臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治療(liao)需要和藥物(wu)性能所開具(ju)的臨時調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包(bao)括散劑、軟(ruan)膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙(yan)熏劑(ji)等多種劑型，可(ke)用于治療局(ju)部疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕疹［4］等(deng)，同時，在防(fang)治肺科(ke)疾病(bing)如哮(xiao)喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有(you)顯著效果，此外(wai)，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯著(zhu)療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑膏藥(yao)及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制(zhi)劑存在(zai)載藥量(liang)小、生物利用(yong)度低(di)、污染(ran)衣物等缺陷，且(qie)手工制備劑量(liang)不精(jing)確、工藝粗放，無(wu)法滿(man)足高(gao)質(zhì)量臨方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布(bu)劑，是以水溶性(xing)高分子材料為(wei)主要(yao)基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂布(bu)于無(wu)紡布(bu)上，制成的外(wai)用制劑。目前，在(zai)中藥新藥開(kai)發(fā)中，已(yi)有多種外用(yong)中藥劑型如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相(xiang)對簡單(dan)、生產(chǎn)周期短等(deng)優(yōu)點，有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的候選(xuan)劑型(xing)。

本文(wen)從臨方(fang)外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)(fa)，探索中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸(gui)納中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型關(guān)鍵影(ying)響因(yin)素及影(ying)響規(guī)律(lv)，以期通過對中(zhong)藥制劑原料物(wu)理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開發(fā)(fa)思路，形成成型(xing)率高、制備簡(jian)單、一(yi)次成型周期短(duan)、具有普(pu)適性(xing)的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及(ji)工藝，為中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)提供啟(qi)示。

?

1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制劑的

實際應(yīng)(ying)用中，丸(wan)劑、散劑(ji)、膏劑(ji)應(yīng)用最(zui)多，顆粒(li)劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼(tie)敷散(san)、外用膏(gao)劑、栓劑等僅(jin)有少量(liang)文獻(xiàn)報道(dao)。從文獻(xiàn)報(bao)道來看，臨方外(wai)用制劑研究所(suo)占比例有限，工(gong)藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報道，由(you)于多(duo)種原因(yin)，多年來中(zhong)藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受到重(zhong)視。實際上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表，在治療中(zhong)外用中藥(yao)發(fā)揮(hui)著非(fei)常重要的作用(yong)，如皮膚病中的(de)皮疹類型眾多(duo)，并且在多種(zhong)因素（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影響下，這些(xie)皮疹在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對外用中(zhong)藥進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適(shi)應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的(de)情況，從(cong)而達(dá)到(dao)不斷提(ti)高療效的(de)目的(de)。因此，臨(lin)方外用制(zhi)劑也(ye)應(yīng)受到重(zhong)視。遺(yi)憾的是，可能由(you)于技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)(fa)水平(ping)的限制，相(xiang)對于口服制劑(ji)，臨方外用(yong)制劑的(de)應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑與(yu)中成藥(yao)外用制劑(ji)的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能滿足(zu)患者個性(xing)化需求，達(dá)到“一(yi)人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體(ti)制劑過(guo)程中，必須滿足(zu)以下幾個要(yao)求：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的處(chu)方用(yong)量，遠(yuǎn)低于大(da)生產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥(yao)味不(bu)盡相同，物(wu)料的理化性(xing)質(zhì)不一，需(xu)操作者快速(su)判斷物料的(de)特性，快速正(zheng)確調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成型，沒有(you)大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤(wu)用藥時間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方(fang)外用制(zhi)劑劑型(xing)無法(fa)滿足，且存(cun)在一系列問題(ti)，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾個(ge)方面：①普遍存(cun)在易沾污衣(yi)物、生物利(li)用度(du)低、載藥量低(di)的缺點，患(huan)者使用的(de)順應(yīng)(ying)性不佳，如(ru)糊劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題，主要(yao)涉及黑膏藥、藥(yao)油等(deng)，以皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥疹(zhen)等，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過敏性(xing)休克等，也(ye)有出(chu)現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不良(liang)反應(yīng)的報(bao)道；③部分(fen)劑型工藝復(fù)雜(za)，加工周期長，如(ru)膏藥的(de)制備涉及(ji)5 個耗(hao)時較長的步驟(zhou)，僅去(qu)火毒(du)一項(xiang)就需(xu)要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)(ying)對患者的病情(qing)變化，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響應(yīng)患(huan)者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并(bing)非適用(yong)于成藥的外(wai)用劑型都適宜(yi)開發(fā)為臨方外(wai)用制劑(ji)。然而，凝膠貼(tie)膏劑載藥量大(da)、保濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水(shui)合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)(jin)藥物透過，提高(gao)生物(wu)利用度；可(ke)反復(fù)揭貼，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時(shi)，凝膠貼膏劑的(de)一次成(cheng)型性和影響(xiang)制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素(su)基本清(qing)晰，有條件(jian)形成通用處(chu)方，通(tong)過簡單的制備(bei)工藝及較短(duan)的加(jia)工周期來(lai)獲得，可解(jie)決目前中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的(de)現(xiàn)存問題(ti)，是中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑的(de)適宜劑型。

