臨方(fang)制劑是指針(zhen)對依據(jù)辨證(zheng)治療需(xu)要和藥物性能(neng)所開具的(de)臨時調(diào)配處(chu)方，按(an)照患者需(xu)要加工(gong)成不(bu)同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑(ji)、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等多種(zhong)劑型，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如肛瘺術(shu)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹［4］等(deng)，同時，在防治肺(fei)科疾(ji)病如哮喘［5］、過(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方(fang)面亦有(you)顯著效(xiao)果，此(ci)外，還對(dui)關節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著療(liao)效。然而，洗(xi)劑、黑膏藥及外(wai)用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用(yong)制劑存(cun)在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污(wu)染衣物(wu)等缺(que)陷，且手工制備(bei)劑量不精(jing)確、工藝粗放(fang)，無法(fa)滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制(zhi)劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑(ji)，是以(yi)水溶性高分子(zi)材料為主要基(ji)質(zhì)，加入(ru)藥物，涂布于無(wu)紡布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目(mu)前，在中藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有多種(zhong)外用中藥劑型(xing)如散(san)劑、油(you)膏、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進(jin)為凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥粉(fen)末及提取(qu)物，且具有(you)制備工藝(yi)相對簡單、生(sheng)產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)(you)點，有(you)望成為中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的發(fā)展方(fang)向，總結歸(gui)納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑(ji)技術現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型關鍵(jian)影響因素及影(ying)響規(guī)律，以(yi)期通過對(dui)中藥(yao)制劑原(yuan)料物(wu)理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方制劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高(gao)、制備(bei)簡單、一(yi)次成型(xing)周期(qi)短、具有普(pu)適性的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)處方(fang)及工藝，為(wei)中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供啟(qi)示。

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1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑(ji)的

實際(ji)應用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應用(yong)最多，顆(ke)粒劑、膠(jiao)囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷散(san)、外用膏(gao)劑、栓劑等僅有(you)少量文獻報(bao)道。從文獻報(bao)道來看，臨(lin)方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比(bi)例有限(xian)，工藝較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報道(dao)，由于多種原因(yin)，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配主(zhu)要被應用于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外用(yong)中藥的臨方調(diào)(diao)配，遠未受到重(zhong)視。實際(ji)上，由于皮膚病(bing)發(fā)于體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非常重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并且在(zai)多種因素（包括(kuo)發(fā)病部(bu)位、季節(jié)(jie)、性別(bie)、年齡、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響下，這些皮(pi)疹在不(bu)斷變化，特別需(xu)要對外用(yong)中藥進行臨方(fang)調(diào)配，以適(shi)應臨(lin)床中(zhong)不斷變化的(de)情況，從而達(da)到不斷提(ti)高療效的目(mu)的。因此，臨方外(wai)用制劑也應受(shou)到重視。遺憾(han)的是，可(ke)能由于技術(shu)及設備開發(fā)水(shui)平的限制，相對(dui)于口服制劑，臨(lin)方外(wai)用制劑的應(ying)用較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方(fang)外用制劑(ji)與中成藥外用(yong)制劑(ji)的根本區(qū)別(bie)在于其能滿(man)足患者(zhe)個性化(hua)需求，達到(dao)“一人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具體(ti)制劑(ji)過程中，必須(xu)滿足(zu)以下幾個要(yao)求：①小(xiao)批量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠低于大(da)生產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位(wei)患者(zhe)的處(chu)方藥味不盡(jin)相同，物料(liao)的理化(hua)性質(zhì)不(bu)一，需操作者快(kuai)速判(pan)斷物(wu)料的特性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一(yi)次成型，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必須(xu)短，至(zhi)多1~2 d，否(fou)則延誤用(yong)藥時間。

