhi)沒有黏(nian)性；若用量不足(zu)，則內聚力不(bu)夠，易(yi)導致(zhi)揭貼后有(you)殘留。同一種類(lei)交聯(lián)材料(liao)的不同(tong)型號也會對(dui)基質成(cheng)型造(zao)成影(ying)響，通(tong)過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類(lei)不同分子量的(de)基質材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度(du)更快(kuai)，黏性更高［16］，但同(tong)時更容(rong)易導致(zhi)局部(bu)交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)(lian)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jie)團現(xiàn)象(xiang)。由于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑需要適用(yong)于更多種類、不(bu)同物性原(yuan)料藥的(de)需求，故建議(yi)選用(yong)固化速(su)度適中的(de)NP-700 作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的基質材料(liao)。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化鋁(lv)、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基質(zhi)材料中的(de)羧基、羥(qiang)基發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型(xing)基質(zhi)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nei)聚力(li)和初(chu)黏力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)過多(duo)會導致(zhi)交聯(lián)過度，使內(nei)聚力過大，膏(gao)體黏附(fu)性降低(di)，甚至無黏性(xing)，而交聯(lián)劑用量(liang)過少則(ze)交聯(lián)不*，膏體內(nei)聚力(li)差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jin)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速度依(yi)次降(jiang)低、強度(du)依次降低(di)，且氫氧化鋁組(zu)和氯(lv)化鋁組(zu)基質的均勻性(xing)明顯低于(yu)甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhi)偶有(you)結塊(kuai)，不符合臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應用需求(qiu)，因此(ci)推薦選用甘羥(qiang)鋁作為(wei)交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具有(you)路易斯（Lewis）酸的行(xing)為特征，易(yi)與中性（H2O）或(huo)陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成絡合物(wu)，絡合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子(zi)越不易從(cong)絡合物中(zhong)解離(li)出來，凝(ning)膠體系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說明凝膠(jiao)基質的交聯(lián)反(fan)應不是勻速完(wan)成的，局部(bu)交聯(lián)速度過(guo)快會導致膏體(ti)流動(dong)性變差，使(shi)涂布厚度不(bu)均勻(yun)，甚至無法涂(tu)布。這對需要(yao)快速成(cheng)型的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑而言無(wu)疑是最(zui)大的制(zhi)劑困(kun)難，實(shi)踐中可以通過(guo)調節(jié)體系(xi)的pH 值起(qi)到調節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝膠(jiao)貼膏劑常用的(de)pH 值調節(jié)劑(ji)有酒石(shi)酸、乳酸(suan)、蘋果酸和檸檬(meng)酸，對應(ying)的交(jiao)聯(lián)速(su)度由快(kuai)到慢排序依(yi)次為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入(ru)調節(jié)(jie)劑會降低凝(ning)膠基質(zhi)的彈性，彈性(xing)降低程(cheng)度與調節(jié)劑(ji)化學結(jie)構中羥(qiang)基與(yu)羧基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guan)。在比值(zhi)不等(deng)的情況下，羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比越大，凝膠基(ji)質彈(dan)性下降(jiang)越小(xiao)［19］。因此，推(tui)薦羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)(lian)速度最(zui)快的酒石酸(suan)作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交聯(lián)調節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)反應速(su)度。針對這一問(wen)題，除了調整基(ji)質的pH 值，還可(ke)加入螯(ao)合劑(ji)乙二(er)胺四乙(yi)酸（EDTA），通(tong)過其與部分(fen)游離的鋁(lv)離子螯(ao)合來降低反應(ying)速率(lv)，使固化(hua)時間與生產(chǎn)(chan)工藝相適應，從(cong)而保證充足(zu)的涂布時(shi)間［20-21］。加(jia)入中(zhong)藥浸膏(gao)后的基質，其(qi)初黏性、持黏性(xing)均弱于(yu)空白基質(zhi)，故必(bi)要時需要額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果不同(tong)，如：卡(ka)波姆作(zuo)增黏劑的基(ji)質黏性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的增(zeng)加而先增加(jia)后減小的(de)趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質，其用(yong)量越(yue)大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過大則(ze)會導致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

