臨方制劑是(shi)指針(zhen)對依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥物(wu)性能所開(kai)具的(de)臨時調(diào)配(pei)處方，按(an)照患者需要加(jia)工成不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑(ji)等多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部(bu)疾病(bing)，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足(zu)［2］、銀屑(xie)?。?］、濕疹［4］等，同(tong)時，在防治肺(fei)科疾病(bing)如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦(yi)有顯著效(xiao)果，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有(you)顯著(zhu)療效。然而(er)，洗劑(ji)、黑膏藥及外(wai)用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥量(liang)小、生物利(li)用度低、污染(ran)衣物(wu)等缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精確、工藝(yi)粗放，無法滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨方制(zhi)劑的需求。

凝膠貼膏(gao)劑又稱巴布劑(ji)，是以水(shui)溶性高(gao)分子(zi)材料為主要基(ji)質(zhì)，加入(ru)藥物，涂(tu)布于(yu)無紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目(mu)前，在中藥(yao)新藥開發(fā)中，已(yi)有多種(zhong)外用中藥劑型(xing)如散劑、油膏(gao)、洗劑、酊(ding)劑被成功改進(jin)為凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納中藥粉(fen)末及提(ti)取物，且具有(you)制備工藝(yi)相對(dui)簡單、生產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點，有(you)望成為中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑型(xing)。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因素及(ji)影響(xiang)規(guī)律，以(yi)期通過(guo)對中藥制劑原(yuan)料物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)(tong)性研究，探(tan)尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開發(fā)(fa)思路，形成(cheng)成型率(lv)高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期(qi)短、具(ju)有普適(shi)性的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)處(chu)方及工藝，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)提供啟示。

?

1 中藥臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實際應(yīng)用中(zhong)，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用(yong)最多(duo)，顆粒劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼(tie)敷散(san)、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有少量文獻(xian)報道。從(cong)文獻報道來看(kan)，臨方外用制劑(ji)研究所占比例(li)有限，工藝較為(wei)簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報道，由于(yu)多種原因，多年(nian)來中藥臨方調(diào)(diao)配主(zhu)要被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥方面(mian)；而對于外(wai)用中藥(yao)，尤其(qi)對于皮膚病外(wai)用中藥(yao)的臨方調(diào)配(pei)，遠未受到重(zhong)視。實際上(shang)，由于皮膚病(bing)發(fā)于體(ti)表，在治(zhi)療中外用中藥(yao)發(fā)揮(hui)著非常重要(yao)的作用，如皮(pi)膚病中的皮疹(zhen)類型眾多，并且(qie)在多(duo)種因(yin)素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺激(ji)、過敏(min)等）的影響下(xia)，這些皮疹在(zai)不斷變化(hua)，特別需要對(dui)外用中藥進(jin)行臨方(fang)調(diào)配(pei)，以適應(yīng)(ying)臨床中不斷(duan)變化的情況(kuang)，從而達到不斷(duan)提高療效的(de)目的(de)。因此，臨方外用(yong)制劑也應(yīng)受(shou)到重(zhong)視。遺憾(han)的是，可(ke)能由(you)于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開(kai)發(fā)水平的限(xian)制，相對于(yu)口服制劑，臨(lin)方外用制(zhi)劑的應(yīng)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與中成(cheng)藥外用(yong)制劑的根本(ben)區(qū)別在于其(qi)能滿足患者(zhe)個性化需求，達(da)到“一人一(yi)方一(yi)劑”的要求(qiu)。在具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以下幾個(ge)要求：①小批量生(sheng)產(chǎn)，一般為7 d 或14 d 的(de)處方用(yong)量，遠低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要(yao)一次成型(xing)，因每位患者(zhe)的處(chu)方藥味(wei)不盡相同(tong)，物料的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作者快速判(pan)斷物料的特(te)性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一(yi)次成(cheng)型，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否(fou)則延(yan)誤用藥時(shi)間。

