片劑為臨床(chuang)應用廣泛的劑(ji)型，其處方組成(cheng)復雜，微觀結(jie)構和機械性(xing)能與其壓(ya)制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體內療效(xiao)及包裝和(he)運輸?shù)认?xi)息相關。但藥(yao)典規(guī)(gui)定的(de)片劑測試(shi)項目(mu)尚不能地闡(chan)明片劑微觀(guan)結構與療效的(de)關系(xi)。

質構儀(yi)(texture analyzer)又稱物性(xing)測試儀，主要(yao)由力量(liang)感應(ying)元(load cell，或稱微量天(tian)平)、曲臂機械傳(chuan)動和電路(lu)控制元件組成(cheng)。其測(ce)試探(tan)頭和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定藥(yao)片，選擇適宜探(tan)頭對藥片施加(jia)作用力，記(ji)錄力(li)或形(xing)變隨位移或時(shi)間的變化曲線(xian)，可實現(xiàn)片(pian)劑從(cong)成型、崩(beng)解、溶出到體(ti)內黏附與(yu)釋藥等過程(cheng)的微觀機(ji)械性(xing)能評價(jia)。

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1、片劑的機(ji)械強度

機械(xie)強度的(de)定量測定是片(pian)劑研究從經(jīng)驗(yan)到科(ke)學的分水(shui)嶺。但目(mu)前片(pian)劑機械強度的(de)常規(guī)(gui)檢查(cha)僅為硬(ying)度和脆碎度(du)，不能直觀(guan)反映物(wu)料壓縮后的(de)內部和表(biao)面結合特(te)性。采用質構(gou)儀，測得力(li)- 位移或(huo)力-時間曲線(xian)，可對片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強度進(jin)行全面評價(jia)。

1.1 單層片的內部(bu)結合強度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(ying)變(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)指導片(pian)劑處(chu)方篩選，其中(zhong)壓合指(zhi)數(shù)為(wei)抗張強度( σT) 與(yu)壓入硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充(chong)劑[ 微晶(jing)纖維素(MCC)、無(wu)水磷酸氫鈣(gai)、二水(shui)磷酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖和預(yu)膠化(hua)淀粉等] 分別(bie)與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混合壓(ya)制直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼探(tan)頭測定徑向破(po)碎力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探(tan)頭測定(ding)穿刺(ci)作用力，計算P 值(zhi)和BI 值。研(yan)究表明，其σT 值(zhi)依次(ci)為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預膠化(hua)淀粉；P 值依次為(wei)無水磷酸氫(qing)鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露(lu)醇>MCC> 預膠化淀(dian)粉。根據(jù)(ju)BI 值與形變(bian)速率(lv)的關系(xi)將填充(chong)劑分為三(san)大類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)降低，片劑(ji)內部(bu)結合強度降低(di)；黏彈性物(wu)料( 如預膠(jiao)化淀粉與(yu)甘露醇)，隨形變(bian)速率增大(da)，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內部(bu)結合強度提(ti)高；脆性物料( 如(ru)無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變速(su)率無關。

1.2 多層片的層(ceng)間結合強(qiang)度

多層(ceng)片的(de)層間脫離(li)主要與(yu)處方中彈(dan)性、塑性和脆性(xing)物料的配(pei)比，壓力大(da)小和形變速率(lv)等有關。層(ceng)間結合缺陷和(he)層間結(jie)合力是多(duo)層片的重要(yao)制劑(ji)性能評價(jia)指標。層間(jian)結合缺陷常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅(hong)外等直觀成(cheng)像觀察法(fa)檢測。層(ceng)間結合(he)力常用(yong)質構(gou)儀測定，測試模(mo)式有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓縮(suo)和V 型(xing)斷裂等。