原料藥的復(fu)雜性是臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)的特征所(suo)在，也是臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要制(zhi)劑難點(dian)。這意味著無基(ji)質處方篩選的(de)預實(shi)驗在(zai)通用基質(zhi)處方的基(ji)礎上僅(jin)能作較小調(diao)整，須(xu)快速成型(xing)，且一次成型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一次成型率(lv)造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原(yuan)生藥粉(fen)、浸膏或兩(liang)者同(tong)時存在，3 種(zhong)形式均可(ke)在結合(he)臨床需求(qiu)的前提下(xia)應用(yong)于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏(gao)劑所載藥物(wu)會對其凝(ning)膠骨架的完整(zheng)性造成較(jiao)大影響(xiang)，表現(xiàn)(xian)為載藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)黏彈性稍(shao)遜于空(kong)白基質，保水性(xing)也有(you)所降低(di)，儲存中易吸(xi)水導(dao)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基質(zhi)填充(chong)劑，其效果(guo)與其他(ta)填充劑無明顯(xian)差異。這提示原(yuan)生藥粉在實際(ji)運用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可作為(wei)藥物成分(fen)與中(zhong)藥浸膏形成(cheng)雙儲庫，即在(zai)第一儲(chu)庫中藥浸膏的(de)濃度降低后，中(zhong)藥細(xi)粉被(bei)制劑中(zhong)的水(shui)分提取出有效(xiao)部位來不(bu)斷彌(mi)補濃度，從而延(yan)長藥物(wu)作用(yong)時間［23］。然而，由于(yu)原生藥(yao)粉的(de)吸濕性，可能(neng)會導致載有(you)中藥細(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品中帶有(you)較多氣泡，引(yin)起皮膚(fu)黏著性和活(huo)動關(guan)節(jié)追隨(sui)性不(bu)佳［24］，這可(ke)能會為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑實際應用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸(jin)膏成(cheng)分復雜，其理(li)化性質（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對最(zui)終凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型具有(you)重要影響(xiang)。首先(xian)，基質與浸膏(gao)間的合(he)理配比對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)有重(zhong)大影響(xiang)：加入浸膏(gao)量過多時，交聯(lián)(lian)反應時間較(jiao)長，基質成型較(jiao)慢，且會有少(shao)量的藥液(ye)滲出膜面，影(ying)響最(zui)終產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在保(bao)證制劑(ji)成型的(de)條件(jian)下，為了滿足臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)快速成型(xing)的需求，其(qi)最大載(zai)藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸(jin)膏的相對密度(du)應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shi)的凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)良好，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過程中，浸(jin)膏稠度過大(da)可能(neng)會導致分散(san)困難、結團等(deng)影響膏體含量(liang)均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通過(guo)適當加入液(ye)體石蠟或(huo)提高甘(gan)油含(han)量，從而降低涂(tu)布黏稠(chou)度，保障膏(gao)體的均(jun)勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于凝(ning)膠貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個持續(xù)的(de)化學反應過程(cheng)，中藥浸膏(gao)的化學性(xing)質對最終成型(xing)的影響甚至(zhi)超過載藥(yao)量、相對密(mi)度、稠度等(deng)物理性質(zhi)。在儲(chu)存過程中，載有(you)中藥(yao)浸膏的(de)凝膠貼膏(gao)劑會出(chu)現(xiàn)因內聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性變大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等(deng)問題，這可(ke)能要歸因(yin)于中藥(yao)浸膏與(yu)空白基質(zhi)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反(fan)應［20］。由于(yu)凝膠骨架材(cai)料只(zhi)有在酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)反(fan)應［19］，故而制(zhi)備凝(ning)膠貼膏劑時會(hui)添加一定(ding)量的酒石(shi)酸等調節(jié)(jie)劑以(yi)降低環(huán)境的(de)pH 值。當原料藥含(han)酸性成分時，可(ke)減少酒石(shi)酸等的添加量(liang)，從而(er)有利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的(de)中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味(wei)子等，會導致(zhi)體系pH 值偏低，基(ji)質交(jiao)聯(lián)固化速度(du)過快，進(jin)而出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼膏劑(ji)的剝離強度(du)［19］。因此(ci)，處方中含(han)有此(ci)類過(guo)酸原料(liao)藥的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑應視情(qing)況調整干燥熟(shu)化溫(wen)度，適當(dang)延長(zhang)熟化時(shi)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快(kuai)速成型的(de)要求。亦(yi)可通過添(tian)加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的(de)鋁離子螯(ao)合，從而降(jiang)低反應速率，較(jiao)好解決此類酸(suan)性中藥原料藥(yao)的問題。

當處方中(zhong)有人參(can)、三七(qi)等富含皂(zao)苷類成分的中(zhong)藥原(yuan)料藥時，不同(tong)入藥(yao)形式對臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性(xing)具有不同(tong)的影(ying)響。當以原生(sheng)藥粉入藥時(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面積(ji)大，易(yi)造成膏體的(de)含水量(liang)波動和(he)pH 值變化，從而影(ying)響膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入(ru)藥時(shi)，皂苷類(lei)成分溶于水后(hou)會形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利于涂布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同時，皂(zao)苷類成分在高(gao)溫下不穩(wěn)定(ding)，會對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型造(zao)成一定(ding)的困難［25］。針對(dui)這種情(qing)況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入(ru)適量(liang)氮酮或表面(mian)活性劑，起到消(xiao)泡作用(yong)［31］。