?

2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)制備(bei)的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即(ji)背襯(chen)層、膏體層和防(fang)黏層。背(bei)襯層和防黏(nian)層起載體(ti)和保護(hù)膏體的(de)作用，而(er)膏體(ti)層為水溶性高(gao)分子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)(zhi)和藥(yao)物組(zu)成，在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏性，與皮膚(fu)緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑的(de)主要組成部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)的(de)配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方(fang)研究的核(he)心，對凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的(de)成型起(qi)關(guān)鍵影響。目(mu)前，對中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究較少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的輔(fu)料組成包括基(ji)質(zhì)材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性質(zhì)可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的(de)配方(fang)、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行及制劑(ji)具有良好的黏(nian)著力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為響應(yīng)(ying)臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑更快(kuai)。

凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆等(deng)，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉(na)是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)材(cai)料，其操作性更(geng)好，分(fen)子結(jié)構(gòu)為大(da)分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成(cheng)立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處(chu)方的基質(zhì)(zhi)材料。以聚(ju)丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量過(guo)多時，膏(gao)體可(ke)能交聯(lián)過(guo)度，黏(nian)性會顯著降低(di)甚至沒有黏(nian)性；若(ruo)用量不足(zu)，則內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘留(liu)。同一(yi)種類(lei)交聯(lián)材(cai)料的不同型(xing)號也(ye)會對基質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過比(bi)較聚(ju)丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同分(fen)子量的基質(zhì)(zhi)材料可知，羧(suo)基含(han)量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但同時(shi)更容(rong)易導(dǎo)致局部交(jiao)聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨方凝膠(jiao)貼膏劑需要適(shi)用于更多種(zhong)類、不(bu)同物(wu)性原料藥的(de)需求，故建議(yi)選用固化(hua)速度(du)適中(zhong)的NP-700 作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化(hua)鋁、氯(lv)化鋁等作為(wei)交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中(zhong)的羧基、羥基(ji)發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量(liang)增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和(he)初黏力均增(zeng)大，但交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)多會導(dǎo)(dao)致交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大(da)，膏體黏附性(xing)降低，甚至(zhi)無黏(nian)性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過少(shao)則交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧化(hua)鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行(xing)優(yōu)選，在不添加(jia)填充劑的(de)條件下(xia)，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次降低(di)、強(qiáng)度依次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和(he)氯化鋁組(zu)基質(zhì)(zhi)的均勻性明(ming)顯低于(yu)甘羥鋁組，表現(xiàn)(xian)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)塊，不(bu)符合臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)應(yīng)用需求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥(qiang)鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具有路易(yi)斯（Lewis）酸的(de)行為特征，易(yi)與中(zhong)性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位(wei)形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不易從(cong)絡(luò)合物中解(jie)離出來，凝膠體(ti)系的交(jiao)聯(lián)速度越(yue)慢。這說明(ming)凝膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速(su)完成的，局(ju)部交聯(lián)速(su)度過快會導(dǎo)(dao)致膏體(ti)流動(dong)性變(bian)差，使涂布厚度(du)不均勻，甚至無(wu)法涂布(bu)。這對需要(yao)快速成(cheng)型的臨方(fang)凝膠貼膏劑而(er)言無(wu)疑是最大的制(zhi)劑困難，實踐(jian)中可以通過(guo)調(diào)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼膏劑(ji)常用的(de)pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸(suan)和檸檬酸，對應(yīng)(ying)的交(jiao)聯(lián)速度由快到(dao)慢排序依次為(wei)酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈性(xing)，彈性降低程度(du)與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與(yu)羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與(yu)羧基個(ge)數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性(xing)下降越(yue)小［19］。因此(ci)，推薦(jian)羥基與羧(suo)基個(ge)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速度(du)最快的酒石(shi)酸作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降(jiang)低環(huán)(huan)境的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速度(du)。針對這一問(wen)題，除(chu)了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入(ru)螯合劑乙(yi)二胺四乙(yi)酸（EDTA），通過(guo)其與部分游(you)離的鋁(lv)離子螯合來降(jiang)低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)，從而(er)保證充足的涂(tu)布時間［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后(hou)的基質(zhì)，其(qi)初黏性(xing)、持黏性均弱(ruo)于空(kong)白基(ji)質(zhì)，故必要時需(xu)要額外添(tian)加增黏劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果不(bu)同，如：卡波(bo)姆作增黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加(jia)而先增加后減(jian)小的趨勢［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)(zhi)，其用量越大(da)，黏性越大，但用(yong)量過大則會導(dǎo)(dao)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)(fu)雜性(xing)是臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在(zai)，也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要制劑難(nan)點。這意味著無(wu)基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)(yu)實驗在(zai)通用基(ji)質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作較(jiao)小調(diào)整，須(xu)快速成型，且(qie)一次(ci)成型率高(gao)。所載藥物會對(dui)一次(ci)成型率造(zao)成巨(ju)大影響，其(qi)形式有三，包(bao)括原生藥粉(fen)、浸膏或兩(liang)者同時存在(zai)，3 種形式均可在(zai)結(jié)合臨床(chuang)需求的前(qian)提下應(yīng)用于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥(yao)物會對其凝膠(jiao)骨架的完整(zheng)性造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的(de)黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白基(ji)質(zhì)，保水性也有(you)所降低(di)，儲存中(zhong)易吸水(shui)導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為(wei)基質(zhì)填充(chong)劑，其(qi)效果(guo)與其他填(tian)充劑(ji)無明顯差異。