片劑為臨(lin)床應(yīng)(ying)用廣泛的劑型(xing)，其處方組成復(fù)(fu)雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械性能(neng)與其壓制、包衣(yi)、崩解、溶出或釋(shi)放、體(ti)內(nèi)療效及(ji)包裝和(he)運(yùn)輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定(ding)的片劑測(cè)(ce)試項(xiàng)目尚不能(neng)地闡(chan)明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與療(liao)效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(chēng)物(wu)性測(cè)試(shi)儀，主要由力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱(chēng)微量天平(ping))、曲臂機(jī)械傳(chuan)動(dòng)和(he)電路控制(zhi)元件組成。其測(cè)(ce)試探頭和(he)夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固(gu)定藥片，選擇(ze)適宜探頭(tou)對(duì)藥片(pian)施加作用(yong)力，記錄(lu)力或形變(bian)隨位移或(huo)時(shí)間的變化(hua)曲線(xian)，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩解(jie)、溶出到體(ti)內(nèi)黏附(fu)與釋藥(yao)等過(guò)程的微觀(guan)機(jī)械性能評(píng)價(jià)(jia)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是片劑(ji)研究(jiu)從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺(ling)。但目前(qian)片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查(cha)僅為硬度和(he)脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料壓縮后(hou)的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合(he)特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(cè)(ce)得力- 位(wei)移或力-時(shí)間(jian)曲線，可對(duì)(dui)片劑的(de)抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩(shai)選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓(ya)入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充(chong)劑[ 微晶纖維素(su)(MCC)、無(wú)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分別與(yu)2％硬脂酸鎂(mei)和0.2％微粉硅膠混(hun)合壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼探(tan)頭測(cè)定徑(jing)向破碎力，計(jì)算(suan)σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭(tou)測(cè)定穿刺作用(yong)力，計(jì)算P 值和BI 值(zhi)。研究表明(ming)，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wú)水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷(lin)酸氫鈣> 甘(gan)露醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無(wú)水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變(bian)速率的(de)關(guān)系(xi)將填充(chong)劑分為(wei)三大類(lèi)：塑(su)性物料(liao)( 如MCC)，隨形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度降低；黏彈(dan)性物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉與甘(gan)露醇)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值增大(da)，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度提(ti)高；脆性(xing)物料( 如無(wú)水磷(lin)酸氫(qing)鈣、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速率無(wú)關(guān)(guan)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片的層間(jian)脫離主要與處(chu)方中(zhong)彈性、塑性和(he)脆性物料的配(pei)比，壓力大小和(he)形變速率(lv)等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)合力是(shi)多層(ceng)片的重要(yao)制劑(ji)性能(neng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺(que)陷常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近紅外(wai)等直觀成像(xiang)觀察法(fa)檢測(cè)。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(cè)定，測(cè)試(shi)模式有彎(wan)曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉(la)伸模式測(cè)(ce)定層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表明，雙(shuang)層片的剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力，二(er)者之間具(ju)有相關(guān)(guan)關(guān)系(xi)。若能固定片(pian)劑并精密定位(wei)測(cè)試界(jie)面，剪切測(cè)(ce)試更簡(jiǎn)(jian)便；但在(zai)片劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機(jī)械性(xing)能研究(jiu)時(shí)，拉伸測(cè)試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過(guò)(guo)程層(ceng)間分離所(suo)致的藥物突(tu)釋或片間釋(shi)藥差異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)(ji)了中間藥物速(su)釋層、上下(xia)阻滯層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦(tan)索羅辛(xin)三層骨架緩釋(shi)片。測(cè)試條(tiao)件為力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shí)，藥片的(de)層間剪切功大(da)，中間(jian)層片(pian)重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的大；之后(hou)剪切功急劇下(xia)降，至1 h 時(shí)趨(qu)于平衡(heng)，且2 種(zhong)三層片間無(wú)顯(xian)著性差異。原(yuan)因可能在于(yu)0.5 h 時(shí)，中間層溶解(jie)，上下阻滯(zhi)層中(zhong)的PEO 快速吸水(shui)溶脹、卷(juan)曲并包裹(guo)中間層(ceng)。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶脹(zhang)后對(duì)(dui)中間層包裹完(wan)整，故層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著(zhe)時(shí)間推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水(shui)，高分子鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合(he)力下降。若中間(jian)層太厚，上下阻(zu)滯層在釋(shi)藥初期溶(rong)脹后的程度(du)不能*包裹(guo)中間層或(huo)阻滯層的包(bao)裹作(zuo)用力較(jiao)弱，則極可能(neng)導(dǎo)致(zhi)胃腸道(dao)中藥物突釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶(rong)脹、溶蝕與(yu)釋藥機(jī)制