當處方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原(yuan)料藥時，由于凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質的(de)水溶性較(jiao)強，在長期保(bao)存過程中(zhong)會因油脂(zhi)和膏體互溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質研究，尚無通(tong)過改(gai)變基質處方來(lai)改善(shan)這一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可選用由(you)液體(ti)石蠟與聚乙(yi)烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構成的油(you)性凝膠基(ji)質作為基(ji)質材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機制(zhi)包括交聯(lián)過程(cheng)中金屬離子與(yu)凝膠骨架所形(xing)成絡合物(wu)的穩(wěn)定性、解(jie)離速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度(du)及各(ge)類成分在交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行為特(te)點。簡單依(yi)靠《藥典》中(zhong)所規(guī)(gui)定的包括含膏(gao)量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻度在內(nei)的檢(jian)測項目，無法及(ji)時調整凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制備(bei)處方及工(gong)藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性評(ping)價方法(fa)，通過評價臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑涂布(bu)前膏體(ti)的物理性(xing)質，從而對處(chu)方及(ji)工藝(yi)做出合理的(de)調整。

黏彈性是(shi)高分子材料(liao)的重要特征(zheng)，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質作為(wei)一種高分子材(cai)料，其黏彈性可(ke)通過流變(bian)學測(ce)試快速評價(jia)。流變學(xue)測試可(ke)迅速(su)和精確(que)地反映凝膠貼(tie)膏劑基質的內(nei)部行為(wei)，通過(guo)振幅掃(sao)描測試，評估基(ji)質的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)（LVE），并(bing)可引(yin)入儲存模(mo)量G′、損(sun)耗模量G″、復模(mo)量G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流變學指標(biao)對臨方凝(ning)膠貼膏劑中間(jian)體進行評(ping)價。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整(zheng)體黏彈(dan)性，并(bing)指示凝膠強(qiang)度及其聚合(he)物分子的(de)糾纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示(shi)是否(fou)交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑的(de)柔軟程度［19，33］。各流(liu)變參(can)數(shù)測試方法簡(jian)便快速，且(qie)能根(gen)據(jù)參數(shù)快(kuai)速調整處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的快速(su)制備。此外，食品(pin)工程中常用(yong)質構儀對(dui)高分子材(cai)料進行(xing)評價，評價所(suo)得的質構(gou)特性屬于機械(xie)和流變學的(de)物理性質(zhi)，對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的物性(xing)評價有一定(ding)指導意(yi)義，可借(jie)鑒的質構(gou)參數(shù)(shu)包括硬度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的制(zhi)備工(gong)藝包括前(qian)處理、混合、涂(tu)布、靜置(zhi)熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品的最終效(xiao)果。為(wei)保證臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定性(xing)，除應確(que)定臨方凝膠貼(tie)膏劑的通用(yong)處方，還應(ying)設立(li)標準化的制備(bei)工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和禁忌會(hui)影響膏體的(de)固化成型。制(zhi)備中(zhong)，應分別(bie)混合均勻水(shui)相、油(you)相，視(shi)藥物(wu)的相容性將其(qi)混入水相或油(you)相，再(zai)將水相倒(dao)入油相，充分攪(jiao)拌均(jun)勻，趁熱均勻(yun)涂布。適(shi)宜的物料(liao)添加順(shun)序利(li)于膏(gao)體的攪拌和(he)涂布，無拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的(de)凝膠(jiao)貼膏表面平(ping)整光滑、富(fu)有彈性(xing)、黏性適(shi)中［31］?；旌?he)順序的禁(jin)忌包括(kuo)：不能直接混(hun)合基(ji)質材料(liao)與水，這一行為(wei)將導致形(xing)成團塊，基質材(cai)料外(wai)出形成一層(ceng)致密(mi)的膜，使(shi)基質混合失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時(shi)加入，否則將(jiang)導致(zhi)不溶(rong)團塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質黏性(xing)大，基質混(hun)合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過程(cheng)中需控(kong)制適宜(yi)的攪拌速度(du)、攪拌時間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向(xiang)，以降低(di)膏體產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)的概率(lv)。攪拌速(su)度過快易(yi)產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成(cheng)品外觀均(jun)一性不(bu)佳，剪切力過(guo)大易造(zao)成高分(fen)子鏈斷裂(lie)，使機(ji)械強度不足(zu)，膏體附著(zhe)力不足［34］；而(er)攪拌(ban)速度過慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻描述(shu)來看，目前實(shi)驗室等小規(guī)(gui)模制(zhi)備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，可(ke)將攪拌速(su)度控(kong)制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和藥(yao)物性質，在此范(fan)圍內做出調(diao)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(dui)膏劑質量(liang)也有(you)一定的影響(xiang)，溫度高，膏(gao)體形變較快，易(yi)于混合，能使膏(gao)體中各(ge)組分(fen)均勻分布，易(yi)于涂(tu)布，溫(wen)度太高又會使(shi)膏體(ti)黏性下降，故(gu)攪拌溫度應控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方，不(bu)同批次間的涂(tu)布時間、晾(liang)干時長、蓋膜(mo)時間等參數(shù)的(de)不同，都會導(dao)致凝膠貼膏(gao)劑中的水分(fen)流失(shi)有差異［20］，因(yin)此制(zhi)備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時，要確(que)保涂(tu)布的各參數(shù)一(yi)致。靜置過程中(zhong)，將背(bei)襯層朝上可以(yi)縮短(duan)干燥時間(jian)，并需(xu)要根(gen)據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各成分的(de)物化性質調整(zheng)適宜的(de)熟化溫度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度(du)較低的(de)環(huán)境下靜置熟(shu)化，這(zhe)樣得到的膏體(ti)柔軟(ruan)、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無殘留(liu)或殘留較(jiao)少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫度可導致(zhi)失水過(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和持黏(nian)力降低的(de)現(xiàn)象。不同(tong)相對濕(shi)度的比較(jiao)研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜置(zhi)時間更短，但(dan)會導致膏(gao)體邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度不一(yi)致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏體(ti)難以成型(xing)，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋襯(chen)與膏體難以(yi)分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合時(shi)易產(chǎn)生團塊，針(zhen)對這一技術困(kun)難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小(xiao)時后再進行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前，當其(qi)他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團塊(kuai)時，仍沒有較好(hao)的補救措施，需(xu)要重新制(zhi)備?？v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒(chi)狀，其原因(yin)可能是(shi)膏體沒有剛性(xing)或黏稠度(du)高。此問題可通(tong)過調整基(ji)質處方或成(cheng)型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設計來(lai)解決［30］。