這(zhe)提示原生藥(yao)粉在(zai)實際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥(yao)輔合一”的特(te)性，可(ke)作填充劑，且可(ke)作為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏(gao)形成雙儲庫(ku)，即在第一儲(chu)庫中藥浸膏(gao)的濃度降低(di)后，中藥細(xì)(xi)粉被制(zhi)劑中的水分(fen)提取(qu)出有效部位(wei)來不斷彌(mi)補(bǔ)濃度，從而(er)延長藥(yao)物作用(yong)時間［23］。然而，由于(yu)原生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可(ke)能會導(dǎo)(dao)致載有(you)中藥細(xì)粉的(de)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有較多氣(qi)泡，引起皮(pi)膚黏著(zhe)性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不佳［24］，這(zhe)可能會為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑實(shi)際應(yīng)用帶來(lai)一定的困難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極(ji)性、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在較(jiao)大差(cha)異［20］，對最終凝膠(jiao)貼膏劑成型具(ju)有重要影響。首(shou)先，基(ji)質(zhì)與浸膏(gao)間的合理配(pei)比對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型有重(zhong)大影響：加入浸(jin)膏量過多時(shi)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時間(jian)較長，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且(qie)會有少(shao)量的藥液(ye)滲出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑(ji)成型的(de)條件下，為了(le)滿足臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需求，其(qi)最大載(zai)藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對密度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shi)的凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸膏(gao)稠度過(guo)大可(ke)能會導(dǎo)(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體含量均(jun)勻性的制劑難(nan)題，可(ke)通過適(shi)當(dāng)加入液體石(shi)蠟或提(ti)高甘油含(han)量，從而降(jiang)低涂布黏稠度(du)，保障膏體的均(jun)勻性和延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成(cheng)型過程是(shi)一個持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸(jin)膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對最(zui)終成型的(de)影響(xiang)甚至(zhi)超過載藥(yao)量、相對密(mi)度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲存過(guo)程中，載有中藥(yao)浸膏的凝膠(jiao)貼膏(gao)劑會(hui)出現(xiàn)因內(nèi)聚力(li)減小或膏(gao)體黏性(xing)變大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等(deng)問題(ti)，這可能要?dú)w(gui)因于中藥浸膏(gao)與空(kong)白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只有在酸(suan)性環(huán)境下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑時(shi)會添(tian)加一定(ding)量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥(yao)含酸性(xing)成分(fen)時，可減少(shao)酒石酸等(deng)的添(tian)加量，從而有利(li)于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型。但過酸(suan)的中藥如酸(suan)棗仁、五味(wei)子等(deng)，會導(dǎo)(dao)致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)(lian)固化速度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠貼(tie)膏劑的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方(fang)中含有此類過(guo)酸原料藥的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟(shu)化溫度，適當(dāng)延(yan)長熟化時間［28-29］，以(yi)滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型(xing)的要求(qiu)。亦可通過添加(jia)螯合(he)劑，與交聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合，從而降低(di)反應(yīng)速率，較(jiao)好解決此類酸(suan)性中藥原(yuan)料藥的(de)問題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七(qi)等富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥(yao)原料藥時，不(bu)同入藥形式對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性(xing)具有不同(tong)的影響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時，因(yin)其吸濕性、比表(biao)面積大，易造成(cheng)膏體(ti)的含水量(liang)波動和pH 值(zhi)變化，從而影(ying)響膏(gao)體黏性(xing)［30］；以浸(jin)膏入藥時，皂(zao)苷類成分溶(rong)于水后會(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利(li)于涂布或(huo)影響制劑(ji)的外(wai)觀。同時，皂(zao)苷類成(cheng)分在高(gao)溫下不穩(wěn)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型造成(cheng)一定的困(kun)難［25］。針對這種情(qing)況，目前(qian)有效的解決(jue)辦法(fa)是加入適量氮(dan)酮或表面活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含(han)脂肪油的中(zhong)藥原料藥時，由(you)于凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的水(shui)溶性較強(qiáng)，在長(zhang)期保(bao)存過程中會因(yin)油脂和膏體(ti)互溶(rong)性差而溢出藥(yao)液。根據(jù)目前凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過改變基質(zhì)(zhi)處方來改善這(zhe)一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可選(xuan)用由液體(ti)石蠟與(yu)聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的(de)油性凝(ning)膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)機(jī)制包括(kuo)交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各(ge)類成分在(zai)交聯(lián)過程(cheng)中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點。簡單依(yi)靠《藥典(dian)》中所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量(liang)、賦形性、黏附力(li)、含量均勻度在(zai)內(nèi)的(de)檢測(ce)項目，無法及時(shi)調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備處方(fang)及工藝，因(yin)此，可以引入新(xin)的物(wu)性評價方法(fa)，通過評(ping)價臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從(cong)而對處方及(ji)工藝做出(chu)合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性(xing)是高分子材(cai)料的重要特(te)征，凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)作為一種(zhong)高分子材料，其(qi)黏彈性(xing)可通過流變學(xué)(xue)測試快速(su)評價。流(liu)變學(xué)測試可迅(xun)速和(he)精確地(di)反映(ying)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為，通(tong)過振幅掃描測(ce)試，評估(gu)基質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)(qu)（LVE），并可(ke)引入儲存模(mo)量G′、損(sun)耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)(biao)對臨方凝膠貼(tie)膏劑中間體進(jìn)(jin)行評(ping)價。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑(ji)的彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏(nian)彈性，并指示凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度及其聚(ju)合物分子的(de)糾纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測試(shi)方法簡(jian)便快(kuai)速，且能根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方及工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的快速制備(bei)。此外，食品(pin)工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高分子(zi)材料進(jìn)行(xing)評價，評價所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于(yu)機(jī)械(xie)和流變學(xué)(xue)的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)物性評價(jia)有一定(ding)指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)(shu)包括(kuo)硬度(du)、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)包括前處(chu)理、混合(he)、涂布、靜置熟化(hua)，每一步都可影(ying)響成品的最(zui)終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的(de)制備工藝。

