片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛(fan)的劑型，其(qi)處方(fang)組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和(he)機(jī)械性能與(yu)其壓制、包(bao)衣、崩解、溶出(chu)或釋(shi)放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和運(yùn)輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的片(pian)劑測(cè)試項(xiàng)目尚(shang)不能(neng)地闡(chan)明片劑(ji)微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測(cè)(ce)試儀，主要由(you)力量感(gan)應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲臂機(jī)械(xie)傳動(dòng)(dong)和電路控(kong)制元件組(zu)成。其(qi)測(cè)試探頭(tou)和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固(gu)定藥(yao)片，選擇(ze)適宜探(tan)頭對(duì)藥(yao)片施加作用(yong)力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移(yi)或時(shí)(shi)間的變化曲線(xian)，可實(shí)(shi)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩(beng)解、溶出到體內(nèi)(nei)黏附與(yu)釋藥等過(guò)程(cheng)的微觀機(jī)(ji)械性能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的定量測(cè)(ce)定是片劑研(yan)究從經(jīng)(jing)驗(yàn)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查僅(jin)為硬度和(he)脆碎度，不能(neng)直觀反映(ying)物料壓縮后的(de)內(nèi)部和表面結(jié)(jie)合特性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)得力(li)- 位移或力(li)-時(shí)間曲線，可對(duì)(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)(jin)行全(quan)面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)(nei)部結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其中壓合(he)指數(shù)(shu)為抗張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填充(chong)劑[ 微晶(jing)纖維(wei)素(MCC)、無(wú)水磷(lin)酸氫鈣、二(er)水磷酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠(jiao)化淀粉等] 分別(bie)與2％硬脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅(gui)膠混合(he)壓制直(zhi)徑10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模(mo)式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭測(cè)定徑(jing)向破碎力，計(jì)算(suan)σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭(tou)測(cè)定(ding)穿刺作用(yong)力，計(jì)算P 值和BI 值(zhi)。研究表(biao)明，其σT 值依(yi)次為MCC> 無(wú)(wu)水磷(lin)酸氫鈣>二水(shui)磷酸氫鈣> 甘(gan)露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)(yu)膠化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無(wú)水磷酸氫(qing)鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變速(su)率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三大(da)類(lèi)：塑(su)性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)降低；黏彈性(xing)物料(liao)( 如預(yù)膠化淀粉(fen)與甘露醇(chun))，隨形變(bian)速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度提高；脆性(xing)物料( 如無(wú)水(shui)磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖)，BI 值與(yu)形變(bian)速率無(wú)(wu)關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合強(qiáng)度(du)

多層片(pian)的層間脫離(li)主要(yao)與處方中(zhong)彈性、塑(su)性和脆性物料(liao)的配比，壓力大(da)小和形(xing)變速率等(deng)有關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺陷和層間(jian)結(jié)合(he)力是(shi)多層片的重要(yao)制劑性能評(píng)(ping)價(jià)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷(xian)常用掃(sao)描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直(zhi)觀成像觀察法(fa)檢測(cè)(ce)。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(cè)(ce)定，測(cè)(ce)試模式有彎曲(qu)、拉伸、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別(bie)采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉伸(shen)模式測(cè)定層間(jian)結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表明，雙(shuang)層片的剪切應(yīng)(ying)力大于(yu)拉伸應(yīng)力，二者(zhe)之間具(ju)有相(xiang)關(guān)關(guān)系。若(ruo)能固定片劑(ji)并精密定位(wei)測(cè)試界面，剪切(qie)測(cè)試更簡(jiǎn)便；但(dan)在片劑層(ceng)間結(jié)合機(jī)械性(xing)能研究時(shí)(shi)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防止(zhi)釋藥(yao)過(guò)程層間(jian)分離所致的(de)藥物突釋(shi)或片間釋(shi)藥差異(yi)，研究(jiu)人員(yuan)設(shè)計(jì)了(le)中間藥物速(su)釋層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨架緩釋(shi)片。測(cè)試(shi)條件為力(li)量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭(tou)，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層間(jian)剪切功大，中(zhong)間層片(pian)重為60 mg 的藥(yao)片剪切功(gong)較90 mg 的(de)大；之后剪(jian)切功急劇下(xia)降，至1 h 時(shí)趨于(yu)平衡，且(qie)2 種三層(ceng)片間無(wú)顯著(zhu)性差(cha)異。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中間層(ceng)溶解，上(shang)下阻滯層中的(de)PEO 快速吸水(shui)溶脹、卷(juan)曲并(bing)包裹中間層(ceng)。其中(zhong)，中間層60 mg 的藥(yao)片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對(duì)中間層(ceng)包裹完整，故層(ceng)間結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)(shi)間推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高(gao)分子鏈松(song)弛，層間結(jié)合力(li)下降。若中間層(ceng)太厚，上下(xia)阻滯層在釋(shi)藥初(chu)期溶脹(zhang)后的(de)程度不能(neng)*包裹(guo)中間層或阻(zu)滯層的包(bao)裹作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸(chang)道中藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠(jiao)骨架(jia)片的溶脹、溶蝕(shi)與釋藥(yao)機(jī)制

