臨方制劑(ji)是指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物性能(neng)所開(kāi)具(ju)的臨時(shí)調(diào)配(pei)處方(fang)，按照患者(zhe)需要加工(gong)成不同劑型(xing)的制(zhi)劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多種(zhong)劑型(xing)，可用于(yu)治療局部疾(ji)病，如(ru)肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防治肺科疾(ji)病如哮喘(chuan)［5］、過(guò)敏性鼻(bi)炎［6］等(deng)方面亦有顯(xian)著效(xiao)果，此外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯(xian)著療效。然而(er)，洗劑、黑膏(gao)藥及(ji)外用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑(ji)存在(zai)載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污染衣(yi)物等缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精(jing)確、工藝粗(cu)放，無(wú)法滿足(zu)高質(zhì)量臨(lin)方制(zhi)劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴(ba)布劑，是以水(shui)溶性高分子材(cai)料為主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無(wú)紡(fang)布上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前，在(zai)中藥新藥開(kāi)(kai)發(fā)中，已有多種(zhong)外用中藥(yao)劑型如散劑、油(you)膏、洗(xi)劑、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑(ji)可容(rong)納中藥粉末及(ji)提取(qu)物，且(qie)具有制備工藝(yi)相對(duì)簡(jiǎn)單(dan)、生產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有(you)望成為中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)，探索(suo)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)發(fā)展方向，總結(jié)(jie)歸納中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的制劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)鍵影(ying)響因素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通過(guò)對(duì)中藥(yao)制劑原(yuan)料物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方制劑的(de)開(kāi)發(fā)思(si)路，形成成型(xing)率高、制備(bei)簡(jiǎn)單(dan)、一次(ci)成型周期(qi)短、具有普適性(xing)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處(chu)方及工藝，為(wei)中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開(kāi)發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散(san)劑、膏劑應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑(ji)、膠囊(nang)劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷(fu)散、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文獻(xiàn)報(bào)(bao)道來(lái)看，臨方(fang)外用制劑研究(jiu)所占比例有限(xian)，工藝(yi)較為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于多(duo)種原因，多年(nian)來(lái)中藥臨方(fang)調(diào)配主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)(nei)服中藥方面(mian)；而對(duì)于外用(yong)中藥，尤其對(duì)于(yu)皮膚病外用中(zhong)藥的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到(dao)重視(shi)。實(shí)際上，由于(yu)皮膚病(bing)發(fā)于體(ti)表，在治療中(zhong)外用中藥發(fā)揮(hui)著非常重要(yao)的作用，如(ru)皮膚(fu)病中(zhong)的皮疹類型(xing)眾多，并且在(zai)多種因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡、刺(ci)激、過(guò)敏等）的(de)影響下，這(zhe)些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特(te)別需要(yao)對(duì)外用(yong)中藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床(chuang)中不斷變(bian)化的(de)情況(kuang)，從而達(dá)到不(bu)斷提高療效的(de)目的。因此(ci)，臨方(fang)外用制劑也(ye)應(yīng)受到(dao)重視。遺憾的是(shi)，可能由于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開(kāi)發(fā)水(shui)平的限制(zhi)，相對(duì)于口服制(zhi)劑，臨方外用制(zhi)劑的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)(fa)展方(fang)向 ?

