片劑為臨(lin)床應(yīng)用廣(guang)泛的劑型(xing)，其處(chu)方組(zu)成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和(he)機(jī)械性(xing)能與其(qi)壓制(zhi)、包衣、崩解、溶出(chu)或釋(shi)放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和(he)運(yùn)輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的(de)片劑測(cè)試項(xiàng)目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱(chēng)物性測(cè)(ce)試儀，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱(chēng)微量(liang)天平(ping))、曲臂機(jī)械傳動(dòng)(dong)和電路控(kong)制元件組(zu)成。其測(cè)試探(tan)頭和夾具多(duo)樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選擇適(shi)宜探頭對(duì)藥(yao)片施加(jia)作用(yong)力，記錄(lu)力或形變(bian)隨位(wei)移或時(shí)間的(de)變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成型(xing)、崩解(jie)、溶出(chu)到體內(nèi)(nei)黏附與(yu)釋藥等過(guò)(guo)程的微觀機(jī)械(xie)性能(neng)評(píng)價(jià)(jia)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械(xie)強(qiáng)度的定量(liang)測(cè)定(ding)是片劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到科(ke)學(xué)的分水(shui)嶺。但目前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的常(chang)規(guī)檢查僅(jin)為硬度和脆碎(sui)度，不能直(zhi)觀反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測(cè)得力- 位(wei)移或(huo)力-時(shí)間曲線，可(ke)對(duì)片(pian)劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強(qiáng)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑[ 微晶(jing)纖維素(su)(MCC)、無(wú)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖(tang)和預(yù)膠(jiao)化淀粉等] 分(fen)別與2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微粉硅(gui)膠混合(he)壓制直(zhi)徑10 mm 的平(ping)片，采用壓縮(suo)模式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(cè)定(ding)徑向破碎力，計(jì)(ji)算σT ；用(yong)直徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)定(ding)穿刺作用(yong)力，計(jì)算P 值和(he)BI 值。研究表(biao)明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無(wú)水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀粉(fen)；P 值依次(ci)為無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形(xing)變速率的關(guān)(guan)系將填充(chong)劑分(fen)為三(san)大類(lèi)：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形變(bian)速率(lv)增大，BI 值(zhi)降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降低；黏(nian)彈性(xing)物料( 如預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速率(lv)增大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度提高；脆性(xing)物料( 如無(wú)水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形變(bian)速率無(wú)關(guān)(guan)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間脫離(li)主要與(yu)處方中彈性、塑(su)性和脆性(xing)物料的(de)配比，壓(ya)力大小和形(xing)變速率(lv)等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺(que)陷和層間結(jié)(jie)合力是多(duo)層片(pian)的重要(yao)制劑性能(neng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷常用(yong)掃描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近紅外(wai)等直觀成像觀(guan)察法檢測(cè)(ce)。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)測(cè)定，測(cè)試模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓縮(suo)和V 型斷裂等(deng)。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)剪切和拉(la)伸模式測(cè)(ce)定層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研(yan)究表(biao)明，雙(shuang)層片的剪切應(yīng)(ying)力大(da)于拉伸(shen)應(yīng)力(li)，二者(zhe)之間(jian)具有相(xiang)關(guān)關(guān)(guan)系。若能固(gu)定片(pian)劑并(bing)精密(mi)定位測(cè)試(shi)界面(mian)，剪切(qie)測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)(jian)便；但在(zai)片劑(ji)層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能(neng)研究時(shí)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過(guò)(guo)程層間分離所(suo)致的藥物突釋(shi)或片間釋藥(yao)差異(yi)，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)了(le)中間藥物(wu)速釋(shi)層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛三層(ceng)骨架緩釋片(pian)。測(cè)試(shi)條件為(wei)力量(liang)感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大(da)位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片(pian)的層間剪(jian)切功大(da)，中間(jian)層片重為60 mg 的(de)藥片剪(jian)切功較(jiao)90 mg 的大；之(zhi)后剪切(qie)功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨(qu)于平衡，且(qie)2 種三層片間無(wú)(wu)顯著性差異。原(yuan)因可(ke)能在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶解(jie)，上下阻滯層中(zhong)的PEO 快速(su)吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹中(zhong)間層。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶(rong)脹后對(duì)中間(jian)層包(bao)裹完整，故層(ceng)間結(jié)合力大(da)；隨著(zhe)時(shí)間(jian)推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松弛，層間(jian)結(jié)合力下降。若(ruo)中間(jian)層太厚，上下(xia)阻滯層(ceng)在釋藥初期溶(rong)脹后的程(cheng)度不能*包(bao)裹中(zhong)間層(ceng)或阻滯層的包(bao)裹作用力(li)較弱(ruo)，則極(ji)可能導(dǎo)致胃(wei)腸道中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水(shui)凝膠骨架(jia)片的溶脹、溶蝕(shi)與釋藥機(jī)(ji)制

