臨方制(zhi)劑是指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治療需(xu)要和藥物性(xing)能所開(kāi)(kai)具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處(chu)方，按照患者需(xu)要加工成(cheng)不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方(fang)外用制(zhi)劑包括散(san)劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏劑(ji)等多種劑(ji)型，可用于治(zhi)療局部疾病，如(ru)肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰(kui)瘍足［2］、銀(yin)屑病［3］、濕疹［4］等(deng)，同時(shí)(shi)，在防(fang)治肺(fei)科疾病如哮(xiao)喘［5］、過(guò)敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對(duì)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著(zhu)療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥及(ji)外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制(zhi)劑存(cun)在載藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺陷，且(qie)手工制備劑(ji)量不精確(que)、工藝粗(cu)放，無(wú)(wu)法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑又(you)稱(chēng)巴布劑，是以(yi)水溶性高分(fen)子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥(yao)物，涂(tu)布于無(wú)紡(fang)布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前(qian)，在中藥新藥開(kāi)(kai)發(fā)中，已有多種(zhong)外用(yong)中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗(xi)劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進(jìn)(jin)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容(rong)納中(zhong)藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相對(duì)簡(jiǎn)(jian)單、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中(zhong)藥臨方制劑的(de)候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影(ying)響因素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通過(guò)對(duì)(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究，探(tan)尋中(zhong)藥外用臨(lin)方制劑(ji)的開(kāi)(kai)發(fā)思路，形(xing)成成型率(lv)高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一次成(cheng)型周期短、具(ju)有普適性的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)處(chu)方及(ji)工藝(yi)，為中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的開(kāi)(kai)發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥(yao)臨方(fang)外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)(ying)用中(zhong)，丸劑(ji)、散劑、膏劑應(yīng)用(yong)最多，顆(ke)粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外(wai)用膏(gao)劑、栓劑等僅(jin)有少量文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，臨(lin)方外用制(zhi)劑研究所(suo)占比例有限(xian)，工藝較為(wei)簡(jiǎn)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多(duo)種原因，多年(nian)來(lái)中藥臨方(fang)調(diào)配主要被應(yīng)(ying)用于(yu)內(nèi)服中藥方面(mian)；而對(duì)于外(wai)用中(zhong)藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚(fu)病外用中藥(yao)的臨方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重視(shi)。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病(bing)發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要的作(zuo)用，如(ru)皮膚(fu)病中的皮疹(zhen)類(lèi)型眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guò)(guo)敏等）的影響下(xia)，這些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對(duì)外用中藥(yao)進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷(duan)變化的情況(kuang)，從而(er)達(dá)到不斷(duan)提高療效(xiao)的目(mu)的。因此(ci)，臨方(fang)外用制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺(yi)憾的是(shi)，可能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開(kāi)發(fā)(fa)水平(ping)的限制(zhi)，相對(duì)(dui)于口服制劑(ji)，臨方外(wai)用制劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用(yong)制劑與(yu)中成藥外用(yong)制劑的根本(ben)區(qū)別(bie)在于其能滿(man)足患(huan)者個(gè)性化需(xu)求，達(dá)(da)到“一人一方(fang)一劑”的(de)要求。在具體(ti)制劑(ji)過(guò)程中，必須滿(man)足以下幾個(gè)(ge)要求：①小批量生(sheng)產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需(xu)要一次成(cheng)型，因每位患(huan)者的處方藥味(wei)不盡相同(tong)，物料的理化性(xing)質(zhì)不一，需操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特(te)性，快速正確調(diào)(diao)整工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒(méi)有(you)大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則延(yan)誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無(wú)(wu)法滿(man)足，且(qie)存在一系列(lie)問(wèn)題(ti)，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利用(yong)度低、載藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)，患者使用(yong)的順