臨方外用(yong)制劑與中成(cheng)藥外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿足患者(zhe)個(gè)性化需(xu)求，達(dá)到“一人一(yi)方一劑”的要(yao)求。在具體(ti)制劑過(guò)(guo)程中，必須(xu)滿足(zu)以下幾個(gè)(ge)要求：①小批(pi)量生(sheng)產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或14 d 的處(chu)方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大(da)生產(chǎn)kg 級(jí)用(yong)量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者(zhe)的處(chu)方藥味不盡相(xiang)同，物料的理(li)化性質(zhì)不(bu)一，需操(cao)作者(zhe)快速(su)判斷(duan)物料(liao)的特性，快(kuai)速正(zheng)確調(diào)整(zheng)工藝(yi)參數(shù)，一次成型(xing)，沒(méi)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必須(xu)短，至(zhi)多1~2 d，否則延(yan)誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無(wú)法滿足，且(qie)存在一系列問(wèn)(wen)題，主要體(ti)現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)(ge)方面：①普遍(bian)存在易沾污衣(yi)物、生物利用度(du)低、載藥量低(di)的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使用的(de)順應(yīng)(ying)性不(bu)佳，如糊劑、油膏(gao)等；②存(cun)在皮膚安全(quan)性問(wèn)(wen)題，主要涉及黑(hei)膏藥、藥(yao)油等，以(yi)皮膚系(xi)統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥(yao)疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過(guò)敏性休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等(deng)不良(liang)反應(yīng)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工藝(yi)復(fù)雜(za)，加工(gong)周期長(zhǎng)(zhang)，如膏藥的(de)制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步驟，僅(jin)去火毒一項(xiàng)就(jiu)需要浸(jin)泡3~7 d，無(wú)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患(huan)者的病情變化(hua)，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)(zhi)要求。因(yin)此，并非(fei)適用(yong)于成(cheng)藥的外用(yong)劑型(xing)都適宜開(kāi)發(fā)為(wei)臨方外(wai)用制劑(ji)。然而(er)，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能(neng)水合(he)角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥物(wu)透過(guò)，提高生(sheng)物利用度(du)；可反復(fù)揭貼，對(duì)(dui)衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控(kong)。同時(shí)，凝(ning)膠貼膏劑的(de)一次成(cheng)型性和影(ying)響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基(ji)本清晰，有條(tiao)件形成通用處(chu)方，通(tong)過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的制(zhi)備工藝及(ji)較短(duan)的加工(gong)周期來(lái)獲(huo)得，可解(jie)決目(mu)前中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的現(xiàn)(xian)存問(wèn)題，是(shi)中藥臨方外用(yong)制劑的適(shi)宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑制(zhi)備的(de)關(guān)鍵因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層，即(ji)背襯層(ceng)、膏體層和防(fang)黏層。背(bei)襯層(ceng)和防黏(nian)層起載(zai)體和保(bao)護(hù)膏(gao)體的作用，而(er)膏體層為(wei)水溶(rong)性高分子(zi)骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組(zu)成，在使用過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚(fu)緊密貼(tie)合，是凝膠貼膏(gao)劑的主要組(zu)成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)基質(zhì)的(de)配方、比(bi)例進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用處方(fang)研究的核心，對(duì)(dui)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)(guan)鍵影(ying)響。目前，對(duì)(dui)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究較少(shao)，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔料(liao)組成(cheng)包括基質(zhì)(zhi)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料(liao)藥的理(li)化性質(zhì)可增加(jia)增黏劑(ji)、螯合(he)劑、促透(tou)劑等。通(tong)用處方基質(zhì)的(de)配方、比例選(xuan)擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行(xing)及制劑具(ju)有良好的黏著(zhe)力、含水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)臨(lin)方制(zhi)劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通(tong)凝膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡波(bo)姆等，其中，聚丙(bing)烯酸鈉是中(zhong)藥凝膠貼膏(gao)劑的zui常(chang)用基質(zhì)(zhi)材料，其操(cao)作性更(geng)好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為(wei)大分(fen)子鏈狀，與小(xiao)分子多(duo)羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處方(fang)的基(ji)質(zhì)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝(ning)膠，用量(liang)過(guò)多時(shí)，膏體可(ke)能交聯(lián)過(guò)度，黏(nian)性會(huì)顯著降低(di)甚至沒(méi)(mei)有黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不同(tong)型號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)基質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過(guò)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種(zhong)類不同分子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基(ji)含量更多的(de)NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度(du)更快，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)更(geng)容易導(dǎo)(dao)致局部交(jiao)聯(lián)過(guò)(guo)快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象(xiang)。