基于以(yi)上的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方(fang)外用制劑(ji)劑型無法滿足(zu)，且存在一系列(lie)問題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在以下(xia)幾個方面：①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物(wu)、生物利用(yong)度低、載藥(yao)量低的缺點(dian)，患者使(shi)用的順應(yīng)性不(bu)佳，如(ru)糊劑、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚安(an)全性(xing)問題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹(zhen)、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼(hu)吸困難或(huo)過敏性休(xiu)克等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不良(liang)反應(yīng)的(de)報道；③部分(fen)劑型工(gong)藝復(fù)雜，加工(gong)周期長，如(ru)膏藥的制(zhi)備涉及5 個(ge)耗時(shi)較長的步(bu)驟，僅去(qu)火毒一(yi)項就(jiu)需要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)(ying)對患(huan)者的病情變化(hua)，不符(fu)合臨方(fang)制劑(ji)快速響(xiang)應(yīng)患者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非適(shi)用于成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開(kai)發(fā)為臨方外(wai)用制劑。然而(er)，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相(xiang)容性好，能水合(he)角質(zhì)層，促進藥(yao)物透過，提(ti)高生物利(li)用度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣物(wu)污染少，給(gei)藥量(liang)可控(kong)。同時，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性(xing)和影(ying)響制(zhi)劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵(jian)因素基本清(qing)晰，有條件形成(cheng)通用(yong)處方，通過(guo)簡單的(de)制備(bei)工藝及較(jiao)短的加工(gong)周期(qi)來獲得(de)，可解決(jue)目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的(de)現(xiàn)存問題，是中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的適宜劑型(xing)。

?

2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背(bei)襯層和防黏層(ceng)起載體和保護(hu)膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥(yao)物組成，在使(shi)用過程中(zhong)產(chǎn)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密貼合，是(shi)凝膠貼膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進行調(diào)整(zheng)是通用(yong)處方(fang)研究的(de)核心(xin)，對凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑通用(yong)處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的(de)影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組(zu)成包(bao)括基質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料(liao)藥的理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯合(he)劑、促透(tou)劑等(deng)。通用(yong)處方基質(zhì)的配(pei)方、比例選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的(de)順利進(jin)行及制劑具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水量和機(ji)械強度為(wei)導(dǎo)向(xiang)。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑(ji)快速(su)成型的(de)需求，交(jiao)聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑更快(kuai)。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料包(bao)括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖(tang)、卡波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的(de)zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其操(cao)作性更(geng)好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀，與小(xiao)分子多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載(zai)藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑通(tong)用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝(ning)膠貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠，用量(liang)過多時(shi)，膏體(ti)可能交聯(lián)(lian)過度，黏性會顯(xian)著降(jiang)低甚至沒(mei)有黏性(xing)；若用量(liang)不足，則(ze)內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭貼后(hou)有殘留。同一種(zhong)類交聯(lián)材(cai)料的不(bu)同型號也(ye)會對基質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通過比(bi)較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種(zhong)類不同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時更容(rong)易導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團現(xiàn)象。由(you)于臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑需要適(shi)用于更(geng)多種(zhong)類、不同(tong)物性原料藥(yao)的需求，故建議(yi)選用固化速(su)度適中(zhong)的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁(lv)、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中(zhong)的羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均(jun)增大，但交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過多(duo)會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚(ju)力過大，膏(gao)體黏(nian)附性降低，甚至(zhi)無黏性(xing)，而交聯(lián)劑(ji)用量過少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進行優(yōu)(you)選，在不添加填(tian)充劑的(de)條件下，三(san)者的(de)交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低、強度依(yi)次降低，且(qie)氫氧化鋁組(zu)和氯化鋁組基(ji)質(zhì)的(de)均勻性明顯(xian)低于甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的應(yīng)用需求(qiu)，因此(ci)推薦選用(yong)甘羥(qiang)鋁作(zuo)為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離(li)子具有路易斯(si)（Lewis）酸的行(xing)為特(te)征，易與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位(wei)形成絡(luò)(luo)合物(wu)，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁(lv)離子(zi)越不易從絡(luò)(luo)合物(wu)中解離出來(lai)，凝膠體系的交(jiao)聯(lián)速(su)度越慢。這(zhe)說明(ming)凝膠基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻(yun)速完成的，局(ju)部交聯(lián)速度過(guo)快會導(dǎo)致膏(gao)體流動(dong)性變差，使(shi)涂布厚度不(bu)均勻(yun)，甚至無(wu)法涂(tu)布。這對(dui)需要快(kuai)速成(cheng)型的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑而言(yan)無疑(yi)是最大的制(zhi)劑困(kun)難，實踐中可(ke)以通過調(diào)(diao)節(jié)體(ti)系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝(ning)膠貼膏劑(ji)常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸、蘋果酸(suan)和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)速(su)度由快到慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)節(jié)劑(ji)會降低(di)凝膠基質(zhì)的(de)彈性，彈性降低(di)程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與(yu)羧基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不(bu)等的(de)情況(kuang)下，羥基(ji)與羧基(ji)個數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈(dan)性下(xia)降越?。?9］。因此(ci)，推薦羥基與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速度(du)最快(kuai)的酒(jiu)石酸作為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對這一(yi)問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還(hai)可加入螯(ao)合劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游(you)離的鋁離子(zi)螯合來降低反(fan)應(yīng)速率，使固(gu)化時間與(yu)生產(chǎn)(chan)工藝相適應(yīng)，從(cong)而保證充(chong)足的涂布時(shi)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持黏(nian)性均弱(ruo)于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，故必要時需(xu)要額外(wai)添加增黏劑(ji)。然而，不同種類(lei)的增黏劑(ji)其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如(ru)：卡波姆(mu)作增黏劑的(de)基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用(yong)量的增加而(er)先增加后減(jian)小的趨(qu)勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但用量(liang)過大則(ze)會導(dǎo)致膏(gao)體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

