臨方制劑是指(zhi)針對(duì)依據(jù)(ju)辨證治療需要(yao)和藥(yao)物性能所(suo)開具的(de)臨時(shí)調(diào)配處方(fang)，按照患者需(xu)要加工成(cheng)不同劑型的(de)制劑(ji)。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用制劑(ji)包括散劑、軟(ruan)膏劑(ji)、糊劑、膏藥、水劑(ji)、乳劑及煙(yan)熏劑等多(duo)種劑型(xing)，可用于治(zhi)療局部疾病(bing)，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同(tong)時(shí)，在防治肺(fei)科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏性鼻(bi)炎［6］等方面(mian)亦有顯著效果(guo)，此外，還(hai)對(duì)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯著(zhu)療效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥(yao)及外用(yong)散劑等傳(chuan)統(tǒng)外(wai)用制(zhi)劑存在(zai)載藥(yao)量小(xiao)、生物利用(yong)度低、污染衣(yi)物等缺陷，且手(shou)工制(zhi)備劑量不(bu)精確、工(gong)藝粗放(fang)，無法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴(ba)布劑，是以(yi)水溶性高(gao)分子(zi)材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于(yu)無紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目前，在(zai)中藥新藥開(kai)發(fā)中，已有多(duo)種外用中藥劑(ji)型如(ru)散劑(ji)、油膏、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進(jìn)(jin)為凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相對(duì)簡(jian)單、生產(chǎn)周期(qi)短等(deng)優(yōu)點(diǎn)，有望成(cheng)為中(zhong)藥臨方制劑的(de)候選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響因(yin)素及影(ying)響規(guī)律，以(yi)期通過(guo)對(duì)中藥制(zhi)劑原料(liao)物理性(xing)質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中藥(yao)外用臨方制(zhi)劑的(de)開發(fā)(fa)思路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一次成型(xing)周期短、具(ju)有普適性(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆粒(li)劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等僅(jin)有少(shao)量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lai)看，臨方外用(yong)制劑研(yan)究所占比例有(you)限，工藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多(duo)種原因，多年(nian)來中藥臨(lin)方調(diào)配(pei)主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面(mian)；而對(duì)于外(wai)用中(zhong)藥，尤其(qi)對(duì)于(yu)皮膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重視。實(shí)(shi)際上，由(you)于皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療中外(wai)用中藥發(fā)揮著(zhe)非常(chang)重要的作(zuo)用，如皮膚(fu)病中(zhong)的皮(pi)疹類型眾多，并(bing)且在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響(xiang)下，這些(xie)皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需要對(duì)(dui)外用中藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床(chuang)中不斷變化的(de)情況，從而(er)達(dá)到(dao)不斷提高療效(xiao)的目的。因此(ci)，臨方外用制劑(ji)也應(yīng)受到(dao)重視。遺憾的是(shi)，可能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開發(fā)(fa)水平的(de)限制，相對(duì)于口(kou)服制劑，臨(lin)方外用制(zhi)劑的應(yīng)(ying)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成(cheng)藥外用制(zhi)劑的根本區(qū)(qu)別在于其(qi)能滿足(zu)患者(zhe)個(gè)性化需求(qiu)，達(dá)到“一人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體(ti)制劑(ji)過程中(zhong)，必須滿足以下(xia)幾個(gè)(ge)要求：①小批量(liang)生產(chǎn)(chan)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于(yu)大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需(xu)要一次(ci)成型，因(yin)每位患者的(de)處方藥(yao)味不(bu)盡相同，物料(liao)的理化性質(zhì)不(bu)一，需(xu)操作者(zhe)快速判(pan)斷物料的特性(xing)，快速正確(que)調(diào)整工(gong)藝參數(shù)(shu)，一次成(cheng)型，沒有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則延誤(wu)用藥時(shí)間(jian)。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用(yong)制劑劑型(xing)無法滿(man)足，且存在(zai)一系列問(wen)題，主(zhu)要體現(xiàn)在以(yi)下幾個(gè)方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利用度(du)低、載藥量低的(de)缺點(diǎn)，患者使用(yong)的順應(yīng)性(xing)不佳，如(ru)糊劑、油膏等(deng)；②存在皮膚(fu)安全(quan)性問題，主要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏(min)性休克等(deng)，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)(tong)等不良反(fan)應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分(fen)劑型工(gong)藝復(fù)雜(za)，加工周(zhou)期長(zhang)，如膏藥的(de)制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhang)的步驟，僅去(qu)火毒一項(xiàng)(xiang)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)對(duì)(dui)患者的病(bing)情變(bian)化，不符合臨方(fang)制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并(bing)非適用于成(cheng)藥的(de)外用劑型(xing)都適宜開(kai)發(fā)為臨方外(wai)用制劑。然(ran)而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好(hao)；皮膚相容(rong)性好(hao)，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)藥物(wu)透過(guo)，提高生物(wu)利用度；可反(fan)復(fù)揭(jie)貼，對(duì)衣(yi)物污染(ran)少，給藥量(liang)可控(kong)。