由于臨方凝膠(jiao)貼膏劑需(xu)要適用于(yu)更多(duo)種類、不同物(wu)性原料(liao)藥的需求(qiu)，故建(jian)議選用固化速(su)度適中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧(suo)基、羥基(ji)發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用(yong)增強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大，但交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)多會(huì)導(dǎo)(dao)致交(jiao)聯(lián)過(guò)度，使內(nèi)(nei)聚力(li)過(guò)大，膏體黏(nian)附性降低，甚(shen)至無(wú)黏(nian)性，而交聯(lián)劑用(yong)量過(guò)少(shao)則交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化(hua)鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加(jia)填充(chong)劑的條件下，三(san)者的交(jiao)聯(lián)速度依次降(jiang)低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且氫氧化(hua)鋁組和(he)氯化鋁組基(ji)質(zhì)的均(jun)勻性(xing)明顯(xian)低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)(jie)塊，不符合臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需求(qiu)，因此(ci)推薦選用甘羥(qiang)鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特(te)征，易與中性（H2O）或(huo)陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越(yue)不易從絡(luò)(luo)合物中解離出(chu)來(lái)，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速度(du)越慢。這說(shuō)明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速(su)完成的(de)，局部交(jiao)聯(lián)速度過(guò)快(kuai)會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體流(liu)動(dòng)性變差，使(shi)涂布厚度不均(jun)勻，甚至(zhi)無(wú)法涂布(bu)。這對(duì)需(xu)要快速成型(xing)的臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)而言無(wú)疑是最(zui)大的制劑困難(nan)，實(shí)踐中可以(yi)通過(guò)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用(yong)。目前，凝膠貼(tie)膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有(you)酒石酸(suan)、乳酸、蘋(píng)果酸(suan)和檸(ning)檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的(de)交聯(lián)速(su)度由快到慢(man)排序依次為(wei)酒石酸>乳酸(suan)>蘋(píng)果酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑(ji)會(huì)降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降低(di)程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基(ji)與羧基個(gè)(ge)數(shù)比越(yue)大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下(xia)降越小(xiao)［19］。因此，推薦(jian)羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速度(du)最快的酒石(shi)酸作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低(di)環(huán)境的(de)酸性，加快交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題(ti)，除了調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還(hai)可加入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通(tong)過(guò)其(qi)與部分(fen)游離的(de)鋁離子螯(ao)合來(lái)降(jiang)低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)，從而保證(zheng)充足的涂(tu)布時(shí)間(jian)［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基(ji)質(zhì)，其(qi)初黏性、持(chi)黏性均(jun)弱于空白基質(zhì)(zhi)，故必要(yao)時(shí)需(xu)要額外(wai)添加增黏劑(ji)。然而，不同種類(lei)的增黏劑(ji)其增黏效(xiao)果不(bu)同，如：卡波姆(mu)作增黏劑(ji)的基質(zhì)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其用量(liang)的增加而先(xian)增加后減小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚乙(yi)烯吡(bi)咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過(guò)大(da)則會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

原料藥的(de)復(fù)雜性是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠貼(tie)膏劑的特征(zheng)所在，也(ye)是臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的主要制劑(ji)難點(diǎn)。這(zhe)意味著無(wú)基質(zhì)(zhi)處方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方(fang)的基(ji)礎(chǔ)上僅能作較(jiao)小調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次(ci)成型率(lv)高。所載藥(yao)物會(huì)對(duì)一次成(cheng)型率造(zao)成巨(ju)大影響，其形式(shi)有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸膏或兩者(zhe)同時(shí)存(cun)在，3 種形式均可(ke)在結(jié)(jie)合臨床需求的(de)前提下應(yīng)(ying)用于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所(suo)載藥物會(huì)對(duì)(dui)其凝(ning)膠骨架的(de)完整性造成(cheng)較大(da)影響，表現(xiàn)(xian)為載(zai)藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)黏彈性稍(shao)遜于(yu)空白基(ji)質(zhì)，保水(shui)性也有所降(jiang)低，儲(chǔ)存中(zhong)易吸水導(dǎo)致黏(nian)度降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基(ji)質(zhì)填充(chong)劑，其效(xiao)果與其他填充(chong)劑無(wú)明(ming)顯差異。