基于以上(shang)的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方(fang)外用(yong)制劑劑型無法(fa)滿足，且存在(zai)一系列(lie)問題，主要體(ti)現(xiàn)在以(yi)下幾個方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污(wu)衣物(wu)、生物利用度(du)低、載藥(yao)量低(di)的缺點，患(huan)者使用(yong)的順(shun)應性不佳(jia)，如糊劑(ji)、油膏等；②存在皮(pi)膚安全(quan)性問(wen)題，主(zhu)要涉(she)及黑膏藥、藥油(you)等，以皮膚(fu)系統(tǒng)(tong)不良反應為(wei)主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼吸(xi)困難(nan)或過敏性休(xiu)克等，也有(you)出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系(xi)統(tǒng)及消化系統(tǒng)(tong)等不良(liang)反應的(de)報道；③部分(fen)劑型工(gong)藝復雜，加(jia)工周期長，如(ru)膏藥的制備涉(she)及5 個耗時(shi)較長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項就需要浸(jin)泡3~7 d，無(wu)法快速(su)應對患者(zhe)的病情變化(hua)，不符合臨(lin)方制劑快(kuai)速響應患者(zhe)需求的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非(fei)適用于成(cheng)藥的(de)外用劑型都(dou)適宜開發(fā)為臨(lin)方外用制劑。然(ran)而，凝膠貼(tie)膏劑載藥量大(da)、保濕透(tou)氣性好(hao)；皮膚相容(rong)性好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促(cu)進藥物(wu)透過(guo)，提高生物利(li)用度(du)；可反復揭(jie)貼，對衣物污(wu)染少，給藥(yao)量可控。同時(shi)，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性和(he)影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guan)鍵因素(su)基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用處方，通(tong)過簡單(dan)的制備工藝(yi)及較短的加工(gong)周期(qi)來獲得，可解決(jue)目前中藥(yao)臨方外(wai)用制劑(ji)的現(xiàn)存(cun)問題，是(shi)中藥臨方外(wai)用制劑的(de)適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)制備的關(guan)鍵因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層(ceng)，即背(bei)襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏層(ceng)。背襯層和(he)防黏層起載(zai)體和保護膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高分子(zi)骨架結構，由基(ji)質(zhì)和藥物(wu)組成，在使(shi)用過程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚(fu)緊密貼合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要(yao)組成部分。根據(jù)(ju)原料(liao)藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的(de)配方(fang)、比例進行調(diào)整(zheng)是通用(yong)處方研究(jiu)的核(he)心，對凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的成型(xing)起關鍵影響。目(mu)前，對(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的研(yan)究較少(shao)，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上(shang)尋找規(guī)律，以指(zhi)導中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通用(yong)處方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥的(de)理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增(zeng)黏劑、螯(ao)合劑、促透劑(ji)等。通用(yong)處方基質(zhì)的配(pei)方、比例選(xuan)擇應以生產(chǎn)的(de)順利進行及制(zhi)劑具有良好的(de)黏著力、含水(shui)量和(he)機械強(qiang)度為(wei)導向。此外，為響(xiang)應臨方制劑(ji)快速(su)成型的需(xu)求，交聯(lián)速(su)度應比普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料包(bao)括聚丙烯(xi)酸鈉(na)、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆(mu)等，其(qi)中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)(zhi)材料，其操作(zuo)性更好，分子(zi)結構為大(da)分子(zi)鏈狀，與(yu)小分子多羥(qiang)基交聯(lián)(lian)劑結(jie)合形成立(li)體網(wǎng)狀結構，具(ju)有載藥作(zuo)用，推薦其作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸(suan)鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過多時，膏(gao)體可能交聯(lián)過(guo)度，黏性會顯(xian)著降(jiang)低甚至沒(mei)有黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易(yi)導致揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種(zhong)類交聯(lián)(lian)材料的不同(tong)型號也會對(dui)基質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過比(bi)較聚(ju)丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不同(tong)分子量的基(ji)質(zhì)材料可知(zhi)，羧基(ji)含量(liang)更多(duo)的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速(su)度更快(kuai)，黏性更高［16］，但(dan)同時更容(rong)易導致局部交(jiao)聯(lián)過快、交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結團現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨方凝膠貼(tie)膏劑需要適(shi)用于(yu)更多種類、不(bu)同物性(xing)原料藥的(de)需求，故建議(yi)選用固化速(su)度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化(hua)鋁等(deng)作為交(jiao)聯(lián)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量增(zeng)加，交聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)過多(duo)會導致交(jiao)聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏(gao)體黏附性(xing)降低，甚(shen)至無(wu)黏性，而(er)交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差(cha)，易出(chu)現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁(lv)、甘羥(qiang)鋁和氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑進行(xing)優(yōu)選(xuan)，在不添加填(tian)充劑的(de)條件下，三者(zhe)的交聯(lián)速度依(yi)次降低、強度(du)依次(ci)降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯化鋁(lv)組基質(zhì)的(de)均勻性(xing)明顯低于甘(gan)羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jie)塊，不(bu)符合臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應用(yong)需求，因此推(tui)薦選用甘羥鋁(lv)作為交(jiao)聯(lián)劑(ji)。