同時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)一次(ci)成型(xing)性和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰，有條(tiao)件形成通用(yong)處方，通過簡(jian)單的制備工(gong)藝及(ji)較短的加(jia)工周期來獲(huo)得，可(ke)解決目(mu)前中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑(ji)的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層(ceng)，即背襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背(bei)襯層和防黏(nian)層起(qi)載體和保(bao)護(hù)膏體的作用(yong)，而膏(gao)體層為水溶(rong)性高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成，在(zai)使用過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密貼(tie)合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要(yao)組成部分。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)(zhi)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)整是通用(yong)處方(fang)研究的核心(xin)，對(duì)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的成型起關(guān)鍵(jian)影響。目前，對(duì)中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔料(liao)組成(cheng)包括(kuo)基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理化性(xing)質(zhì)可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑、促透劑等(deng)。通用處(chu)方基質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)(chan)的順利進(jìn)行(xing)及制(zhi)劑具有良好(hao)的黏著力、含(han)水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此(ci)外，為響(xiang)應(yīng)臨(lin)方制(zhi)劑快速(su)成型(xing)的需(xu)求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑更快(kuai)。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料包(bao)括聚(ju)丙烯酸鈉(na)、聚乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡波(bo)姆等，其(qi)中，聚丙烯酸鈉(na)是中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的zui常用基(ji)質(zhì)材料，其操(cao)作性更(geng)好，分(fen)子結(jié)(jie)構(gòu)為大分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合(he)形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用，推(tui)薦其作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用(yong)處方(fang)的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過(guo)多時(shí)，膏(gao)體可能交聯(lián)(lian)過度，黏性(xing)會(huì)顯(xian)著降低甚至沒(mei)有黏性；若用量(liang)不足(zu)，則內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型(xing)造成影響，通過(guo)比較聚丙(bing)烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種(zhong)類不同(tong)分子量(liang)的基質(zhì)材(cai)料可知，羧(suo)基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速(su)度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但同時(shí)(shi)更容(rong)易導(dǎo)致局部交(jiao)聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均(jun)勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑需要(yao)適用于更多(duo)種類、不同物性(xing)原料(liao)藥的需求，故(gu)建議選用(yong)固化(hua)速度適(shi)中的(de)NP-700 作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中的(de)羧基、羥(qiang)基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏(gao)體黏(nian)附性(xing)降低，甚至(zhi)無黏性，而交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guo)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力差，易(yi)出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯(lv)化鋁(lv)、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行(xing)優(yōu)選(xuan)，在不添加填(tian)充劑的條件(jian)下，三(san)者的(de)交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低、強(qiáng)度(du)依次降低，且氫(qing)氧化鋁組(zu)和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的(de)均勻(yun)性明(ming)顯低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶(ou)有結(jié)(jie)塊，不符合(he)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的應(yīng)(ying)用需求，因(yin)此推薦(jian)選用甘(gan)羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的行為(wei)特征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位形(xing)成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易(yi)從絡(luò)(luo)合物中解離出(chu)來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速度(du)越慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是(shi)勻速完成的，局(ju)部交(jiao)聯(lián)速度過快會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體流(liu)動(dòng)性變差，使(shi)涂布厚度不(bu)均勻，甚至(zhi)無法涂布。這(zhe)對(duì)需要快(kuai)速成(cheng)型的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑而言無(wu)疑是最大的制(zhi)劑困難，實(shí)(shi)踐中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼膏劑常(chang)用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有(you)酒石(shi)酸、乳酸、蘋(ping)果酸和(he)檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)速(su)度由快到慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳酸>蘋果(guo)酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈(dan)性，彈性(xing)降低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與(yu)羧基個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因(yin)此，推薦羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速(su)度最快的酒石(shi)酸作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速度。針(zhen)對(duì)這一問題(ti)，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來(lai)降低反應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時(shí)間(jian)與生(sheng)產(chǎn)工藝相適應(yīng)(ying)，從而保證充(chong)足的涂布時(shí)(shi)間［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的基(ji)質(zhì)，其初(chu)黏性(xing)、持黏性均弱(ruo)于空白基(ji)質(zhì)，故必要時(shí)(shi)需要額外添加(jia)增黏劑。