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏(gao)等；②存在皮膚安(an)全性問(wèn)題，主(zhu)要涉及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮膚(fu)系統(tǒng)(tong)不良反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥疹(zhen)等，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸(xi)困難或過(guò)敏(min)性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工藝(yi)復(fù)雜(za)，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步(bu)驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d，無(wú)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者的(de)病情變化，不(bu)符合(he)臨方制(zhi)劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的(de)本質(zhì)要求(qiu)。因此，并(bing)非適用(yong)于成藥的外(wai)用劑型都適宜(yi)開(kāi)發(fā)(fa)為臨(lin)方外用制劑。然(ran)而，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大、保濕(shi)透氣性好；皮膚(fu)相容性(xing)好，能水合角質(zhì)(zhi)層，促(cu)進(jìn)藥(yao)物透過(guò)，提高生(sheng)物利用度；可反(fan)復(fù)揭貼，對(duì)衣物(wu)污染(ran)少，給藥量(liang)可控。同時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性(xing)和影響(xiang)制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清(qing)晰，有條(tiao)件形(xing)成通用處方，通(tong)過(guò)簡(jiǎn)單的制備(bei)工藝及較短的(de)加工周(zhou)期來(lái)獲得(de)，可解(jie)決目前中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問(wèn)(wen)題，是中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑(ji)的適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)制備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即(ji)背襯層、膏體(ti)層和防黏層。背(bei)襯層和防(fang)黏層起(qi)載體(ti)和保護(hù)(hu)膏體的作(zuo)用，而膏體層為(wei)水溶性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和(he)藥物組成，在(zai)使用過(guò)(guo)程中(zhong)產(chǎn)生黏性，與(yu)皮膚緊(jin)密貼合(he)，是凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)(ju)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的配方、比(bi)例進(jìn)行調(diào)(diao)整是通(tong)用處方研(yan)究的核(he)心，對(duì)凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的成型(xing)起關(guān)鍵影(ying)響。目(mu)前，對(duì)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究(jiu)較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑通(tong)用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料組(zu)成包括基質(zhì)(zhi)材料、交(jiao)聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料(liao)藥的理化性(xing)質(zhì)可增加增黏(nian)劑、螯合劑、促(cu)透劑(ji)等。通用處(chu)方基(ji)質(zhì)的配方(fang)、比例選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利進(jìn)(jin)行及(ji)制劑具有良好(hao)的黏著力、含水(shui)量和(he)機(jī)械(xie)強(qiáng)度為導(dǎo)向。此(ci)外，為(wei)響應(yīng)臨方制劑(ji)快速成型的需(xu)求，交聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通(tong)凝膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)材料(liao)包括聚(ju)丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯醇、殼(ke)聚糖(tang)、卡波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉是(shi)中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)zui常用基質(zhì)(zhi)材料(liao)，其操作(zuo)性更好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分子(zi)鏈狀，與小分(fen)子多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有載(zai)藥作(zuo)用，推(tui)薦其作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方的(de)基質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯酸鈉(na)作為(wei)基質(zhì)的(de)凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型(xing)凝膠，用量過(guò)多(duo)時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)過(guò)度，黏(nian)性會(huì)顯著降(jiang)低甚至(zhi)沒(méi)有黏性(xing)；若用量不(bu)足，則內(nèi)聚力(li)不夠，易(yi)導(dǎo)致(zhi)揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種類(lèi)(lei)交聯(lián)(lian)材料的不(bu)同型(xing)號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造成影響(xiang)，通過(guò)(guo)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類(lèi)不(bu)同分子量的(de)基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高［16］，但同(tong)時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致(zhi)局部交聯(lián)過(guò)(guo)快、交聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑需要適(shi)用于更(geng)多種類(lèi)、不同物(wu)性原料藥的(de)需求，故建議(yi)選用(yong)固化(hua)速度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料(liao)中的羧基、羥(qiang)基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚力(li)和初(chu)黏力均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guò)(guo)多會(huì)導(dǎo)