鋁離(li)子具有路易(yi)斯（Lewis）酸(suan)的行(xing)為特征，易與(yu)中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形(xing)成絡(luo)合物(wu)，絡合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易(yi)從絡合物中解(jie)離出來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說明凝膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反應不(bu)是勻(yun)速完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度(du)過快會導(dao)致膏體(ti)流動性變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻，甚至無(wu)法涂(tu)布。這對需要快(kuai)速成型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑而(er)言無疑是最大(da)的制(zhi)劑困(kun)難，實踐中可以(yi)通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前(qian)，凝膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋(ping)果酸和檸檬酸(suan)，對應的交(jiao)聯(lián)速度由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒石(shi)酸>乳酸>蘋(ping)果酸(suan)>檸檬酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)(jie)劑會降低凝(ning)膠基質(zhì)的彈性(xing)，彈性降(jiang)低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學結(jie)構中羥基(ji)與羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關。在比(bi)值不等的(de)情況下(xia)，羥基與羧基個(ge)數(shù)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)彈性下降越小(xiao)［19］。因此，推薦羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速度最(zui)快的酒石酸作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(ying)速度。針對(dui)這一問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑(ji)乙二胺四乙(yi)酸（EDTA），通(tong)過其與部分(fen)游離的(de)鋁離(li)子螯(ao)合來(lai)降低反應速率(lv)，使固化時間與(yu)生產(chǎn)工藝相適(shi)應，從而(er)保證(zheng)充足(zu)的涂布時(shi)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基(ji)質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏(nian)性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時需要額外(wai)添加(jia)增黏劑(ji)。然而(er)，不同種類(lei)的增黏(nian)劑其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如：卡波(bo)姆作增黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其(qi)用量的增(zeng)加而先(xian)增加后(hou)減小的(de)趨勢［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但(dan)用量過大則(ze)會導(dao)致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

原料藥(yao)的復雜性是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的主要制劑難(nan)點。這意味著無(wu)基質(zhì)處方(fang)篩選的預(yu)實驗在(zai)通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chu)上僅能(neng)作較(jiao)小調(diào)(diao)整，須快(kuai)速成型(xing)，且一次成(cheng)型率高。所載藥(yao)物會對一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式均可在(zai)結合臨床需求(qiu)的前提下應用(yong)于臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所(suo)載藥(yao)物會對其(qi)凝膠骨架的(de)完整性造(zao)成較大(da)影響，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜于空(kong)白基質(zhì)，保(bao)水性也有所(suo)降低，儲存(cun)中易吸水(shui)導致黏度(du)降低［22］。

原生藥(yao)粉可(ke)作為基質(zhì)填充(chong)劑，其效果與其(qi)他填充(chong)劑無明(ming)顯差異(yi)。這提示(shi)原生藥粉在實(shi)際運用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性(xing)，可作填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成雙儲(chu)庫，即在第一儲(chu)庫中藥浸膏(gao)的濃(nong)度降低后，中(zhong)藥細粉被制(zhi)劑中的(de)水分提取出有(you)效部位來不斷(duan)彌補濃度(du)，從而延長藥(yao)物作用時間［23］。然(ran)而，由于原(yuan)生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可能(neng)會導致載(zai)有中藥細(xi)粉的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡(pao)，引起皮膚(fu)黏著(zhe)性和(he)活動關節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這(zhe)可能會為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑實(shi)際應用帶來(lai)一定(ding)的困難。