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑(ji)其增(zeng)黏效果不(bu)同，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用量(liang)的增加而先(xian)增加后減(jian)小的趨(qu)勢［18］；以(yi)聚乙烯吡咯(ge)烷酮(tong)（PVP）K30作增(zeng)黏劑(ji)的基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量過(guo)大則會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別于普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)的特征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無(wu)基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作(zuo)較小調(diào)(diao)整，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成型(xing)率高。所載藥物(wu)會(huì)對(duì)一(yi)次成(cheng)型率造成巨(ju)大影(ying)響，其形式有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸膏或(huo)兩者同時(shí)(shi)存在(zai)，3 種形式(shi)均可(ke)在結(jié)(jie)合臨(lin)床需(xu)求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥物(wu)會(huì)對(duì)其凝膠(jiao)骨架的完(wan)整性造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜于空白(bai)基質(zhì)(zhi)，保水性也有(you)所降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)(dao)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填充(chong)劑，其效果與其(qi)他填充(chong)劑無明顯(xian)差異(yi)。這提示(shi)原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用中具(ju)有“藥輔合(he)一”的特(te)性，可作填充劑(ji)，且可作為藥物(wu)成分與中藥(yao)浸膏(gao)形成雙儲(chǔ)庫(ku)，即在第(di)一儲(chǔ)庫(ku)中藥浸膏(gao)的濃度(du)降低后，中藥細(xì)(xi)粉被制劑中的(de)水分提取(qu)出有效(xiao)部位(wei)來不(bu)斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而延長(zhang)藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然(ran)而，由于原(yuan)生藥粉(fen)的吸濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)致(zhi)載有(you)中藥(yao)細(xì)粉的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)品中帶有較(jiao)多氣泡，引起(qi)皮膚(fu)黏著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳(jia)［24］，這可能(neng)會(huì)為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)(ying)用帶來一定的(de)困難。

中藥(yao)浸膏成(cheng)分復(fù)(fu)雜，其理(li)化性質(zhì)（如(ru)極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存(cun)在較大(da)差異［20］，對(duì)(dui)最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型具(ju)有重要影響(xiang)。首先，基質(zhì)與浸(jin)膏間的(de)合理配比對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型有(you)重大影響：加(jia)入浸膏量過多(duo)時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)(ying)時(shí)間較長，基(ji)質(zhì)成型較(jiao)慢，且會(huì)有少(shao)量的(de)藥液(ye)滲出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此，在(zai)保證制(zhi)劑成型(xing)的條件下，為了(le)滿足臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需(xu)求，其最大(da)載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸(jin)膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的(de)凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在成型過(guo)程中，浸膏稠(chou)度過大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體(ti)含量均勻性(xing)的制(zhi)劑難(nan)題，可通(tong)過適當(dāng)加入液(ye)體石蠟或提(ti)高甘(gan)油含(han)量，從而降低(di)涂布黏稠度，保(bao)障膏體的均(jun)勻性和延展(zhan)性［27］。

由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一(yi)個(gè)持續(xù)的(de)化學(xué)反(fan)應(yīng)過(guo)程，中藥(yao)浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)(zhi)對(duì)最終(zhong)成型(xing)的影響(xiang)甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對(duì)密度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過程(cheng)中，載有中藥(yao)浸膏(gao)的凝膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小(xiao)或膏體黏性(xing)變大而(er)難以揭開防黏(nian)層等問題(ti)，這可能要?dú)w因(yin)于中藥浸膏(gao)與空(kong)白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基(ji)、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠(jiao)骨架材(cai)料只有在(zai)酸性環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝(ning)膠貼膏劑時(shí)會(huì)(hui)添加一(yi)定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原(yuan)料藥含酸(suan)性成分時(shí)(shi)，可減(jian)少酒石酸等的(de)添加量，從而(er)有利于(yu)凝膠貼膏劑(ji)成型。但過酸(suan)的中藥如(ru)酸棗(zao)仁、五味(wei)子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏(gao)劑的(de)剝離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方(fang)中含有(you)此類(lei)過酸原(yuan)料藥的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫(wen)度，適當(dāng)延(yan)長熟化時(shí)間［28-29］，以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速成型的(de)要求。