(dao)致交聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚力(li)過(guò)大，膏體黏(nian)附性降低(di)，甚至(zhi)無(wú)黏(nian)性，而交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)少則(ze)交聯(lián)不(bu)*，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯(lv)化鋁、甘羥鋁和(he)氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑的(de)條件(jian)下，三者的(de)交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低(di)、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫(qing)氧化鋁組(zu)和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻(yun)性明(ming)顯低于甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)(jie)塊，不符合臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用(yong)需求，因此(ci)推薦選(xuan)用甘(gan)羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的行(xing)為特(te)征，易與(yu)中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子(zi)配位(wei)形成絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不易(yi)從絡(luò)合物(wu)中解離出(chu)來(lái)，凝膠(jiao)體系(xi)的交聯(lián)速度越(yue)慢。這(zhe)說(shuō)明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速完(wan)成的，局部交聯(lián)(lian)速度過(guò)(guo)快會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性變(bian)差，使涂布(bu)厚度不均勻，甚(shen)至無(wú)法涂(tu)布。這(zhe)對(duì)需要快速成(cheng)型的臨方凝(ning)膠貼膏劑而言(yan)無(wú)疑是最(zui)大的制劑困難(nan)，實(shí)踐中(zhong)可以通過(guò)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼(tie)膏劑常用(yong)的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒(jiu)石酸、乳酸、蘋(píng)果(guo)酸和檸檬(meng)酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)速度(du)由快(kuai)到慢排序依次(ci)為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋(píng)果酸>檸(ning)檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(huì)(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈性降(jiang)低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基(ji)與羧基(ji)的個(gè)數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等(deng)的情況下(xia)，羥基(ji)與羧(suo)基個(gè)數(shù)(shu)比越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下(xia)降越?。?9］。因(yin)此，推薦羥(qiang)基與(yu)羧基個(gè)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可(ke)加入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通(tong)過(guò)其與(yu)部分游離的(de)鋁離(li)子螯合來(lái)降低(di)反應(yīng)速率(lv)，使固(gu)化時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適(shi)應(yīng)，從而(er)保證充足的(de)涂布時(shí)(shi)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其初黏(nian)性、持黏性均(jun)弱于空白(bai)基質(zhì)，故必要時(shí)(shi)需要額外添(tian)加增(zeng)黏劑。然而，不(bu)同種類(lèi)的增(zeng)黏劑(ji)其增黏效果不(bu)同，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑(ji)的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而先(xian)增加(jia)后減小(xiao)的趨勢(shì)［18］；以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基(ji)質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用(yong)量過(guò)大則(ze)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性(xing)是臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普通(tong)凝膠貼膏劑的(de)特征所(suo)在，也是(shi)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這意(yi)味著無(wú)基質(zhì)(zhi)處方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方(fang)的基礎(chǔ)上(shang)僅能作較小(xiao)調(diào)整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥物會(huì)(hui)對(duì)一次成型(xing)率造成(cheng)巨大(da)影響，其形式(shi)有三，包(bao)括原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或(huo)兩者同時(shí)存(cun)在，3 種形式均可(ke)在結(jié)合臨(lin)床需求的前(qian)提下應(yīng)用于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)。凝膠貼膏劑所(suo)載藥物(wu)會(huì)對(duì)(dui)其凝膠骨架的(de)完整性(xing)造成較大(da)影響，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)黏彈性(xing)稍遜于(yu)空白(bai)基質(zhì)(zhi)，保水性(xing)也有(you)所降低(di)，儲(chǔ)存中易吸(xi)水導(dǎo)致黏(nian)度降低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其(qi)效果與其(qi)他填充劑無(wú)(wu)明顯差(cha)異。