片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣泛(fan)的劑型，其(qi)處方(fang)組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能(neng)與其壓制(zhi)、包衣、崩(beng)解、溶(rong)出或釋放、體內(nèi)(nei)療效及(ji)包裝和(he)運(yùn)輸?shù)认⑾⑾?xiang)關(guān)。但(dan)藥典(dian)規(guī)定的片劑(ji)測試項(xiàng)目尚不(bu)能地(di)闡明(ming)片劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性測試(shi)儀，主(zhu)要由(you)力量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dong)和電(dian)路控(kong)制元件組(zu)成。其測試探頭(tou)和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾(jia)具固定藥(yao)片，選擇(ze)適宜(yi)探頭對藥片(pian)施加作用力(li)，記錄力或(huo)形變隨位(wei)移或時間的變(bian)化曲線(xian)，可實(shí)現(xiàn)片劑從(cong)成型(xing)、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)(nei)黏附與釋藥等(deng)過程的微觀(guan)機(jī)械性能(neng)評價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的定量(liang)測定(ding)是片劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)的(de)分水嶺。但目前(qian)片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎度，不(bu)能直觀反(fan)映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)(jie)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測得力- 位(wei)移或力-時間曲(qu)線，可對片(pian)劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等(deng)強(qiáng)度進(jìn)行全面(mian)評價(jià)。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能(neng)指數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)度( σT) 與壓(ya)入硬度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填充(chong)劑[ 微晶(jing)纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸氫(qing)鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和(he)預(yù)膠化淀粉等(deng)] 分別與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅膠混(hun)合壓制(zhi)直徑(jing)10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭(tou)測定徑向破(po)碎力(li)，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測定(ding)穿刺作用力(li)，計(jì)算P 值和BI 值(zhi)。研究(jiu)表明，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸氫(qing)鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值(zhi)依次為無(wu)水磷(lin)酸氫鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變速(su)率的關(guān)系(xi)將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑性(xing)物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)降低；黏彈(dan)性物(wu)料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘(gan)露醇)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)提高；脆(cui)性物料(liao)( 如無水磷酸(suan)氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)

多層片的層間(jian)脫離主要(yao)與處(chu)方中(zhong)彈性、塑性和脆(cui)性物料的配(pei)比，壓力大(da)小和形變(bian)速率(lv)等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷(xian)和層間結(jié)(jie)合力(li)是多層片的(de)重要制劑性能(neng)評價(jià)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷(xian)常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近(jin)紅外等直觀成(cheng)像觀察法檢(jian)測。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定(ding)，測試模式有(you)彎曲、拉(la)伸、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸模(mo)式測定層(ceng)間結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表明，雙層(ceng)片的剪切應(yīng)(ying)力大于拉伸應(yīng)(ying)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若(ruo)能固定片劑(ji)并精密定(ding)位測試界面，剪(jian)切測試更簡(jian)便；但在片劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機(jī)械(xie)性能研究時，拉(la)伸測(ce)試結(jié)果更準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止釋(shi)藥過程(cheng)層間(jian)分離所致(zhi)的藥(yao)物突釋或片間(jian)釋藥差異，研(yan)究人員設(shè)計(jì)了(le)中間藥(yao)物速釋層、上下(xia)阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛(xin)三層(ceng)骨架緩釋(shi)片。測試條件為(wei)力量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形(xing)探頭(tou)，下行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示(shi)，釋藥0.5 h 時，藥片(pian)的層間(jian)剪切功大(da)，中間層片(pian)重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的大(da)；之后剪切功急(ji)劇下降，至1 h 時(shi)趨于平衡(heng)，且2 種三(san)層片(pian)間無顯著性差(cha)異。原因(yin)可能(neng)在于0.5 h 時，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯層中(zhong)的PEO 快速吸水(shui)溶脹、卷曲并(bing)包裹(guo)中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶脹后(hou)對中(zhong)間層(ceng)包裹完整，故層(ceng)間結(jié)合力大(da)；隨著時(shi)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高(gao)分子(zi)鏈松弛，層間(jian)結(jié)合力下(xia)降。若中間層(ceng)太厚(hou)，上下阻(zu)滯層在釋(shi)藥初期溶(rong)脹后的程度不(bu)能*包裹中間層(ceng)或阻滯層的包(bao)裹作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致(zhi)胃腸道(dao)中藥物突釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶(rong)蝕與釋(shi)藥機(jī)制(zhi)