中藥浸膏成(cheng)分復雜，其(qi)理化性質(zhì)（如極(ji)性、溶解(jie)性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異［20］，對最終(zhong)凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型具有重要(yao)影響。首先(xian)，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的(de)合理配比(bi)對臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型有(you)重大(da)影響：加入浸(jin)膏量過多時，交(jiao)聯(lián)反(fan)應時間較長(zhang)，基質(zhì)成型(xing)較慢，且(qie)會有少(shao)量的(de)藥液滲出(chu)膜面，影響最(zui)終產(chǎn)(chan)品的成型(xing)［18］。因此，在保證制(zhi)劑成型(xing)的條件下(xia)，為了(le)滿足臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑快速成型(xing)的需求，其最(zui)大載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對密度(du)應為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性良好，可分(fen)散均勻［26］。在成型(xing)過程中(zhong)，浸膏(gao)稠度過大(da)可能會(hui)導致分散困難(nan)、結團等影(ying)響膏體含(han)量均勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過適當(dang)加入液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布黏(nian)稠度，保障膏(gao)體的均勻(yun)性和延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成(cheng)型過程是(shi)一個持續(xù)的化(hua)學反應過程，中(zhong)藥浸膏的化學(xue)性質(zhì)(zhi)對最終成型(xing)的影響(xiang)甚至超過載藥(yao)量、相對密度(du)、稠度等物理性(xing)質(zhì)。在(zai)儲存過(guo)程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的凝膠(jiao)貼膏(gao)劑會出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力(li)減小(xiao)或膏體黏(nian)性變(bian)大而難以揭開(kai)防黏(nian)層等(deng)問題，這(zhe)可能要歸因于(yu)中藥浸膏與(yu)空白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了(le)反應［20］。由于凝膠(jiao)骨架(jia)材料只(zhi)有在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會添加(jia)一定量的酒(jiu)石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境的pH 值(zhi)。當原料藥(yao)含酸性成分(fen)時，可減少酒石(shi)酸等的添加(jia)量，從(cong)而有利于(yu)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型(xing)。但過(guo)酸的中藥如酸(suan)棗仁、五(wu)味子等，會(hui)導致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固(gu)化速(su)度過快(kuai)，進而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)剝離(li)強度［19］。因此，處(chu)方中含有此(ci)類過酸原料(liao)藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應視情況調(diào)整(zheng)干燥熟化溫度(du)，適當延長(zhang)熟化時間(jian)［28-29］，以滿足臨方制(zhi)劑快(kuai)速成(cheng)型的要求。亦可(ke)通過添加(jia)螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑(ji)中部分(fen)游離的(de)鋁離(li)子螯(ao)合，從而降低(di)反應(ying)速率，較(jiao)好解決此類(lei)酸性中藥原(yuan)料藥的(de)問題。

當處方中(zhong)有人參(can)、三七等(deng)富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥(yao)原料藥(yao)時，不同(tong)入藥形式對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當以原(yuan)生藥粉(fen)入藥時，因其(qi)吸濕性(xing)、比表面(mian)積大(da)，易造成膏體的(de)含水(shui)量波動和(he)pH 值變化，從(cong)而影(ying)響膏體(ti)黏性(xing)［30］；以浸膏入藥時(shi)，皂苷類成(cheng)分溶于水后(hou)會形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布(bu)或影響制(zhi)劑的(de)外觀。同時，皂苷(gan)類成分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造成一定(ding)的困難［25］。針(zhen)對這種情況(kuang)，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加(jia)入適量氮酮或(huo)表面(mian)活性(xing)劑，起到消泡(pao)作用［31］。