親水凝(ning)膠骨(gu)架片由藥(yao)物、親水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充劑(ji)、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑劑(ji)等組成(cheng)。藥物的釋放(fang)是介(jie)質(zhì)由(you)外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料(liao)由內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)(zhi)，與凝(ning)膠骨架的(de)溶脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)(fu)雜動(dòng)力學(xué)過(guò)(guo)程。通常，親(qin)水凝膠骨架片(pian)在釋藥(yao)過(guò)程中由內(nèi)(nei)至外可依(yi)次分為干片芯(xin)( 高分子以玻璃(li)態(tài)存在，藥(yao)物分子和水(shui)分子的擴(kuò)散速(su)率極慢)、水滲(shen)入層[ 水分(fen)子擴(kuò)散(san)進(jìn)入(ru)高分子的致(zhi)密間(jian)隙，破壞分(fen)子間氫(qing)鍵，增塑高分(fen)子，使(shi)其玻璃化轉(zhuǎn)變(bian)溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度水化的(de)凝膠(jiao)層( 高分(fen)子鏈的運(yùn)動(dòng)速(su)率和(he)介質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率均較快(kuai))( 圖6)。藥物(wu)的溶解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高分子的(de)溶脹(zhang)速率、凝膠層的(de)厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度決定了(le)片劑(ji)的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時(shí)進(jìn)行(xing)介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速(su)率、凝(ning)膠層(ceng)厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方(fang)便快捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率和凝(ning)膠層(ceng)厚度(du)

通常采用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑2 mm的(de)圓柱形不(bu)銹鋼探頭，得到(dao)力- 位(wei)移或力- 時(shí)(shi)間曲線。根據(jù)(ju)干片芯(xin)與凝(ning)膠層相界面(mian)處的阻力差(cha)異，確定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架中親水(shui)凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定了藥(yao)物釋(shi)放的可(ke)能機(jī)(ji)制。凝膠強(qiáng)度高(gao)，藥物(wu)以擴(kuò)散釋(shi)放為主；而凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)低，則以擴(kuò)散(san)和溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中(zhong)溶解度(du)大的藥物可能(neng)出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用穿(chuan)刺模式(shi)，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑(jing)1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力(li)愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈大。

3、生物滯(zhi)留片的(de)胃腸道(dao)黏附與釋藥(yao)

生物滯留片口(kou)服后在胃腸(chang)道的生物黏附(fu)性、滯留性及(ji)胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)(dong)擠壓對(duì)滯留和(he)釋藥的影響與(yu)制劑(ji)療效的(de)發(fā)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(cè)定(ding)黏膜表面片劑(ji)的黏附(fu)力，還可模擬(ni)胃腸運(yùn)(yun)動(dòng)以研究片劑(ji)受擠壓后(hou)的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性研(yan)究中常用的黏(nian)膜之一(yi)。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中，黏(nian)膜朝(chao)上；用雙(shuang)面膠將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將(jiang)藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥片(pian)接觸(chu)胃黏(nian)膜表面，施加(jia)10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄藥片(pian)與胃黏(nian)膜剝離的力- 時(shí)(shi)間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即剝(bo)離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏附片(pian)與山羊胃黏膜(mo)的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用量會(huì)降低(di)藥片與胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自(zi)制片經(jīng)兔口服(fu)后，可在(zai)胃表(biao)面黏附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為(wei)模型，測(cè)(ce)得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固(gu)體分散(san)微片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機(jī)械作用(yong)后片劑的滯留(liu)和釋藥特性(xing)

片劑口服(fu)后通(tong)常在胃和(he)小腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為(wei)2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機(jī)械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人小腸的(de)機(jī)械力約1.2 N。為(wei)此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片(pian)從溶(rong)出杯中(zhong)取出，采用(yong)直徑13 mm 的柱形探(tan)頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的(de)作用力(li)分別模擬人胃(wei)和小腸(chang)的收縮(suo)力以擠壓藥片(pian)，再將該片放回(hui)溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠體(ti)二氧(yang)化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝(ning)膠骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐漸(jian)增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shí)探(tan)頭至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作用(yong)力，說(shuō)明受擠(ji)壓5 次(ci)的藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率從6 h 開(kāi)(kai)始加快。同(tong)樣處方比例(li)，當(dāng)填(tian)充劑為(wei)乳糖(tang)時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從3 h 開(kāi)(kai)始釋藥(yao)加快。兩種(zhong)藥片的釋藥均(jun)隨作用力增(zeng)大而(er)加快(kuai)。這說(shuō)(shuo)明水(shui)溶性填(tian)充劑壓制的(de)親水凝(ning)膠骨架片在(zai)體內(nèi)的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度較(jiao)不溶性(xing)填充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑(ji)機(jī)械性能的評(píng)(ping)價(jià)客觀(guan)、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其(qi)形變或力隨(sui)時(shí)間和(he)位移的變(bian)化曲線，為(wei)片劑的處(chu)方研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討(tao)和產(chǎn)(chan)品控制等(deng)提供(gong)了科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共振成(cheng)像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光(guang)共聚焦顯微(wei)鏡等(deng)成像方式的(de)聯(lián)用將(jiang)更有力地闡述(shu)片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)(guan)系。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評(píng)價(jià)(jia)外，還廣泛用于(yu)評(píng)價(jià)包衣膜(mo)的楊(yang)氏模量，膠囊劑(ji)的崩(beng)解，乳劑(ji)、乳膏、凝膠(jiao)等半固體制(zhi)劑的附著力(li)和內(nèi)聚力，貼劑(ji)的斷裂(lie)與抗(kang)張強(qiáng)度(du)，熱熔擠出(chu)條狀固體分散(san)體的脆性，及(ji)模擬(ni)牙齒對(duì)(dui)咀嚼片的咬(yao)合滑動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀(yi)在片劑研究中(zhong)的應(yīng)用(yong)進(jìn)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志(zhi)