分別采用(yong)質構(gou)儀剪(jian)切和拉伸模(mo)式測定層(ceng)間結合力(li)( 圖1)。研(yan)究表(biao)明，雙層片的(de)剪切(qie)應力大于(yu)拉伸(shen)應力(li)，二者之間具有(you)相關(guan)關系。若能(neng)固定(ding)片劑(ji)并精密(mi)定位測(ce)試界面，剪(jian)切測試更簡(jian)便；但(dan)在片劑(ji)層間結合機(ji)械性能研(yan)究時，拉(la)伸測試結果更(geng)準確可(ke)靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間(jian)分離所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間釋(shi)藥差異，研究人(ren)員設計了中間(jian)藥物速(su)釋層、上(shang)下阻滯層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索(suo)羅辛三(san)層骨架緩(huan)釋片(pian)。測試條件為(wei)力量(liang)感應元5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結果顯示(shi)，釋藥(yao)0.5 h 時，藥(yao)片的層間剪(jian)切功(gong)大，中間層(ceng)片重為60 mg 的藥片(pian)剪切功較90 mg 的(de)大；之后剪切功(gong)急劇下降，至(zhi)1 h 時趨于平(ping)衡，且2 種(zhong)三層片間無顯(xian)著性差(cha)異。原(yuan)因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時，中(zhong)間層溶(rong)解，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速(su)吸水溶脹(zhang)、卷曲并包(bao)裹中間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的(de)藥片，阻滯層溶(rong)脹后對(dui)中間(jian)層包裹完(wan)整，故層間(jian)結合力大；隨著(zhe)時間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松(song)弛，層(ceng)間結合力下降(jiang)。若中(zhong)間層太(tai)厚，上下阻滯層(ceng)在釋藥初期(qi)溶脹后的程度(du)不能(neng)*包裹中間(jian)層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用力(li)較弱，則極(ji)可能導致胃腸(chang)道中(zhong)藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶(rong)蝕與(yu)釋藥(yao)機制

親水凝膠骨架(jia)片由藥(yao)物、親(qin)水凝膠(jiao)型高(gao)分子、適宜的(de)填充劑、黏(nian)合劑(ji)及潤滑劑等組(zu)成。藥物(wu)的釋放(fang)是介(jie)質由外向內、藥(yao)物和可溶性輔(fu)料由內向(xiang)外的傳質(zhi)，與凝膠(jiao)骨架(jia)的溶脹與溶蝕(shi)相結合的復雜(za)動力學過程(cheng)。通常，親水(shui)凝膠骨架片在(zai)釋藥過程中由(you)內至(zhi)外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)(tai)存在，藥物分子(zi)和水分子的(de)擴散(san)速率極慢)、水(shui)滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴散(san)進入高分(fen)子的致密(mi)間隙，破壞分子(zi)間氫鍵，增塑(su)高分子，使(shi)其玻璃化(hua)轉變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高(gao)度水(shui)化的凝膠層(ceng)( 高分子鏈的運(yun)動速率和介(jie)質的(de)擴散速(su)率均較快(kuai))( 圖6)。藥物的(de)溶解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面。片芯(xin)的吸(xi)水速(su)率、高分子的溶(rong)脹速率、凝膠(jiao)層的(de)厚度和(he)凝膠強度決(jue)定了片劑的釋(shi)藥速率。質構儀(yi)可同時進(jin)行介質擴散速(su)率、凝膠層厚(hou)度和凝(ning)膠強度(du)測定(ding)，方便(bian)快捷，結果準(zhun)確。

2.1 介質擴散速(su)率和凝(ning)膠層厚度

通常采用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼(gang)探頭，得到力(li)- 位移(yi)或力- 時間曲(qu)線。根(gen)據(jù)干(gan)片芯與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻(zu)力差異(yi)，確定介質擴(kuo)散速率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架(jia)中親水凝膠(jiao)的強度決(jue)定了藥物(wu)釋放(fang)的可(ke)能機制。凝膠強(qiang)度高，藥物以(yi)擴散釋(shi)放為主；而凝(ning)膠強度低，則(ze)以擴散和溶(rong)蝕相結(jie)合為主，且水(shui)中溶解度大(da)的藥(yao)物可(ke)能出(chu)現(xiàn)突釋。凝膠強(qiang)度的測定常用(yong)穿刺模(mo)式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑(jing)1.5 mm 的球(qiu)形探(tan)頭，探頭(tou)穿刺阻力愈(yu)大，則凝膠強度(du)愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃(wei)腸道(dao)黏附與釋(shi)藥