這提(ti)示原生(sheng)藥粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分與中藥(yao)浸膏形成雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即在第(di)一儲(chǔ)庫(kù)中(zhong)藥浸(jin)膏的濃(nong)度降(jiang)低后，中藥細(xì)(xi)粉被制(zhi)劑中的水(shui)分提取出有(you)效部位來(lái)不(bu)斷彌補(bǔ)濃度(du)，從而(er)延長(zhǎng)藥(yao)物作用時(shí)(shi)間［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉的吸(xi)濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)致載(zai)有中(zhong)藥細(xì)粉的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成品中帶有(you)較多氣泡，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動(dòng)(dong)關(guān)節(jié)(jie)追隨性不(bu)佳［24］，這可(ke)能會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用(yong)帶來(lái)一(yi)定的(de)困難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜，其理(li)化性(xing)質(zhì)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在較(jiao)大差異［20］，對(duì)最終(zhong)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)具有重要(yao)影響。首(shou)先，基質(zhì)與浸膏(gao)間的合(he)理配比對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)有重(zhong)大影(ying)響：加入浸膏量(liang)過(guò)多時(shí)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)(shi)間較長(zhǎng)，基(ji)質(zhì)成型(xing)較慢，且會(huì)有(you)少量的藥液(ye)滲出(chu)膜面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此，在(zai)保證制(zhi)劑成型(xing)的條件下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型的(de)需求，其最大(da)載藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的凝膠貼膏(gao)劑成型性良(liang)好，可(ke)分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過(guò)程(cheng)中，浸膏稠度過(guò)(guo)大可(ke)能會(huì)導(dǎo)(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影響膏(gao)體含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通過(guò)(guo)適當(dāng)加入(ru)液體石(shi)蠟或提高甘(gan)油含量(liang)，從而降低涂(tu)布黏稠度，保(bao)障膏體(ti)的均(jun)勻性(xing)和延(yan)展性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)過(guò)程是一(yi)個(gè)持續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guò)程(cheng)，中藥浸膏(gao)的化學(xué)性質(zhì)對(duì)(dui)最終成型的(de)影響(xiang)甚至超(chao)過(guò)載藥(yao)量、相對(duì)密度、稠(chou)度等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chǔ)存過(guò)(guo)程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的凝(ning)膠貼膏(gao)劑會(huì)(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚(ju)力減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難以揭開(kāi)防(fang)黏層等問(wèn)題，這(zhe)可能要?dú)w因于(yu)中藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境下(xia)才會(huì)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)會(huì)添加(jia)一定量(liang)的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分時(shí)(shi)，可減少酒(jiu)石酸等的添(tian)加量，從(cong)而有(you)利于(yu)凝膠貼膏劑(ji)成型。但(dan)過(guò)酸(suan)的中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系pH 值偏(pian)低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化速(su)度過(guò)快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)(xian)象，影響(xiang)凝膠貼膏(gao)劑的剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此，處方(fang)中含有此(ci)類(lèi)過(guò)酸原(yuan)料藥的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情況(kuang)調(diào)整干燥熟化(hua)溫度(du)，適當(dāng)延長(zhǎng)熟(shu)化時(shí)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可(ke)通過(guò)添加螯合(he)劑，與交聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合，從而(er)降低反應(yīng)速率(lv)，較好解決此類(lèi)(lei)酸性中藥原料(liao)藥的(de)問(wèn)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三(san)七等富(fu)含皂苷(gan)類(lèi)成分(fen)的中(zhong)藥原料藥(yao)時(shí)，不同(tong)入藥形式對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型性具有(you)不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)(shi)，因其吸濕(shi)性、比(bi)表面積大(da)，易造成膏(gao)體的含水(shui)量波動(dòng)和(he)pH 值變化，從而影(ying)響膏體(ti)黏性［30］；以浸(jin)膏入(ru)藥時(shí)(shi)，皂苷類(lèi)成分(fen)溶于水后會(huì)(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多(duo)泡，不利于(yu)涂布或影(ying)響制劑的外(wai)觀。同時(shí)，皂苷(gan)類(lèi)成分在(zai)高溫下不穩(wěn)(wen)定，會(huì)(hui)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型(xing)造成一定(ding)的困難［25］。針對(duì)(dui)這種情況，目(mu)前有效的(de)解決(jue)辦法是加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活(huo)性劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富含脂(zhi)肪油的中藥原(yuan)料藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhǎng)期(qi)保存(cun)過(guò)程中(zhong)會(huì)因油脂和膏(gao)體互(hu)溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根據(jù)目前(qian)凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究，尚無(wú)通(tong)過(guò)改變基(ji)質(zhì)處方來(lái)(lai)改善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案(an)，或可選用由液(ye)體石蠟(la)與聚(ju)乙烯或(huo)脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂、鋅(xin)皂等(deng)構(gòu)成的(de)油性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料(liao)［32］。