這(zhe)提示原(yuan)生藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔(fu)合一”的(de)特性，可(ke)作填充劑，且可(ke)作為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏形成(cheng)雙儲(chǔ)庫(kù)，即在第(di)一儲(chǔ)庫(kù)(ku)中藥(yao)浸膏的濃度降(jiang)低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的(de)水分提取出(chu)有效部位來(lái)(lai)不斷彌(mi)補(bǔ)濃度(du)，從而延長(zhǎng)藥(yao)物作用時(shí)(shi)間［23］。然而，由(you)于原生藥粉的(de)吸濕性，可能會(huì)(hui)導(dǎo)致載有(you)中藥(yao)細(xì)粉的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成品中帶有(you)較多(duo)氣泡(pao)，引起(qi)皮膚黏著(zhe)性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶來(lái)一(yi)定的困難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)(fu)雜，其理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存(cun)在較大(da)差異［20］，對(duì)(dui)最終(zhong)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)具有重要(yao)影響。首先，基(ji)質(zhì)與浸(jin)膏間的合理配(pei)比對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有重大(da)影響(xiang)：加入浸(jin)膏量過(guò)多(duo)時(shí)，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時(shí)(shi)間較長(zhǎng)(zhang)，基質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(huì)有(you)少量的藥液(ye)滲出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)(chan)品的(de)成型［18］。因此，在保(bao)證制劑(ji)成型(xing)的條件(jian)下，為了滿足(zu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，其最大載藥(yao)量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏(gao)的相對(duì)密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過(guò)(guo)程中，浸膏稠度(du)過(guò)大可能會(huì)導(dǎo)(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體含(han)量均勻性的制(zhi)劑難題(ti)，可通過(guò)適當(dāng)(dang)加入(ru)液體石蠟(la)或提高甘油(you)含量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度，保(bao)障膏體的(de)均勻性(xing)和延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guò)程(cheng)是一(yi)個(gè)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)(ying)過(guò)程，中(zhong)藥浸膏的(de)化學(xué)性(xing)質(zhì)對(duì)最終成型(xing)的影響甚至超(chao)過(guò)載藥量(liang)、相對(duì)(dui)密度(du)、稠度(du)等物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)程中，載有(you)中藥浸膏的凝(ning)膠貼(tie)膏劑會(huì)(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體(ti)黏性變大而(er)難以揭(jie)開(kāi)防黏層等問(wèn)(wen)題，這可能(neng)要?dú)w因于(yu)中藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)(zhi)中的(de)Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料(liao)只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才會(huì)(hui)發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加(jia)一定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)(dang)原料藥(yao)含酸性成分時(shí)(shi)，可減(jian)少酒石酸(suan)等的添(tian)加量，從(cong)而有利于(yu)凝膠貼膏劑成(cheng)型。但過(guò)(guo)酸的中藥如酸(suan)棗仁、五味子(zi)等，會(huì)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化速度過(guò)(guo)快，進(jìn)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此(ci)，處方中含(han)有此類過(guò)(guo)酸原料(liao)藥的臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干燥(zao)熟化(hua)溫度，適當(dāng)延長(zhǎng)(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方(fang)制劑快速成型(xing)的要求。亦可(ke)通過(guò)添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的鋁離(li)子螯合，從而降(jiang)低反應(yīng)速率(lv)，較好解(jie)決此類(lei)酸性中藥原料(liao)藥的問(wèn)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七等(deng)富含皂苷(gan)類成分(fen)的中藥原料藥(yao)時(shí)，不同入藥(yao)形式對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dāng)以(yi)原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因其(qi)吸濕性(xing)、比表面(mian)積大，易(yi)造成膏(gao)體的含(han)水量波(bo)動(dòng)和pH 值變化(hua)，從而(er)影響膏體黏(nian)性［30］；以浸(jin)膏入藥(yao)時(shí)，皂苷類成(cheng)分溶于水后會(huì)(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而(er)多泡，不利于涂(tu)布或(huo)影響制(zhi)劑的外(wai)觀。同時(shí)(shi)，皂苷類(lei)成分(fen)在高(gao)溫下不穩(wěn)(wen)定，會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型造(zao)成一定(ding)的困(kun)難［25］。