當處方(fang)中有富含(han)脂肪油的(de)中藥原料藥時(shi)，由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的(de)水溶性(xing)較強，在長期保(bao)存過程(cheng)中會因(yin)油脂和膏體(ti)互溶(rong)性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究，尚(shang)無通過改變(bian)基質(zhì)處方來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案(an)，或可選用由液(ye)體石蠟與聚乙(yi)烯或脂肪油與(yu)膠體(ti)硅或鋁皂、鋅(xin)皂等(deng)構成的油性凝(ning)膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參(can)數(shù)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機制(zhi)包括(kuo)交聯(lián)過程中(zhong)金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成絡合物(wu)的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程度(du)及各類成分(fen)在交聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特點。簡(jian)單依靠(kao)《藥典(dian)》中所規(guī)定的包(bao)括含膏(gao)量、賦形性、黏附(fu)力、含量(liang)均勻度(du)在內(nèi)的檢測項(xiang)目，無(wu)法及(ji)時調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑(ji)的制備處(chu)方及工藝(yi)，因此，可以(yi)引入新的(de)物性評價(jia)方法，通過評價(jia)臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂布前(qian)膏體的物理(li)性質(zhì)，從而對(dui)處方(fang)及工(gong)藝做(zuo)出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材(cai)料的重(zhong)要特征，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)作(zuo)為一種(zhong)高分(fen)子材料，其黏彈(dan)性可(ke)通過流變(bian)學測試快速(su)評價。流變學測(ce)試可迅速和精(jing)確地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過振(zhen)幅掃描測試，評(ping)估基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入(ru)儲存模量G′、損(sun)耗模量G″、復模(mo)量G*和阻尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學指標(biao)對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)中間(jian)體進行(xing)評價。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏(nian)彈性，并指示(shi)凝膠(jiao)強度及其聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則(ze)可指示(shi)是否交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試方法(fa)簡便(bian)快速，且(qie)能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方及工藝，有(you)利于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的快速制(zhi)備。此外，食品工(gong)程中(zhong)常用(yong)質(zhì)構(gou)儀對高分子材(cai)料進(jin)行評價，評價(jia)所得的(de)質(zhì)構特(te)性屬于機械和(he)流變學的物(wu)理性質(zhì)，對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)物性評(ping)價有一定指(zhi)導意義，可借鑒(jian)的質(zhì)(zhi)構參數(shù)(shu)包括硬度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備工藝(yi)包括前處(chu)理、混合、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成品(pin)的最終效果。為(wei)保證臨方凝(ning)膠貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性(xing)，除應確定臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方，還應設(she)立標準化的(de)制備工藝。

物料添加(jia)順序(xu)和禁忌會影響(xiang)膏體的固化(hua)成型。制(zhi)備中，應分別(bie)混合(he)均勻(yun)水相、油相，視(shi)藥物的相容(rong)性將其(qi)混入(ru)水相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分攪拌均勻，趁(chen)熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料添(tian)加順序利于膏(gao)體的攪(jiao)拌和涂布(bu)，無拉絲、氣(qi)泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏表面平(ping)整光滑、富有彈(dan)性、黏性適(shi)中［31］?；旌?he)順序的禁忌包(bao)括：不(bu)能直(zhi)接混合基質(zhì)(zhi)材料與水(shui)，這一(yi)行為將導(dao)致形成(cheng)團塊，基(ji)質(zhì)材料外出形(xing)成一(yi)層致密的膜(mo)，使基質(zhì)混(hun)合失??；甘油(you)與水(shui)不能同時(shi)加入，否則將(jiang)導致不(bu)溶團塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備過程(cheng)中需控制(zhi)適宜的攪拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向，以降(jiang)低膏體(ti)產(chǎn)生氣(qi)泡的(de)概率。攪拌(ban)速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣泡，使(shi)成品(pin)外觀均一(yi)性不佳(jia)，剪切力過(guo)大易造成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機械強度不(bu)足，膏(gao)體附著力不(bu)足［34］；而攪拌速(su)度過慢則凝(ning)膠貼膏劑不(bu)易混合(he)均勻［30，35］。綜(zong)合各(ge)文獻描述來看(kan)，目前實驗室等(deng)小規(guī)模制備臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時，可將攪(jiao)拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和藥(yao)物性質(zhì)，在此(ci)范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫(wen)度對膏(gao)劑質(zhì)量也有一(yi)定的(de)影響，溫(wen)度高，膏體形變(bian)較快，易于混(hun)合，能使膏體(ti)中各(ge)組分均勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太高又會(hui)使膏體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌溫度(du)應控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物(wu)處方，不同批次(ci)間的涂布時間(jian)、晾干時長(zhang)、蓋膜時間等(deng)參數(shù)(shu)的不同，都會(hui)導致凝(ning)膠貼膏(gao)劑中的(de)水分(fen)流失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，要確(que)保涂布(bu)的各參數(shù)一致(zhi)。靜置過程中(zhong)，將背襯(chen)層朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時間(jian)，并需(xu)要根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物化(hua)性質(zhì)(zhi)調(diào)整(zheng)適宜的熟(shu)化溫度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境下靜置(zhi)熟化，這樣得(de)到的膏體柔軟(ruan)、初黏力較好，膏(gao)面較光滑，且使(shi)用后無殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的(de)熟化溫度可(ke)導致失水過(guo)多，出(chu)現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初黏(nian)力和(he)持黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同相(xiang)對濕度(du)的比較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)境的(de)靜置(zhi)時間更(geng)短，但會導(dao)致膏體邊(bian)緣與中(zhong)間干燥(zao)程度(du)不一致(zhi)的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)(huan)境靜置則膏體(ti)難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯(chen)與膏體難以(yi)分離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shi)易產(chǎn)(chan)生團塊(kuai)，針對這(zhe)一技(ji)術困難，李(li)慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時后(hou)再進行攪拌(ban)可以混合均(jun)勻。目(mu)前，當其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊(kuai)時，仍沒(mei)有較好(hao)的補救措(cuo)施，需要(yao)重新(xin)制備?？v切凝(ning)膠貼膏劑時如(ru)果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥(yao)膏邊緣呈(cheng)鋸齒(chi)狀，其原因可(ke)能是(shi)膏體沒(mei)有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問(wen)題可通過調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)處方或(huo)成型凝(ning)膠貼(tie)膏劑切割的刀(dao)具設(she)計來解決［30］。