2.3 中間(jian)體物性參數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包(bao)括交聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬(shu)離子與(yu)凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性、解(jie)離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及(ji)各類(lèi)成(cheng)分在交聯(lián)過(guò)程(cheng)中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單依(yi)靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏(nian)附力、含量均勻(yun)度在內(nèi)的(de)檢測(cè)(ce)項(xiàng)目，無(wú)法(fa)及時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引(yin)入新的物性(xing)評(píng)價(jià)方(fang)法，通過(guò)(guo)評(píng)價(jià)臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂布(bu)前膏體的(de)物理性質(zhì)(zhi)，從而對(duì)處方(fang)及工藝(yi)做出合(he)理的(de)調(diào)整。

黏彈性是(shi)高分子材料(liao)的重(zhong)要特(te)征，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)作為一(yi)種高分子材(cai)料，其黏(nian)彈性可通(tong)過(guò)流(liu)變學(xué)測(cè)試快速(su)評(píng)價(jià)。流(liu)變學(xué)(xue)測(cè)試可迅速和(he)精確地反(fan)映凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行(xing)為，通過(guò)(guo)振幅(fu)掃描(miao)測(cè)試，評(píng)估(gu)基質(zhì)的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)（LVE），并(bing)可引入(ru)儲(chǔ)存模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑中間體進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈(dan)性，并指示(shi)凝膠強(qiáng)度(du)及其(qi)聚合物(wu)分子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示是(shi)否交聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各(ge)流變參(can)數(shù)測(cè)(ce)試方法簡(jiǎn)(jian)便快速，且能(neng)根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處方及(ji)工藝，有利于(yu)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的快速制(zhi)備。此外，食品工(gong)程中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特(te)性屬(shu)于機(jī)械和(he)流變學(xué)的物(wu)理性質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的物性評(píng)價(jià)(jia)有一(yi)定指導(dǎo)(dao)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包(bao)括硬(ying)度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的制(zhi)備工(gong)藝包括(kuo)前處理、混合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每一(yi)步都可影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為(wei)保證臨方凝(ning)膠貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)通用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備工(gong)藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影響(xiang)膏體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相、油(you)相，視藥物的(de)相容性將其(qi)混入水(shui)相或油相，再將(jiang)水相倒入油相(xiang)，充分?jǐn)嚢杈鶆?yun)，趁熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料添加順序(xu)利于膏體的攪(jiao)拌和涂布，無(wú)拉(la)絲、氣(qi)泡少則制得(de)的凝膠貼(tie)膏表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的禁(jin)忌包括：不能直(zhi)接混合(he)基質(zhì)(zhi)材料(liao)與水，這一行為(wei)將導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊，基質(zhì)材(cai)料外出形(xing)成一層致密(mi)的膜，使基(ji)質(zhì)混(hun)合失敗；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)(shi)加入，否則(ze)將導(dǎo)致不溶(rong)團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由(you)于基(ji)質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guò)(guo)程中需控(kong)制適宜的(de)攪拌速度、攪拌(ban)時(shí)間，并保(bao)持同一(yi)攪拌方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度過(guò)快(kuai)易產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切力(li)過(guò)大易造(zao)成高分子(zi)鏈斷裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著力不(bu)足［34］；而(er)攪拌速(su)度過(guò)慢則凝(ning)膠貼膏劑不(bu)易混合(he)均勻［30，35］。綜(zong)合各文(wen)獻(xiàn)描(miao)述來(lái)(lai)看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量(liang)和藥(yao)物性質(zhì)(zhi)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對(duì)膏(gao)劑質(zhì)量(liang)也有一(yi)定的影響，溫度(du)高，膏體形變(bian)較快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各組(zu)分均勻分布(bu)，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會(huì)(hui)使膏體黏性(xing)下降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批次(ci)間的涂布時(shí)間(jian)、晾干時(shí)長(zhǎng)(zhang)、蓋膜時(shí)(shi)間等參數(shù)(shu)的不(bu)同，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼(tie)膏劑(ji)中的水分(fen)流失有(you)差異(yi)［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過(guò)程中，將背(bei)襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干燥時(shí)間，并(bing)需要根據(jù)藥(yao)物處方(fang)中各成分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟(shu)化溫度(du)和濕度。