亦(yi)可通過(guo)添加螯合劑，與(yu)交聯(lián)(lian)劑中(zhong)部分游(you)離的(de)鋁離子螯合(he)，從而降低反應(yīng)(ying)速率(lv)，較好解決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥的問題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三(san)七等富含皂苷(gan)類成分的中藥(yao)原料藥時(shí)，不(bu)同入藥(yao)形式對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型性具有(you)不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因其(qi)吸濕性、比(bi)表面積(ji)大，易(yi)造成膏(gao)體的含(han)水量波動(dòng)和(he)pH 值變化，從(cong)而影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時(shí)，皂苷類(lei)成分(fen)溶于水后(hou)會(huì)形(xing)成肥皂(zao)泡沫狀，使凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利(li)于涂布或(huo)影響制劑的(de)外觀。同(tong)時(shí)，皂(zao)苷類成(cheng)分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造成一定(ding)的困難［25］。針對(duì)這(zhe)種情況，目(mu)前有效的解決(jue)辦法是加入(ru)適量氮酮或(huo)表面(mian)活性劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當(dāng)處(chu)方中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥原料(liao)藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長期保存過(guo)程中會(huì)因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無通過(guo)改變基質(zhì)(zhi)處方來(lai)改善這一現(xiàn)(xian)象的(de)解決(jue)方案，或可選用(yong)由液體(ti)石蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)作為基(ji)質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠(jiao)貼膏劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包(bao)括交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定(ding)性、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)(lian)程度及各類成(cheng)分在(zai)交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行為(wei)特點(diǎn)。簡單依靠(kao)《藥典》中所(suo)規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏量、賦形性(xing)、黏附(fu)力、含量均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目，無法及(ji)時(shí)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方及工藝，因(yin)此，可(ke)以引入(ru)新的物(wu)性評(píng)價(jià)方法，通(tong)過評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏劑涂(tu)布前(qian)膏體的物理性(xing)質(zhì)，從而對(duì)處(chu)方及工藝做(zuo)出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材(cai)料的(de)重要特征，凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材料，其黏(nian)彈性可通過流(liu)變學(xué)測試快速(su)評(píng)價(jià)(jia)。流變學(xué)(xue)測試(shi)可迅速(su)和精確(que)地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行為，通(tong)過振幅掃(sao)描測試，評(píng)估基(ji)質(zhì)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chǔ)存模(mo)量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量(liang)G*和阻尼因子(zi)tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)中間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)彈性和(he)黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體黏彈(dan)性，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物(wu)分子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是否交(jiao)聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟(ruan)程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)(shu)測試方法(fa)簡便快速，且能(neng)根據(jù)參數(shù)快速(su)調(diào)整處方及(ji)工藝，有利(li)于臨方凝膠貼(tie)膏劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品工程(cheng)中常用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)(dui)高分子(zi)材料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于機(jī)(ji)械和流變學(xué)(xue)的物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的物性評(píng)(ping)價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)制備(bei)工藝包括(kuo)前處(chu)理、混合、涂(tu)布、靜置熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品(pin)的最終(zhong)效果(guo)。為保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的(de)制備工藝。

物料(liao)添加順序和(he)禁忌會(huì)(hui)影響膏體的(de)固化成(cheng)型。制備(bei)中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相，視藥物(wu)的相容性將其(qi)混入水相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油相(xiang)，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料添加順序(xu)利于膏體的攪(jiao)拌和涂布(bu)，無拉絲、氣泡(pao)少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏(gao)表面平整(zheng)光滑、富有彈(dan)性、黏性適中［31］?；?hun)合順序的(de)禁忌包括：不能(neng)直接混合基質(zhì)(zhi)材料與水，這(zhe)一行為(wei)將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形成一層(ceng)致密的(de)膜，使基質(zhì)混(hun)合失(shi)敗；甘油與水(shui)不能(neng)同時(shí)加入，否(fou)則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)(zhi)混合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過(guo)程中需(xu)控制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度、攪(jiao)拌時(shí)間，并保持(chi)同一攪拌方(fang)向，以(yi)降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成品外(wai)觀均(jun)一性(xing)不佳，剪切(qie)力過大(da)易造成高分(fen)子鏈斷(duan)裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度不足，膏(gao)體附著力不(bu)足［34］；而攪拌速度(du)過慢則凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述來看(kan)，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)模(mo)制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將攪拌(ban)速度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的(de)影響，溫(wen)度高，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能(neng)使膏(gao)體中各(ge)組分均勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太高又會(huì)使(shi)膏體黏性(xing)下降(jiang)，故攪拌(ban)溫度(du)應(yīng)控制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使(shi)是同一藥物處(chu)方，不同批次(ci)間的涂布(bu)時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長、蓋膜(mo)時(shí)間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中的水分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要確保(bao)涂布的(de)各參數(shù)一(yi)致。