臨方制劑(ji)是指針對依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨時調(diào)配(pei)處方，按照患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏劑(ji)、糊劑(ji)、膏藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖(tang)尿病潰瘍足［2］、銀(yin)屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同(tong)時，在防治肺科(ke)疾病如哮喘［5］、過(guo)敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效果，此(ci)外，還對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑、黑膏(gao)藥及(ji)外用散(san)劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑(ji)存在載藥量(liang)小、生物(wu)利用度(du)低、污染衣物等(deng)缺陷，且(qie)手工制備劑量(liang)不精(jing)確、工藝(yi)粗放，無法(fa)滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨方制劑(ji)的需(xu)求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是以(yi)水溶(rong)性高分(fen)子材料為主要(yao)基質(zhì)，加入(ru)藥物，涂布于無(wu)紡布上，制(zhi)成的(de)外用制(zhi)劑。目前，在中(zhong)藥新藥開發(fā)中(zhong)，已有多種外用(yong)中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗劑(ji)、酊劑被(bei)成功(gong)改進為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納中(zhong)藥粉(fen)末及提(ti)取物，且具(ju)有制備工藝(yi)相對簡單、生產(chǎn)(chan)周期(qi)短等優(yōu)點，有望(wang)成為(wei)中藥臨方制劑(ji)的候選(xuan)劑型。

本文從臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的發(fā)展方(fang)向，總(zong)結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點、成型關(guān)(guan)鍵影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)律(lv)，以期通過對中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研(yan)究，探尋(xun)中藥外用臨方(fang)制劑的開發(fā)思(si)路，形成成(cheng)型率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型(xing)周期短、具(ju)有普適性的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)處(chu)方及工藝，為(wei)中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示(shi)。

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1 中藥(yao)臨方(fang)外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的(de)

實際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼(tie)敷散、外用膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量文獻報(bao)道。從文(wen)獻報道來(lai)看，臨方外(wai)用制劑研(yan)究所(suo)占比(bi)例有(you)限，工藝(yi)較為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報道，由于多(duo)種原因，多(duo)年來中藥(yao)臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方面(mian)；而對(dui)于外用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠未受(shou)到重視。實(shi)際上，由(you)于皮(pi)膚病發(fā)(fa)于體表，在治療(liao)中外用中藥(yao)發(fā)揮著非(fei)常重要的作(zuo)用，如皮膚病(bing)中的皮疹類型(xing)眾多，并且(qie)在多(duo)種因(yin)素（包括發(fā)病(bing)部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激、過敏等）的(de)影響下(xia)，這些皮疹在(zai)不斷變化，特別(bie)需要對(dui)外用中藥進行(xing)臨方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床(chuang)中不(bu)斷變化的情(qing)況，從而達(da)到不斷提高(gao)療效的目(mu)的。因此(ci)，臨方外用(yong)制劑也應(yīng)受(shou)到重(zhong)視。遺(yi)憾的是(shi)，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)水(shui)平的限(xian)制，相對(dui)于口服(fu)制劑，臨(lin)方外用制劑的(de)應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與(yu)中成(cheng)藥外用(yong)制劑的根(gen)本區(qū)(qu)別在于其能(neng)滿足患者個性(xing)化需求，達到(dao)“一人(ren)一方(fang)一劑”的要(yao)求。在具(ju)體制劑過(guo)程中，必須滿(man)足以下幾個要(yao)求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠低于大(da)生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需(xu)要一次(ci)成型，因每位患(huan)者的處方藥(yao)味不盡相同(tong)，物料(liao)的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作者(zhe)快速判斷物料(liao)的特性(xing)，快速正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)，一次(ci)成型，沒有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必(bi)須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時間。