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3 小結(jie)與展望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑多以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制(zhi)劑原料的(de)理化性質(zhì)(zhi)及混合均勻(yun)度是決定其成(cheng)型工(gong)藝成功的兩大(da)關鍵因(yin)素。面對各種不(bu)同臨床用途(tu)的中藥處(chu)方，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點(dian)結合制(zhi)劑基質(zhì)性質(zhì)設(she)計系列通用(yong)基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量(liang)控制和個性化(hua)給藥。因此，在建(jian)立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎上，應(ying)探討“原料理(li)化性質(zhì)-成(cheng)型工藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調(diào)(diao)整輔(fu)料及工(gong)藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預實驗、快(kuai)速成型且具(ju)有高載(zai)藥量(liang)的目標(biao)。

臨方制劑意味(wei)著方多量少，手(shou)工制備和大(da)型機械制備都(dou)無法*契合其需(xu)求。目前標(biao)準化生產(chǎn)(chan)設備自動(dong)化程度低(di)，故需要開發(fā)(fa)小型自(zi)動化生產(chǎn)(chan)設備，但(dan)具體(ti)問題體現(xiàn)(xian)在藥膜(mo)涂層存在氣(qi)泡、藥(yao)膏涂布(bu)不均勻、縱切(qie)時膏體溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的標(biao)準化(hua)生產(chǎn)設備將大(da)大制約臨(lin)方外用制劑(ji)的發(fā)(fa)展，故可將自主(zhu)研發(fā)(fa)核心設(she)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設備(bei)雙線并進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機械化生產(chǎn)(chan)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體制劑(ji)，其含水量高，加(jia)載藥物后(hou)容易發(fā)生霉(mei)變，添加適量(liang)的抑(yi)菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔(jie)凈要求等手段(duan)可保證大部(bu)分臨方外用(yong)制劑的用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制劑都缺(que)乏相應的(de)生產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量標準，應(ying)當參考現(xiàn)(xian)行中成藥制(zhi)劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結合臨(lin)方制劑的特點(dian)，建立中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為一種新(xin)型制劑，具(ju)有載藥(yao)量高、使用方(fang)便、藥效持久等(deng)優(yōu)點(dian)，符合(he)中醫(yī)藥臨(lin)床診療需(xu)求。目前，中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)還處于初(chu)級階段，開發(fā)時(shi)應注重(zhong)對原料藥理(li)化性質(zhì)(zhi)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)(tong)研究(jiu)與分析，選擇(ze)適宜(yi)的輔料種類(lei)和規(guī)(gui)格，確定普(pu)適性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)小型(xing)自動化設備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)制備工藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時，進一步(bu)擴大該制劑(ji)的臨床應用領(ling)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技(ji)術發(fā)展。

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資料(liao)來源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望(wang)。上海中醫(yī)藥大(da)學學報(bao)。2022年。

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