原料藥(yao)的復(fù)雜性(xing)是臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主要(yao)制劑難點。這(zhe)意味(wei)著無基(ji)質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)實驗(yan)在通用基(ji)質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作較(jiao)小調(diào)整，須(xu)快速成(cheng)型，且一次成(cheng)型率高。所載藥(yao)物會對(dui)一次成型率造(zao)成巨大影(ying)響，其(qi)形式有三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合臨(lin)床需求的前(qian)提下應(yīng)(ying)用于臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所(suo)載藥物(wu)會對(dui)其凝膠(jiao)骨架(jia)的完整性(xing)造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的黏彈性稍遜(xun)于空白基質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降(jiang)低，儲存(cun)中易(yi)吸水(shui)導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥(yao)粉可作為(wei)基質(zhì)(zhi)填充劑，其(qi)效果與其(qi)他填充劑(ji)無明(ming)顯差(cha)異。這提(ti)示原生藥(yao)粉在實際運用(yong)中具有“藥(yao)輔合一(yi)”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作為藥(yao)物成分與(yu)中藥浸膏形成(cheng)雙儲(chu)庫，即在第一(yi)儲庫中藥浸(jin)膏的(de)濃度(du)降低后，中藥(yao)細粉被(bei)制劑中(zhong)的水(shui)分提取出有效(xiao)部位(wei)來不斷彌補(bu)濃度，從而延長(zhang)藥物作用時間(jian)［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性，可能會導(dǎo)(dao)致載有中藥(yao)細粉的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成品中(zhong)帶有(you)較多(duo)氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和活(huo)動關(guān)(guan)節(jié)追隨(sui)性不佳［24］，這可能(neng)會為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑實際(ji)應(yīng)用帶來一定(ding)的困難。