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3 小結與展望(wang)

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以(yi)原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑(ji)原料的理(li)化性質及混(hun)合均勻度是(shi)決定其成(cheng)型工藝成功的(de)兩大(da)關鍵因(yin)素。面對各種不(bu)同臨床用途的(de)中藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點結合制(zhi)劑基質(zhi)性質(zhi)設計系列通(tong)用基質處方，以(yi)方便質量(liang)控制和(he)個性化(hua)給藥。因此(ci)，在建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎上，應(ying)探討(tao)“原料理(li)化性質-成(cheng)型工(gong)藝-制劑質量(liang)”三者之(zhi)間的相關性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diao)整輔料及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無(wu)需預實驗、快(kuai)速成型且具有(you)高載藥量的(de)目標。

臨方制劑(ji)意味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大(da)型機(ji)械制備都無法(fa)*契合其需(xu)求。目前標準(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設備(bei)自動化程(cheng)度低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設備(bei)，但具(ju)體問題(ti)體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層存(cun)在氣泡、藥(yao)膏涂布(bu)不均勻(yun)、縱切時(shi)膏體溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標準化(hua)生產(chǎn)設(she)備將(jiang)大大制約臨(lin)方外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大型(xing)設備(bei)雙線并進，實(shi)現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(ji)械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制(zhi)備效率，保證質(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)半固(gu)體制劑，其(qi)含水量高，加載(zai)藥物后(hou)容易發(fā)生(sheng)霉變，添(tian)加適量的抑(yi)菌劑(ji)、制劑環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈(jing)要求(qiu)等手段可保(bao)證大部分臨方(fang)外用制劑(ji)的用藥安(an)全需求。目(mu)前，臨方制劑(ji)都缺乏相應(ying)的生產(chǎn)規(guī)范和(he)質量(liang)標準，應(ying)當參考(kao)現(xiàn)行中成藥(yao)制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結合臨方(fang)制劑的特點(dian)，建立(li)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作(zuo)為一(yi)種新型(xing)制劑，具(ju)有載(zai)藥量高、使用(yong)方便、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(dian)，符合(he)中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)還處于(yu)初級階段(duan)，開發(fā)時應注重(zhong)對原(yuan)料藥理化性質(zhi)、工藝(yi)參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇適(shi)宜的輔料(liao)種類(lei)和規(guī)格，確定(ding)普適性處(chu)方及(ji)工藝，研發(fā)小(xiao)型自動化設備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝與質量的(de)同時，進(jin)一步擴(kuo)大該制劑(ji)的臨床應用領(ling)域，助力臨方制(zhi)劑技(ji)術發(fā)展。

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資料(liao)來源：項金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學學報(bao)。2022年。

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