生物滯(zhi)留片(pian)口服后在胃(wei)腸道(dao)的生物黏(nian)附性、滯(zhi)留性(xing)及胃腸運動(dong)擠壓對滯(zhi)留和釋藥的影(ying)響與制(zhi)劑療效的發(fā)(fa)揮有重要關聯(lián)(lian)。質構儀(yi)不僅(jin)可測(ce)定黏膜(mo)表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運動(dong)以研究片(pian)劑受擠壓(ya)后的(de)釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附性(xing)研究中常用(yong)的黏膜之一。研(yan)究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃(wei)黏膜固定于質(zhi)構儀組(zu)織夾具中，黏(nian)膜朝上(shang)；用雙面膠將(jiang)藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥片(pian)浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至藥(yao)片接觸(chu)胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作(zuo)用力并(bing)維持300 s ；之后(hou)探頭以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄藥片(pian)與胃(wei)黏膜剝離(li)的力- 時(shi)間曲(qu)線，曲(qu)線的(de)頂點即(ji)剝離力。結果表(biao)明，當卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時，自(zi)制阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附強(qiang)度大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中PEO 的(de)用量會降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附力。X 射線成(cheng)像結果顯(xian)示，自制片經(jīng)(jing)兔口服后，可在(zai)胃表面黏附(fu)滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為(wei)模型，測得伊(yi)曲康唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏(nian)附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械(xie)作用后(hou)片劑的(de)滯留(liu)和釋藥(yao)特性

片劑口(kou)服后通(tong)常在胃和小腸(chang)的轉運時間(jian)為2 和4 h。餐后人胃(wei)的機械力約2.0 N，而(er)空腹時人小(xiao)腸的機(ji)械力(li)約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥(yao)片從溶(rong)出杯(bei)中取出，采(cai)用直(zhi)徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收縮(suo)力以擠壓藥(yao)片，再(zai)將該片(pian)放回溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋放(fang)試驗。結果顯(xian)示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧化(hua)硅- 硬(ying)脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移(yi)逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭(tou)至1.3 mm 即感應不到(dao)作用力，說明受(shou)擠壓5 次的(de)藥片失去(qu)機械強度；且(qie)釋藥速率從6 h 開(kai)始加快。同(tong)樣處方比(bi)例，當(dang)填充劑為乳糖(tang)時，藥片連續(xù)(xu)受擠壓3 次就(jiu)失去(qu)機械強度，從3 h 開(kai)始釋藥加(jia)快。兩種(zhong)藥片的釋藥均(jun)隨作用力增大(da)而加快。這說明(ming)水溶性填充(chong)劑壓制(zhi)的親水(shui)凝膠骨架(jia)片在體內的機(ji)械強度(du)較不溶(rong)性填充(chong)劑小。

4、展望

質構儀用(yong)于片劑(ji)機械性能的評(ping)價客觀、靈(ling)敏、準確，其(qi)形變或力(li)隨時(shi)間和位移(yi)的變化曲線，為(wei)片劑的處方(fang)研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機制(zhi)探討和(he)產(chǎn)品(pin)控制等提(ti)供了科學的(de)指導。質(zhi)構儀與磁共(gong)振成像、冷凍掃(sao)描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光(guang)共聚焦(jiao)顯微鏡等成像(xiang)方式的聯(lián)用(yong)將更有力地(di)闡述(shu)片劑的(de)結構(gou)與療(liao)效關系。質構(gou)儀除用于片(pian)劑研究和評價(jia)外，還廣(guang)泛用于評價(jia)包衣膜的楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠(jiao)等半固體制(zhi)劑的附著力和(he)內聚力(li)，貼劑的斷(duan)裂與(yu)抗張強度，熱(re)熔擠出條(tiao)狀固體分散體(ti)的脆性，及模(mo)擬牙齒對(dui)咀嚼片的(de)咬合滑動(dong)。

參考文獻：質構儀在片劑(ji)研究中(zhong)的應用(yong)進展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)(ye)雜志(zhi)