針(zhen)對(duì)這種情況(kuang)，目前有效的解(jie)決辦法(fa)是加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活性(xing)劑，起到(dao)消泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方(fang)中有(you)富含脂(zhi)肪油的(de)中藥原料藥時(shí)(shi)，由于凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性較(jiao)強(qiáng)，在(zai)長(zhǎng)期保存過(guò)程(cheng)中會(huì)因油(you)脂和膏體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚(shang)無(wú)通(tong)過(guò)改變(bian)基質(zhì)處(chu)方來(lái)改善這一(yi)現(xiàn)象(xiang)的解決方案，或(huo)可選用由液體(ti)石蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅或(huo)鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)(gou)成的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性(xing)參數(shù)(shu)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交聯(lián)過(guò)程(cheng)中金屬離(li)子與凝(ning)膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)(lian)程度(du)及各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過(guò)程中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠(kao)《藥典》中所規(guī)(gui)定的(de)包括含(han)膏量、賦形性(xing)、黏附力、含量均(jun)勻度在內(nèi)的檢(jian)測(cè)項(xiàng)目，無(wú)法及(ji)時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備處(chu)方及工藝，因(yin)此，可以引入(ru)新的(de)物性評(píng)價(jià)方法(fa)，通過(guò)評(píng)價(jià)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑涂布前膏(gao)體的物理性(xing)質(zhì)，從而對(duì)處(chu)方及工藝做出(chu)合理(li)的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的(de)重要特征，凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)作為(wei)一種高分(fen)子材(cai)料，其黏彈性可(ke)通過(guò)流變(bian)學(xué)測(cè)試快速評(píng)(ping)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可迅(xun)速和精確地(di)反映凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行(xing)為，通(tong)過(guò)振(zhen)幅掃描測(cè)試，評(píng)(ping)估基質(zhì)的線(xian)性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲(chǔ)存模量(liang)G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑中(zhong)間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整(zheng)體黏彈性，并(bing)指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合(he)物分(fen)子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是(shi)否交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔(rou)軟程(cheng)度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測(cè)(ce)試方法簡(jiǎn)(jian)便快速，且能(neng)根據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方及工(gong)藝，有利(li)于臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)快速制備。此外(wai)，食品工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對(duì)高分(fen)子材料進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所(suo)得的(de)質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和(he)流變學(xué)的物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的物性評(píng)(ping)價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括(kuo)硬度、黏(nian)附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)包括前處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每一步(bu)都可影響(xiang)成品(pin)的最終效果(guo)。為保證臨方凝(ning)膠貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏體(ti)的固化(hua)成型(xing)。制備中，應(yīng)(ying)分別(bie)混合均勻水相(xiang)、油相(xiang)，視藥(yao)物的相容性(xing)將其混入水(shui)相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油(you)相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布(bu)。適宜的物(wu)料添(tian)加順序利(li)于膏體的攪(jiao)拌和涂(tu)布，無(wú)拉(la)絲、氣(qi)泡少則(ze)制得的凝(ning)膠貼膏(gao)表面平整光(guang)滑、富有彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的禁忌(ji)包括(kuo)：不能直接混合(he)基質(zhì)材(cai)料與水，這一(yi)行為將導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)(zhi)材料(liao)外出形(xing)成一層致密的(de)膜，使基質(zhì)(zhi)混合(he)失敗；甘(gan)油與水不能(neng)同時(shí)加入，否則(ze)將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)(chan)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣(qi)泡等現(xiàn)象。制(zhi)備過(guò)程中需控(kong)制適宜的攪拌(ban)速度、攪拌(ban)時(shí)間(jian)，并保(bao)持同一攪拌(ban)方向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生(sheng)氣泡的概率。攪(jiao)拌速度(du)過(guò)快易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使成(cheng)品外觀均一性(xing)不佳，剪切(qie)力過(guò)大易造成(cheng)高分(fen)子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)(qiang)度不足(zu)，膏體附(fu)著力不足［34］；而(er)攪拌速度過(guò)慢(man)則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不(bu)易混(hun)合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻(xiàn)(xian)描述來(lái)看(kan)，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)(shi)，可將攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和藥(yao)物性質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的影(ying)響，溫度高，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混合(he)，能使膏體(ti)中各組分均勻(yun)分布，易于涂(tu)布，溫度(du)太高(gao)又會(huì)使膏體(ti)黏性(xing)下降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方，不同(tong)批次間(jian)的涂布時(shí)(shi)間、晾干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋(gai)膜時(shí)(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都會(huì)(hui)導(dǎo)致凝膠貼(tie)膏劑中的(de)水分流失有差(cha)異［20］，因此制備(bei)臨方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要(yao)確保涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜置(zhi)過(guò)程中(zhong)，將背襯層朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)藥(yao)物處方中各(ge)成分(fen)的物化性(xing)質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度(du)和濕度。