中藥(yao)浸膏成分復(fù)(fu)雜，其理(li)化性質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對(dui)最終凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)具有(you)重要影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸膏(gao)間的合(he)理配(pei)比對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型有重大(da)影響(xiang)：加入浸(jin)膏量(liang)過多時，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時(shi)間較長，基質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(hui)有少量(liang)的藥液(ye)滲出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)品的(de)成型(xing)［18］。因此，在保證制(zhi)劑成型(xing)的條件下(xia)，為了滿足(zu)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)快速成型的(de)需求(qiu)，其最大載藥(yao)量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相對密度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的(de)凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)良好，可(ke)分散均勻(yun)［26］。在成型(xing)過程中，浸(jin)膏稠(chou)度過大可能會(hui)導(dǎo)致(zhi)分散困難、結(jié)團(tuan)等影響膏體含(han)量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可(ke)通過適當(dāng)加入(ru)液體(ti)石蠟或提高甘(gan)油含量，從而(er)降低涂布黏稠(chou)度，保障膏體(ti)的均勻性和(he)延展性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型(xing)過程是一個持(chi)續(xù)的(de)化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學(xué)(xue)性質(zhì)對最終成(cheng)型的影響(xiang)甚至超過(guo)載藥量、相(xiang)對密度、稠(chou)度等(deng)物理性質(zhì)(zhi)。在儲存過程中(zhong)，載有中(zhong)藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑(ji)會出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體黏性(xing)變大而難(nan)以揭開防(fang)黏層等問(wen)題，這(zhe)可能要歸(gui)因于中藥浸(jin)膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨架(jia)材料只(zhi)有在酸性(xing)環(huán)境下(xia)才會(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑(ji)時會添加(jia)一定量的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值(zhi)。當(dāng)原(yuan)料藥含(han)酸性成分時(shi)，可減少酒(jiu)石酸(suan)等的添加量，從(cong)而有利(li)于凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型。但(dan)過酸的(de)中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五(wu)味子等，會(hui)導(dǎo)致體系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過快，進(jin)而出現(xiàn)局(ju)部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離(li)強度［19］。因此，處方(fang)中含有(you)此類(lei)過酸原(yuan)料藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視(shi)情況調(diào)整(zheng)干燥熟化(hua)溫度，適(shi)當(dāng)延長熟化(hua)時間［28-29］，以(yi)滿足臨(lin)方制(zhi)劑快速成型的(de)要求。亦可通過(guo)添加螯合劑(ji)，與交(jiao)聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的(de)鋁離(li)子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較(jiao)好解(jie)決此類酸性(xing)中藥原(yuan)料藥(yao)的問題。