推薦在(zai)25 ℃左右溫(wen)度較低的(de)環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到的(de)膏體(ti)柔軟(ruan)、初黏(nian)力較好(hao)，膏面(mian)較光滑，且(qie)使用后無(wú)(wu)殘留(liu)或殘(can)留較少［34］，過(guò)高的(de)熟化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guò)多，出(chu)現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏(nian)力和持(chi)黏力(li)降低的現(xiàn)象。不(bu)同相對(duì)濕度(du)的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境(jing)的靜置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度不一致(zhi)的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境(jing)靜置(zhi)則膏體難以(yi)成型(xing)，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與(yu)膏體(ti)難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai)，針對(duì)(dui)這一技術(shù)困(kun)難，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置幾(ji)小時(shí)后再(zai)進(jìn)行攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒(méi)有較好(hao)的補(bǔ)救措施(shi)，需要重(zhong)新制備?？v切凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)如果(guo)出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)致(zhi)藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒狀，其原(yuan)因可能是膏(gao)體沒(méi)有剛(gang)性或黏稠(chou)度高。此(ci)問(wèn)題(ti)可通過(guò)調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)處方或成型凝(ning)膠貼膏劑(ji)切割的刀(dao)具設(shè)(she)計(jì)來(lái)解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑多以(yi)原生藥(yao)粉、浸膏入藥(yao)，制劑(ji)原料的理(li)化性質(zhì)及混(hun)合均勻度是(shi)決定其成型工(gong)藝成功的兩大(da)關(guān)鍵因素(su)。面對(duì)各種不(bu)同臨床用途的(de)中藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物的(de)物性特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(jì)系(xi)列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)(zhi)量控制和個(gè)性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料(liao)藥和輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化性(xing)質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑(ji)質(zhì)量”三者之間(jian)的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)信息調(diào)整輔(fu)料及(ji)工藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無(wú)(wu)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成型(xing)且具有高(gao)載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著方(fang)多量少(shao)，手工制備和(he)大型機(jī)械(xie)制備都無(wú)(wu)法*契合其需(xu)求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自(zi)動(dòng)化程(cheng)度低，故需(xu)要開(kāi)(kai)發(fā)小型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體問(wèn)題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂層(ceng)存在氣泡(pao)、藥膏涂布(bu)不均(jun)勻、縱切(qie)時(shí)膏體(ti)溢出、藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制約(yue)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備(bei)雙線并(bing)進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生(sheng)產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為半(ban)固體制(zhi)劑，其(qi)含水量高(gao)，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔凈要求(qiu)等手段可保證(zheng)大部分臨方外(wai)用制劑(ji)的用(yong)藥安全需(xu)求。目前，臨方(fang)制劑都缺(que)乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成藥制(zhi)劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方制(zhi)劑的特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為一種新型(xing)制劑(ji)，具有載(zai)藥量高、使用方(fang)便、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診療(liao)需求(qiu)。目前，中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開(kāi)發(fā)還處于(yu)初級(jí)階段，開(kāi)發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇適宜的輔(fu)料種類(lèi)(lei)和規(guī)格(ge)，確定普適性處(chu)方及工藝，研發(fā)(fa)小型自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝(yi)與質(zhì)量的(de)同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)(kuo)大該制劑的(de)臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助力(li)臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lái)(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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