物料添(tian)加順序和禁忌(ji)會影響(xiang)膏體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(yīng)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油(you)相，視藥物的(de)相容性將其混(hun)入水相(xiang)或油(you)相，再將水相倒(dao)入油相，充分?jǐn)?jiao)拌均(jun)勻，趁熱(re)均勻涂布(bu)。適宜(yi)的物料添(tian)加順序利(li)于膏體(ti)的攪拌和涂布(bu)，無拉絲、氣泡少(shao)則制(zhi)得的凝膠貼膏(gao)表面(mian)平整光(guang)滑、富(fu)有彈性、黏性適(shi)中［31］?；?hun)合順序的禁忌(ji)包括：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料與水(shui)，這一(yi)行為將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密的(de)膜，使基(ji)質(zhì)混合(he)失??；甘油與(yu)水不能同時加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混(hun)合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過(guo)程中需控(kong)制適(shi)宜的(de)攪拌速度(du)、攪拌時(shi)間，并保持同一(yi)攪拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速度過快(kuai)易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品(pin)外觀均一性(xing)不佳，剪切力過(guo)大易造(zao)成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度不(bu)足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不易混(hun)合均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描(miao)述來看，目(mu)前實驗室等小(xiao)規(guī)模(mo)制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時，可(ke)將攪(jiao)拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥(yao)物性質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)(nei)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度(du)對膏劑質(zhì)量(liang)也有一定的影(ying)響，溫度高，膏(gao)體形變較快(kuai)，易于混(hun)合，能(neng)使膏體中各(ge)組分均勻分布(bu)，易于涂(tu)布，溫(wen)度太高又會(hui)使膏體(ti)黏性下降(jiang)，故攪拌溫度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使(shi)是同一藥(yao)物處方(fang)，不同(tong)批次(ci)間的涂布時間(jian)、晾干時長(zhang)、蓋膜時間等(deng)參數(shù)的(de)不同(tong)，都會導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑(ji)中的水分流失(shi)有差(cha)異［20］，因此制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，要確(que)保涂布的(de)各參數(shù)一致(zhi)。靜置過(guo)程中，將背(bei)襯層朝上可以(yi)縮短干燥時(shi)間，并需要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方中各(ge)成分的物(wu)化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜(yi)的熟化溫(wen)度和濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化，這(zhe)樣得到的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較(jiao)好，膏(gao)面較(jiao)光滑(hua)，且使用后無殘(can)留或(huo)殘留(liu)較少(shao)［34］，過高的熟(shu)化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏力(li)和持黏力(li)降低(di)的現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對濕度(du)的比(bi)較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的(de)靜置時間更短(duan)，但會(hui)導(dǎo)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一(yi)致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境(jing)靜置則膏體難(nan)以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與膏(gao)體難(nan)以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shi)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對這一(yi)技術(shù)困難，李(li)慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾(ji)小時后再進(jìn)(jin)行攪拌可以(yi)混合均勻(yun)。目前，當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時，仍沒(mei)有較好的補(bǔ)(bu)救措施，需要重(zhong)新制(zhi)備?？v切凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)狀，其(qi)原因可能是膏(gao)體沒(mei)有剛性或黏稠(chou)度高。此問題可(ke)通過調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方或成型凝(ning)膠貼(tie)膏劑切(qie)割的刀具設(shè)計(ji)來解決［30］。