親水凝膠骨(gu)架片由藥物、親(qin)水凝膠型(xing)高分子、適宜(yi)的填充劑、黏(nian)合劑及潤滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物(wu)的釋放是(shi)介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可(ke)溶性輔料(liao)由內(nèi)(nei)向外(wai)的傳質(zhì)，與(yu)凝膠骨(gu)架的溶脹與溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)(fu)雜動力學(xué)(xue)過程。通(tong)常，親(qin)水凝膠骨架(jia)片在釋藥過程(cheng)中由內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)存(cun)在，藥物分(fen)子和水(shui)分子的(de)擴(kuò)散(san)速率(lv)極慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高(gao)分子(zi)的致密(mi)間隙，破壞分(fen)子間(jian)氫鍵(jian)，增塑(su)高分子(zi)，使其(qi)玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變(bian)溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和高度水(shui)化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈的(de)運(yùn)動速率和(he)介質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解主要(yao)發(fā)生在水滲(shen)入層和(he)凝膠層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高(gao)分子的溶脹速(su)率、凝膠層的(de)厚度(du)和凝膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑的(de)釋藥(yao)速率(lv)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shi)進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)、凝膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度(du)測定，方便(bian)快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常(chang)采用穿刺模式(shi)，使用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹(xiu)鋼探(tan)頭，得到力- 位(wei)移或力- 時間(jian)曲線(xian)。根據(jù)干片(pian)芯與凝(ning)膠層相界面(mian)處的阻力(li)差異，確定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率和凝(ning)膠層(ceng)厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)(qiang)度

骨架中親(qin)水凝膠(jiao)的強(qiáng)度(du)決定了藥物(wu)釋放的可能機(jī)(ji)制。凝膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)散(san)釋放為(wei)主；而凝(ning)膠強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散和溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合為主，且水(shui)中溶解度大的(de)藥物可(ke)能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強(qiáng)(qiang)度的測(ce)定常用穿刺(ci)模式(shi)，使用直(zhi)徑2或(huo)4 mm 柱形探(tan)頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探(tan)頭穿刺阻(zu)力愈大，則凝膠(jiao)強(qiáng)度愈大(da)。

3、生物滯留片的(de)胃腸(chang)道黏附(fu)與釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃(wei)腸道的生(sheng)物黏附性、滯留(liu)性及(ji)胃腸運(yùn)動擠壓(ya)對滯留和(he)釋藥的(de)影響與(yu)制劑(ji)療效(xiao)的發(fā)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅可測(ce)定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還(hai)可模擬胃腸運(yùn)(yun)動以(yi)研究片(pian)劑受擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏(nian)附性研(yan)究中常用(yong)的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃黏膜固(gu)定于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏膜朝(chao)上；用雙(shuang)面膠將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥(yao)片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行至(zhi)藥片接觸胃(wei)黏膜表面(mian)，施加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記(ji)錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜剝離的(de)力- 時(shi)間曲線，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離力(li)。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之(zhi)比為(wei)75 ∶ 25 時，自制(zhi)阿昔洛韋胃黏(nian)附片(pian)與山羊(yang)胃黏(nian)膜的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用量會(hui)降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自(zi)制片經(jīng)(jing)兔口(kou)服后(hou)，可在胃表面(mian)黏附滯(zhi)留8 h。此外，以新鮮(xian)的豬腸黏膜為(wei)模型，測得伊(yi)曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后片(pian)劑的滯(zhi)留和(he)釋藥特性(xing)

片劑口服(fu)后通常在胃(wei)和小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shi)間為2 和(he)4 h。餐后人胃的(de)機(jī)械力約(yue)2.0 N，而空腹時人(ren)小腸的機(jī)(ji)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶(rong)出杯中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用力分(fen)別模擬人胃(wei)和小腸的(de)收縮力以擠(ji)壓藥片，再將該(gai)片放回(hui)溶出杯中繼(ji)續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示，鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移逐漸(jian)增大(da)至3.5 mm，但8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到作(zuo)用力，說明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速(su)率從(cong)6 h 開始加快。同(tong)樣處方(fang)比例，當(dāng)填充劑(ji)為乳糖(tang)時，藥片連續(xù)(xu)受擠(ji)壓3 次就(jiu)失去機(jī)械強(qiáng)度(du)，從3 h 開始釋(shi)藥加快。兩種藥(yao)片的釋藥(yao)均隨作用力(li)增大而加快(kuai)。這說明水(shui)溶性(xing)填充劑壓制(zhi)的親水凝膠骨(gu)架片(pian)在體內(nèi)(nei)的機(jī)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于(yu)片劑機(jī)械性(xing)能的評價(jià)客(ke)觀、靈敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨(sui)時間和位移的(de)變化曲線(xian)，為片劑的處方(fang)研究(jiu)、工藝優(yōu)化、釋(shi)放機(jī)(ji)制探討(tao)和產(chǎn)品(pin)控制等提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振(zhen)成像(xiang)、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共(gong)聚焦顯微(wei)鏡等成(cheng)像方式(shi)的聯(lián)用(yong)將更有力地闡(chan)述片劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用(yong)于片劑研(yan)究和評(ping)價(jià)外，還廣(guang)泛用于評價(jià)(jia)包衣(yi)膜的楊氏模(mo)量，膠囊劑的崩(beng)解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等半固(gu)體制劑的附著(zhe)力和內(nèi)聚力，貼(tie)劑的斷(duan)裂與抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度，熱熔擠(ji)出條狀固體(ti)分散體的脆(cui)性，及模擬牙齒(chi)對咀(ju)嚼片(pian)的咬合滑動(dong)。

參考文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的應(yīng)用(yong)進(jìn)展。中國醫(yī)(yi)藥工(gong)業(yè)雜志