靜置過程(cheng)中，將背(bei)襯層朝上可以(yi)縮短(duan)干燥(zao)時(shí)間(jian)，并需要(yao)根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟(shu)化溫(wen)度和濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度較(jiao)低的環(huán)(huan)境下靜置熟化(hua)，這樣得(de)到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較好(hao)，膏面(mian)較光(guang)滑，且使(shi)用后無(wu)殘留(liu)或殘(can)留較(jiao)少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初(chu)黏力和持黏(nian)力降低的現(xiàn)(xian)象。不(bu)同相對(duì)濕(shi)度的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的(de)靜置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間(jian)干燥程(cheng)度不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)(huan)境靜(jing)置則膏(gao)體難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與膏體難(nan)以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合(he)時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)這一技(ji)術(shù)困難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)后再(zai)進(jìn)行攪(jiao)拌可(ke)以混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒有較好的(de)補(bǔ)救(jiu)措施，需要(yao)重新(xin)制備?？v切(qie)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)如(ru)果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)致藥(yao)膏邊緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原因可(ke)能是(shi)膏體沒(mei)有剛性(xing)或黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)處方或(huo)成型凝膠貼(tie)膏劑(ji)切割的刀(dao)具設(shè)計(jì)(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入(ru)藥，制劑(ji)原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混合均(jun)勻度是決(jue)定其(qi)成型工藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面(mian)對(duì)各種不同臨(lin)床用途的中藥(yao)處方，需要(yao)根據(jù)(ju)藥物的物性特(te)點(diǎn)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)計(jì)(ji)系列通(tong)用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量控制(zhi)和個(gè)性化給(gei)藥。因(yin)此，在建立(li)原料藥和(he)輔料的物性(xing)參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化性(xing)質(zhì)-成(cheng)型工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三(san)者之間(jian)的相關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)(diao)整輔料及工(gong)藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快速成(cheng)型且(qie)具有高(gao)載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方(fang)多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型機(jī)械(xie)制備(bei)都無法*契合其(qi)需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)自動(dòng)化程度(du)低，故需(xu)要開發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體問(wen)題體現(xiàn)在(zai)藥膜(mo)涂層存(cun)在氣泡(pao)、藥膏涂布(bu)不均(jun)勻、縱切時(shí)膏體(ti)溢出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒形等(deng)［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將(jiang)大大(da)制約臨(lin)方外用制劑(ji)的發(fā)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制備效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏(gao)劑作為半(ban)固體(ti)制劑，其含水(shui)量高，加(jia)載藥物后(hou)容易發(fā)(fa)生霉變(bian)，添加(jia)適量的抑(yi)菌劑(ji)、制劑環(huán)境滿足(zu)D 級(jí)潔凈要求等(deng)手段可保證大(da)部分臨(lin)方外用制(zhi)劑的(de)用藥(yao)安全需(xu)求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都缺(que)乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成(cheng)藥制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制(zhi)劑的特點(diǎn)(dian)，建立中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為一種(zhong)新型制劑，具(ju)有載藥量高(gao)、使用方便(bian)、藥效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨(lin)床診療需(xu)求。目前(qian)，中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開(kai)發(fā)還處于初(chu)級(jí)階段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)注重對(duì)原(yuan)料藥理化(hua)性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)(shu)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇適宜的輔(fu)料種類和規(guī)(gui)格，確定普適(shi)性處方(fang)及工藝，研(yan)發(fā)小型自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在提升凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大(da)該制劑的臨(lin)床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨(lin)方制劑技(ji)術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上海(hai)中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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