親水凝膠(jiao)骨架片由藥(yao)物、親(qin)水凝(ning)膠型高分(fen)子、適宜的(de)填充劑、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑劑等(deng)組成。藥(yao)物的釋放(fang)是介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和可(ke)溶性輔料由(you)內(nèi)向外(wai)的傳(chuan)質(zhì)，與(yu)凝膠骨架的(de)溶脹(zhang)與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fù)雜(za)動(dòng)力(li)學(xué)過(guò)程。通常(chang)，親水凝膠骨(gu)架片(pian)在釋藥過(guò)(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依次分為(wei)干片(pian)芯( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥物(wu)分子和水分子(zi)的擴(kuò)散速率極(ji)慢)、水滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入(ru)高分子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子(zi)間氫鍵，增塑(su)高分(fen)子，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以下] 和高(gao)度水化的(de)凝膠(jiao)層( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)(dong)速率和介質(zhì)的(de)擴(kuò)散(san)速率均(jun)較快(kuai))( 圖6)。藥(yao)物的溶解主(zhu)要發(fā)生(sheng)在水滲(shen)入層和凝膠層(ceng)的界(jie)面。片芯的(de)吸水速(su)率、高分(fen)子的溶脹速(su)率、凝(ning)膠層(ceng)的厚度和(he)凝膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同(tong)時(shí)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠層厚(hou)度和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)定(ding)，方便快捷，結(jié)(jie)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝(ning)膠層(ceng)厚度

通常采用(yong)穿刺模式，使(shi)用直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探頭(tou)，得到力- 位(wei)移或力- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠層相(xiang)界面處的(de)阻力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架(jia)中親水凝(ning)膠的強(qiáng)度決定(ding)了藥(yao)物釋放(fang)的可能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散(san)釋放為(wei)主；而凝(ning)膠強(qiáng)度低(di)，則以(yi)擴(kuò)散和溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合為(wei)主，且水中(zhong)溶解度(du)大的藥(yao)物可能(neng)出現(xiàn)(xian)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)(qiang)度的測(cè)定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直徑2或(huo)4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探頭(tou)穿刺(ci)阻力愈(yu)大，則凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥

生物滯留片(pian)口服(fu)后在胃腸道(dao)的生物黏附性(xing)、滯留性(xing)及胃腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)滯(zhi)留和釋(shi)藥的影響與制(zhi)劑療效的發(fā)(fa)揮有重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(cè)(ce)定黏膜表(biao)面片劑的黏(nian)附力，還可模擬(ni)胃腸運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑受擠(ji)壓后的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附(fu)性研究中常(chang)用的黏膜之一(yi)。研究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜固(gu)定于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏膜朝(chao)上；用雙(shuang)面膠將藥片固(gu)定于探頭下端(duan)。將藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至(zhi)藥片接觸(chu)胃黏膜表(biao)面，施(shi)加10 g 作用力并維(wei)持300 s ；之后(hou)探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃黏(nian)膜剝離(li)的力(li)- 時(shí)間曲(qu)線，曲線的頂點(diǎn)(dian)即剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)(dang)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔(xi)洛韋(wei)胃黏(nian)附片與(yu)山羊胃黏膜的(de)黏附(fu)強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用量會(huì)降低(di)藥片與胃黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服(fu)后，可在胃(wei)表面(mian)黏附(fu)滯留8 h。此外，以新(xin)鮮的豬腸黏膜(mo)為模型，測(cè)(ce)得伊曲(qu)康唑- 卡波姆固(gu)體分(fen)散微片的黏附(fu)力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用(yong)后片劑的滯留(liu)和釋(shi)藥特性

片劑口(kou)服后通常在(zai)胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shí)(shi)間為2 和(he)4 h。餐后(hou)人胃(wei)的機(jī)械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)(shi)人小腸(chang)的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯(bei)中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱形(xing)探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別(bie)模擬人胃(wei)和小腸(chang)的收縮力(li)以擠壓(ya)藥片，再將該片(pian)放回(hui)溶出(chu)杯中繼續(xù)(xu)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果(guo)顯示，鹽酸四(si)環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧化(hua)硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作用(yong)力，說(shuō)明受(shou)擠壓(ya)5 次的藥(yao)片失(shi)去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率從(cong)6 h 開(kāi)始(shi)加快。同樣處方(fang)比例，當(dāng)(dang)填充劑(ji)為乳(ru)糖時(shí)，藥片連續(xù)(xu)受擠壓3 次就(jiu)失去(qu)機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從(cong)3 h 開(kāi)始釋藥加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋藥均(jun)隨作(zuo)用力增大而(er)加快。這(zhe)說(shuō)明水(shui)溶性填(tian)充劑壓制(zhi)的親水凝(ning)膠骨架片在(zai)體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度較不溶性填(tian)充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑(ji)機(jī)械性能(neng)的評(píng)(ping)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨時(shí)(shi)間和(he)位移的變化(hua)曲線，為片劑的(de)處方(fang)研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)制(zhi)探討和產(chǎn)品控(kong)制等提(ti)供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共(gong)振成像、冷凍(dong)掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜(pu)、激光共(gong)聚焦顯(xian)微鏡等成像方(fang)式的聯(lián)用(yong)將更有力(li)地闡(chan)述片(pian)劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片劑研(yan)究和評(píng)(ping)價(jià)外，還廣(guang)泛用于評(píng)價(jià)(jia)包衣膜的(de)楊氏(shi)模量，膠囊劑的(de)崩解，乳(ru)劑、乳(ru)膏、凝膠(jiao)等半(ban)固體(ti)制劑的附著力(li)和內(nèi)聚力，貼(tie)劑的(de)斷裂與(yu)抗張強(qiáng)度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體分散體(ti)的脆性，及模(mo)擬牙齒對(duì)咀嚼(jue)片的(de)咬合滑動(dòng)。

參考文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)展(zhan)。中國(guó)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志