當(dāng)處方(fang)中有人參、三七(qi)等富含皂苷(gan)類成分(fen)的中藥原料(liao)藥時，不同入藥(yao)形式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型性具(ju)有不同(tong)的影響(xiang)。當(dāng)以原(yuan)生藥粉(fen)入藥時，因(yin)其吸濕性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體的含水(shui)量波動和(he)pH 值變化，從而影(ying)響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入藥(yao)時，皂苷類成(cheng)分溶于水(shui)后會形成肥(fei)皂泡(pao)沫狀，使(shi)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多(duo)泡，不利于涂布(bu)或影響制(zhi)劑的外觀。同(tong)時，皂苷(gan)類成(cheng)分在高(gao)溫下(xia)不穩(wěn)定，會對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型造成(cheng)一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這(zhe)種情(qing)況，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加(jia)入適量氮酮或(huo)表面活性(xing)劑，起到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含脂(zhi)肪油的中藥(yao)原料(liao)藥時，由于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的水溶(rong)性較強，在(zai)長期(qi)保存過程中會(hui)因油脂和(he)膏體互(hu)溶性差(cha)而溢(yi)出藥液。根據(jù)(ju)目前(qian)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過改變基(ji)質(zhì)處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案，或(huo)可選用由液(ye)體石蠟與聚(ju)乙烯(xi)或脂肪油(you)與膠(jiao)體硅(gui)或鋁皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的(de)油性凝膠基質(zhì)(zhi)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交(jiao)聯(lián)機制包括交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架(jia)所形成絡(luò)(luo)合物(wu)的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)(lian)速度(du)、交聯(lián)(lian)程度(du)及各(ge)類成(cheng)分在交聯(lián)過(guo)程中所表(biao)現(xiàn)的行為(wei)特點。簡單(dan)依靠《藥典》中所(suo)規(guī)定的包括含(han)膏量(liang)、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項目(mu)，無法(fa)及時調(diào)(diao)整凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)處方及工藝(yi)，因此(ci)，可以引入(ru)新的(de)物性評價方(fang)法，通過評(ping)價臨方凝(ning)膠貼膏劑涂布(bu)前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從而對(dui)處方及工藝(yi)做出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性(xing)是高分子(zi)材料的重要(yao)特征(zheng)，凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作(zuo)為一(yi)種高(gao)分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可(ke)通過流變(bian)學(xué)測(ce)試快速(su)評價(jia)。流變學(xué)(xue)測試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為(wei)，通過振幅掃描(miao)測試，評估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模量G′、損(sun)耗模量(liang)G″、復(fù)模量(liang)G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學(xué)(xue)指標(biāo)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑中(zhong)間體(ti)進行評(ping)價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)(xian)凝膠(jiao)貼膏劑的彈(dan)性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指示凝膠強(qiang)度及(ji)其聚合(he)物分子的糾(jiu)纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參(can)數(shù)測(ce)試方法(fa)簡便快速(su)，且能(neng)根據(jù)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處方(fang)及工藝，有(you)利于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)快速制備。此外(wai)，食品工程中常(chang)用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(dui)高分子(zi)材料進行評價(jia)，評價所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性(xing)屬于(yu)機械和流(liu)變學(xué)的物理(li)性質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的物性評價(jia)有一定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制備工(gong)藝包括前處(chu)理、混合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化，每一(yi)步都可(ke)影響成品的最(zui)終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)穩(wěn)定性，除應(yīng)確(que)定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)通用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準化的制(zhi)備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁(jin)忌會影響膏(gao)體的固化成(cheng)型。制(zhi)備中，應(yīng)分(fen)別混合(he)均勻(yun)水相、油相，視藥(yao)物的相容(rong)性將其混入水(shui)相或油相(xiang)，再將水(shui)相倒(dao)入油相，充(chong)分攪拌均勻(yun)，趁熱(re)均勻涂布(bu)。適宜的物料添(tian)加順序利(li)于膏體(ti)的攪拌和涂(tu)布，無拉絲(si)、氣泡(pao)少則制得的(de)凝膠貼(tie)膏表面(mian)平整(zheng)光滑、富(fu)有彈性(xing)、黏性適中(zhong)［31］?；旌?he)順序的禁忌(ji)包括：不能直(zhi)接混合基質(zhì)材(cai)料與(yu)水，這(zhe)一行(xing)為將導(dǎo)致形成(cheng)團塊，基質(zhì)材料(liao)外出形成一層(ceng)致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合(he)失??；甘油(you)與水不能(neng)同時加(jia)入，否則將(jiang)導(dǎo)致不溶(rong)團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏(nian)性大，基(ji)質(zhì)混合后極易(yi)產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備(bei)過程中需控(kong)制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度(du)、攪拌(ban)時間，并保持同(tong)一攪(jiao)拌方向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪拌速(su)度過快(kuai)易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使(shi)成品(pin)外觀均一性(xing)不佳，剪切力(li)過大易造成(cheng)高分子(zi)鏈斷裂，使機械(xie)強度不(bu)足，膏體附著力(li)不足［34］；而攪拌速(su)度過慢(man)則凝(ning)膠貼膏劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各(ge)文獻描(miao)述來(lai)看，目前實驗室(shi)等小(xiao)規(guī)模制(zhi)備臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時，可將攪拌(ban)速度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度(du)對膏劑質(zhì)量(liang)也有一定的影(ying)響，溫度(du)高，膏體形變(bian)較快，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組(zu)分均勻(yun)分布，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會使(shi)膏體黏性(xing)下降，故攪拌(ban)溫度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同(tong)一藥(yao)物處(chu)方，不同批次(ci)間的涂布時(shi)間、晾干(gan)時長、蓋膜(mo)時間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都(dou)會導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏劑(ji)中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時，要(yao)確保涂(tu)布的各參(can)數(shù)一致(zhi)。靜置過程中，將(jiang)背襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干燥時間(jian)，并需要根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中(zhong)各成分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)(diao)整適(shi)宜的(de)熟化溫度和濕(shi)度。推薦(jian)在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較低的(de)環(huán)境下(xia)靜置熟化(hua)，這樣得(de)到的膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑，且(qie)使用后無殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的熟化(hua)溫度可(ke)導(dǎo)致失水過(guo)多，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和持黏力(li)降低的現(xiàn)象。不(bu)同相對(dui)濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置時間(jian)更短，但會導(dǎo)(dao)致膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體(ti)難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混(hun)合時易(yi)產(chǎn)生團塊(kuai)，針對這一技術(shù)(shu)困難，李慧(hui)敏等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shi)后再進行攪拌(ban)可以(yi)混合均勻(yun)。目前，當(dāng)(dang)其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶團(tuan)塊時，仍沒有(you)較好的補救(jiu)措施，需要重新(xin)制備?？v切凝(ning)膠貼膏劑時如(ru)果出現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)(dao)致藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒狀，其原因可(ke)能是膏(gao)體沒有剛性或(huo)黏稠度高。此(ci)問題可通過調(diào)(diao)整基質(zhì)處方或(huo)成型凝膠貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具設(shè)計(ji)來解決［30］。