推(tui)薦在(zai)25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境下(xia)靜置熟(shu)化，這(zhe)樣得(de)到的膏(gao)體柔軟、初黏力(li)較好，膏(gao)面較光滑，且使(shi)用后無(wú)(wu)殘留或(huo)殘留較少［34］，過(guò)(guo)高的熟化(hua)溫度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guò)(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差(cha)、初黏力(li)和持(chi)黏力降低的現(xiàn)(xian)象。不同相對(duì)濕(shi)度的比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)(huan)境的(de)靜置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體邊緣與中間(jian)干燥(zao)程度不(bu)一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體(ti)難以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯與膏體(ti)難以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混(hun)合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)(dui)這一(yi)技術(shù)困難，李慧(hui)敏等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時(shí)后(hou)再進(jìn)行(xing)攪拌可(ke)以混合均勻。目(mu)前，當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)，仍沒(méi)有(you)較好的補(bǔ)救措(cuo)施，需要(yao)重新制備?？v(zong)切凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒狀，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒(méi)有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問(wèn)題可通過(guò)(guo)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑切(qie)割的刀具設(shè)(she)計(jì)來(lái)(lai)解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)多以原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的(de)理化性(xing)質(zhì)及混合均(jun)勻度是決定其(qi)成型工藝成功(gong)的兩(liang)大關(guān)鍵因素(su)。面對(duì)各種不同(tong)臨床用途的中(zhong)藥處(chu)方，需要(yao)根據(jù)藥物的(de)物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通用(yong)基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量(liang)控制和個(gè)性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料(liao)藥和(he)輔料的物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理(li)化性(xing)質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間的(de)相關(guān)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)信(xin)息調(diào)整輔料(liao)及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wú)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型且(qie)具有高(gao)載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著方(fang)多量少，手(shou)工制備和大型(xing)機(jī)械制(zhi)備都(dou)無(wú)法*契合其需(xu)求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)自動(dòng)化程度低(di)，故需要(yao)開(kāi)發(fā)(fa)小型(xing)自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體問(wèn)(wen)題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層(ceng)存在氣泡、藥(yao)膏涂布不均(jun)勻、縱(zong)切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制約臨(lin)方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展，故可將自(zi)主研(yan)發(fā)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(shè)備雙(shuang)線并(bing)進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機(jī)械化生產(chǎn)，從(cong)而提高制備(bei)效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)半固體(ti)制劑，其含水量(liang)高，加載藥物后(hou)容易發(fā)生霉變(bian)，添加(jia)適量的抑菌(jun)劑、制劑環(huán)境(jing)滿足(zu)D 級(jí)潔凈要求等(deng)手段可保證大(da)部分臨方外用(yong)制劑的用(yong)藥安全需求。目(mu)前，臨(lin)方制劑都缺(que)乏相應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的特點(diǎn)(dian)，建立中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一種(zhong)新型制劑(ji)，具有載藥(yao)量高、使用方便(bian)、藥效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合中醫(yī)(yi)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)開(kāi)發(fā)(fa)還處于(yu)初級(jí)階段，開(kāi)發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)注重對(duì)(dui)原料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研究(jiu)與分(fen)析，選擇適宜的(de)輔料種類和規(guī)(gui)格，確定普適(shi)性處方及工藝(yi)，研發(fā)小型自(zi)動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制備工藝與(yu)質(zhì)量的同(tong)時(shí)，進(jìn)(jin)一步(bu)擴(kuò)大該(gai)制劑的臨(lin)床應(yīng)(ying)用領(lǐng)(ling)域，助力臨(lin)方制劑(ji)技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來(lái)(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上(shang)海中醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bào)。2022年。

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