?

3 小結(jié)與展望(wang)

中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)多以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑(ji)原料的(de)理化性質(zhì)及混(hun)合均勻度(du)是決定其成(cheng)型工藝成功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對(dui)各種(zhong)不同臨床用途(tu)的中藥處方，需(xu)要根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點(dian)結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制和個(ge)性化給藥。因此(ci)，在建立原料藥(yao)和輔(fu)料的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成(cheng)型工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者之間(jian)的相關(guān)(guan)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整輔(fu)料及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預(yù)實驗、快速成(cheng)型且具有高(gao)載藥量(liang)的目標(biāo)(biao)。

臨方制劑(ji)意味著(zhe)方多量少，手工(gong)制備和(he)大型機(jī)(ji)械制備都無(wu)法*契(qi)合其需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備自動(dong)化程度低，故需(xu)要開發(fā)小型(xing)自動化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但具(ju)體問題體現(xiàn)在(zai)藥膜涂層存在(zai)氣泡、藥(yao)膏涂布不均勻(yun)、縱切時(shi)膏體溢(yi)出、藥(yao)膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合適(shi)的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將大大(da)制約(yue)臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設(shè)備(bei)、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙線并(bing)進(jìn)，實現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機(jī)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高制備(bei)效率(lv)，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏(gao)劑作為半固體(ti)制劑，其(qi)含水量高，加載(zai)藥物后(hou)容易發(fā)生霉(mei)變，添加適量(liang)的抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈(jing)要求等手段(duan)可保證大部分(fen)臨方外(wai)用制劑的用藥(yao)安全需(xu)求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成藥(yao)制劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)(jie)合臨方制劑的(de)特點，建立(li)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作為一(yi)種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用方(fang)便、藥效持(chi)久等優(yōu)點，符合(he)中醫(yī)(yi)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)還處(chu)于初(chu)級階(jie)段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注重對(dui)原料藥理化性(xing)質(zhì)、工藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇適(shi)宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普適性處(chu)方及工藝，研(yan)發(fā)小型自(zi)動化設(shè)(she)備。在提升(sheng)凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)大(da)該制劑的臨(lin)床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨(lin)方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

?

資料來源：項金曦，朱森(sen)發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐(lan)。中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報。2022年(nian)。

?