親水凝膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分(fen)子、適宜的填(tian)充劑、黏(nian)合劑及潤(rùn)(run)滑劑(ji)等組成。藥物的(de)釋放是介質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥物和(he)可溶性輔(fu)料由內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的(de)溶脹與(yu)溶蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)(fu)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過(guò)程。通常(chang)，親水凝膠骨架(jia)片在釋藥過(guò)(guo)程中由(you)內(nèi)至(zhi)外可依次(ci)分為(wei)干片芯( 高(gao)分子以玻璃態(tài)(tai)存在(zai)，藥物分子和(he)水分子的(de)擴(kuò)散速率(lv)極慢)、水(shui)滲入層[ 水分(fen)子擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分(fen)子的致密(mi)間隙，破(po)壞分(fen)子間氫(qing)鍵，增塑高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下] 和(he)高度水化的凝(ning)膠層( 高分(fen)子鏈的(de)運(yùn)動(dòng)(dong)速率和介質(zhì)的(de)擴(kuò)散(san)速率均較(jiao)快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主要(yao)發(fā)生在水滲(shen)入層和(he)凝膠層的界(jie)面。片芯(xin)的吸水速率、高(gao)分子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層的厚度(du)和凝(ning)膠強(qiáng)度(du)決定(ding)了片劑的(de)釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時(shí)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率、凝膠(jiao)層厚度和(he)凝膠強(qiáng)度(du)測(cè)定，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常采用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱形(xing)不銹鋼探頭(tou)，得到力- 位移或(huo)力- 時(shí)(shi)間曲(qu)線。根據(jù)干(gan)片芯與(yu)凝膠層相界(jie)面處(chu)的阻(zu)力差異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率和凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親水(shui)凝膠的強(qiáng)度決(jue)定了(le)藥物(wu)釋放(fang)的可能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)散釋(shi)放為主；而凝(ning)膠強(qiáng)度低，則(ze)以擴(kuò)散和(he)溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且(qie)水中溶解(jie)度大的藥物(wu)可能出現(xiàn)(xian)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用(yong)穿刺(ci)模式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力(li)愈大，則(ze)凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片的(de)胃腸道黏(nian)附與釋藥(yao)

生物滯留(liu)片口(kou)服后在胃腸(chang)道的生物黏(nian)附性、滯留性(xing)及胃腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)滯(zhi)留和釋藥(yao)的影響(xiang)與制劑療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅(jin)可測(cè)定(ding)黏膜(mo)表面片(pian)劑的黏附(fu)力，還可(ke)模擬(ni)胃腸運(yùn)(yun)動(dòng)以研究(jiu)片劑受(shou)擠壓后(hou)的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性(xing)研究中常用(yong)的黏膜(mo)之一(yi)。研究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏(nian)膜朝上；用(yong)雙面膠將藥(yao)片固定于探頭(tou)下端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥(yao)片接(jie)觸胃黏膜表(biao)面，施(shi)加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之(zhi)后探頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃(wei)黏膜剝離的力(li)- 時(shí)間(jian)曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)(jie)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)，自(zi)制阿昔洛(luo)韋胃黏附片(pian)與山羊(yang)胃黏膜的黏附(fu)強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量會(huì)(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜的黏附(fu)力。X 射線成像(xiang)結(jié)果顯示(shi)，自制片(pian)經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃表面黏(nian)附滯留(liu)8 h。此外(wai)，以新鮮的豬腸(chang)黏膜為模型，測(cè)(ce)得伊(yi)曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微片(pian)的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后片(pian)劑的滯留(liu)和釋藥特(te)性

片劑口服后通(tong)常在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)(shi)間為2 和4 h。餐后人(ren)胃的機(jī)械(xie)力約(yue)2.0 N，而空腹時(shí)人(ren)小腸的(de)機(jī)械力約1.2 N。為此(ci)，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片從(cong)溶出杯中取(qu)出，采用直徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力(li)分別模擬(ni)人胃和(he)小腸的(de)收縮力以(yi)擠壓藥(yao)片，再將該片放(fang)回溶出杯(bei)中繼續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示，鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠(jiao)骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移(yi)逐漸增大至3.5 mm，但(dan)8 h 時(shí)探(tan)頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作用力，說(shuō)(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥(yao)片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開(kāi)始加快(kuai)。同樣處方比(bi)例，當(dāng)填充劑(ji)為乳糖(tang)時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受擠壓(ya)3 次就(jiu)失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從3 h 開(kāi)始(shi)釋藥(yao)加快。兩種藥片(pian)的釋藥均隨(sui)作用(yong)力增大而加(jia)快。這說(shuō)(shuo)明水溶(rong)性填充(chong)劑壓制的(de)親水(shui)凝膠骨架(jia)片在體(ti)內(nèi)的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于片劑(ji)機(jī)械性(xing)能的評(píng)(ping)價(jià)客(ke)觀、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形變或力(li)隨時(shí)間和(he)位移的變化(hua)曲線，為片劑的(de)處方研(yan)究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放(fang)機(jī)制探討和產(chǎn)(chan)品控制等(deng)提供了科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與(yu)磁共振成像、冷(leng)凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光(guang)譜、激(ji)光共聚焦(jiao)顯微(wei)鏡等成像方式(shi)的聯(lián)用將更有(you)力地闡(chan)述片劑的結(jié)構(gòu)(gou)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于片(pian)劑研究和(he)評(píng)價(jià)(jia)外，還廣(guang)泛用于評(píng)價(jià)包(bao)衣膜的楊氏模(mo)量，膠囊(nang)劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠(jiao)等半固體制(zhi)劑的附(fu)著力和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷(duan)裂與抗張(zhang)強(qiáng)度，熱熔(rong)擠出條(tiao)狀固體(ti)分散體的(de)脆性(xing)，及模(mo)擬牙齒對(duì)咀嚼(jue)片的咬(yao)合滑動(dòng)(dong)。

參考(kao)文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guó)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志