?

3 小結(jié)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入藥，制(zhi)劑原料(liao)的理(li)化性質(zhì)(zhi)及混合均(jun)勻度是決定(ding)其成型(xing)工藝成功的兩(liang)大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對各種(zhong)不同臨床(chuang)用途的(de)中藥處方(fang)，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計系列(lie)通用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量控(kong)制和(he)個性化(hua)給藥(yao)。因此，在建立(li)原料藥(yao)和輔料的(de)物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原(yuan)料理化(hua)性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三(san)者之間的相關(guān)(guan)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料及工藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)無需預(yù)(yu)實驗、快速成(cheng)型且(qie)具有高(gao)載藥量的目標(biāo)(biao)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少，手工(gong)制備和大(da)型機械制備(bei)都無法*契(qi)合其需求。目前(qian)標(biāo)準化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)自動化(hua)程度(du)低，故需(xu)要開發(fā)小型自(zi)動化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存在氣(qi)泡、藥膏(gao)涂布不(bu)均勻、縱切時(shi)膏體溢(yi)出、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒(chi)形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)(biao)準化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大(da)大制(zhi)約臨方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展，故可(ke)將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙線(xian)并進(jin)，實現(xiàn)小規(guī)模的(de)機械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提高制備效(xiao)率，保證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)半固體制劑，其(qi)含水量高，加載(zai)藥物后容易發(fā)(fa)生霉變(bian)，添加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈要(yao)求等手段(duan)可保證大部分(fen)臨方(fang)外用制劑的用(yong)藥安全需(xu)求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都(dou)缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成藥制劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制(zhi)劑的特點，建(jian)立中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具有載藥(yao)量高、使(shi)用方(fang)便、藥效持久等(deng)優(yōu)點，符合(he)中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求(qiu)。目前，中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)開發(fā)還處于初(chu)級階段(duan)，開發(fā)(fa)時應(yīng)(ying)注重對原(yuan)料藥(yao)理化(hua)性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與(yu)分析，選擇適(shi)宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普適性處(chu)方及工藝(yi)，研發(fā)(fa)小型(xing)自動化設(shè)備(bei)。在提(ti)升凝膠貼膏(gao)劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同時，進(jin)一步擴大該制(zhi)劑的(de)臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助力(li)臨方(fang)制劑技術(shù)(shu)發(fā)展。

?

資料(liao)來源：項金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)展望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)報(bao)。2022年。

?