基于(yu)以上的(de)要求，傳統(tǒng)(tong)臨方(fang)外用(yong)制劑劑型(xing)無法滿(man)足，且存在一(yi)系列(lie)問題，主要(yao)體現(xiàn)在以下幾(ji)個方面：①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物、生物(wu)利用(yong)度低、載藥量低(di)的缺點，患者使(shi)用的順應(yīng)性不(bu)佳，如(ru)糊劑、油膏(gao)等；②存在皮膚(fu)安全(quan)性問題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥(yao)、藥油等(deng)，以皮膚系統(tǒng)不(bu)良反(fan)應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出(chu)現(xiàn)呼吸困難或(huo)過敏性休(xiu)克等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消(xiao)化系(xi)統(tǒng)等不(bu)良反(fan)應(yīng)的(de)報道；③部分劑型(xing)工藝復雜(za)，加工周期長，如(ru)膏藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗時較長的(de)步驟，僅去(qu)火毒一項(xiang)就需要浸泡3~7 d，無(wu)法快速(su)應(yīng)對患者(zhe)的病情變化(hua)，不符合臨方制(zhi)劑快速響應(yīng)患(huan)者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非適(shi)用于成藥的外(wai)用劑型(xing)都適宜(yi)開發(fā)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而，凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)層(ceng)，促進(jin)藥物透過(guo)，提高生物利(li)用度；可反復(fu)揭貼，對(dui)衣物污染(ran)少，給藥量(liang)可控(kong)。同時，凝膠貼膏(gao)劑的一次成(cheng)型性和影(ying)響制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素(su)基本清晰(xi)，有條件(jian)形成(cheng)通用處方(fang)，通過簡單的制(zhi)備工藝及較短(duan)的加工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目前中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存(cun)問題(ti)，是中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼(tie)膏劑分為(wei)3 層，即(ji)背襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背襯(chen)層和防(fang)黏層起載體(ti)和保(bao)護膏體的作用(yong)，而膏(gao)體層(ceng)為水溶性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥(yao)物組成，在使(shi)用過程中產(chǎn)生(sheng)黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密(mi)貼合，是凝(ning)膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)原(yuan)料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進行調(diào)整是通(tong)用處方(fang)研究(jiu)的核心，對凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的成型(xing)起關(guān)(guan)鍵影響(xiang)。目前，對中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律(lv)，以指導中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成包括(kuo)基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的理化(hua)性質(zhì)(zhi)可增加增黏劑(ji)、螯合劑、促透劑(ji)等。通用處(chu)方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利進行(xing)及制劑(ji)具有良好的黏(nian)著力、含水(shui)量和(he)機械強度為導(dao)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制劑(ji)快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙(bing)烯酸鈉(na)、聚乙烯醇(chun)、殼聚糖(tang)、卡波姆等(deng)，其中，聚(ju)丙烯酸鈉(na)是中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)zui常用基質(zhì)材(cai)料，其操作性更(geng)好，分(fen)子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分子多羥(qiang)基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形(xing)成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用(yong)，推薦其作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料。以聚丙(bing)烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)的(de)凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠，用(yong)量過多時(shi)，膏體可能交聯(lián)(lian)過度，黏性會(hui)顯著降低甚(shen)至沒有黏(nian)性；若(ruo)用量(liang)不足，則內(nèi)聚力(li)不夠，易導致揭(jie)貼后有殘留(liu)。同一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不同(tong)型號也(ye)會對基質(zhì)成型(xing)造成影(ying)響，通過(guo)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不(bu)同分(fen)子量的(de)基質(zhì)(zhi)材料(liao)可知，羧基含(han)量更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性更(geng)高［16］，但(dan)同時更容易導(dao)致局(ju)部交(jiao)聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均(jun)勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuan)現(xiàn)象。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)需要適用(yong)于更多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥(yao)的需求，故建議(yi)選用固(gu)化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯(lv)化鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材(cai)料中(zhong)的羧基(ji)、羥基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量(liang)增加，交聯(lián)(lian)作用增(zeng)強，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)和初黏力均增(zeng)大，但交聯(lián)劑(ji)用量(liang)過多會導(dao)致交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大，膏(gao)體黏附(fu)性降低，甚至無(wu)黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧化(hua)鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jin)行優(yōu)選，在不添(tian)加填(tian)充劑的條(tiao)件下(xia)，三者的交聯(lián)(lian)速度依次降(jiang)低、強度依次(ci)降低，且氫氧化(hua)鋁組(zu)和氯化鋁(lv)組基(ji)質(zhì)的均勻(yun)性明顯(xian)低于甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需(xu)求，因此推(tui)薦選(xuan)用甘羥鋁(lv)作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具有路易斯(si)（Lewis）酸的行(xing)為特征，易(yi)與中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位(wei)形成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不(bu)易從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝膠(jiao)體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝膠(jiao)基質(zhì)的(de)交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻(yun)速完成的，局(ju)部交聯(lián)速度(du)過快會(hui)導致(zhi)膏體流動性(xing)變差(cha)，使涂(tu)布厚度不均勻(yun)，甚至無法涂布(bu)。這對需要(yao)快速(su)成型的(de)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑而(er)言無(wu)疑是(shi)最大的制劑(ji)困難，實踐(jian)中可以通(tong)過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑(ji)有酒(jiu)石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和(he)檸檬(meng)酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由(you)快到慢排序(xu)依次為酒石酸(suan)>乳酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會降(jiang)低凝膠基(ji)質(zhì)的(de)彈性，彈性降(jiang)低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與(yu)羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不等(deng)的情況(kuang)下，羥基與羧基(ji)個數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性(xing)下降越小(xiao)［19］。因此，推(tui)薦羥基與羧基(ji)個數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最快(kuai)的酒石酸作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)(huan)境的酸性(xing)，加快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(dui)這一(yi)問題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可(ke)加入螯合劑乙(yi)二胺四乙(yi)酸（EDTA），通過其與部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合(he)來降低(di)反應(yīng)速(su)率，使(shi)固化時間(jian)與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適應(yīng)，從(cong)而保證充(chong)足的涂布時(shi)間［20-21］。加入(ru)中藥浸(jin)膏后的基(ji)質(zhì)，其初黏性、持(chi)黏性(xing)均弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時需要額(e)外添(tian)加增(zeng)黏劑。然而，不(bu)同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏效果不同(tong)，如：卡波姆作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用量(liang)的增(zeng)加而先增加后(hou)減小的(de)趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏(nian)性越大(da)，但用(yong)量過大則會(hui)導致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

原料(liao)藥的復(fu)雜性(xing)是臨方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑的特征(zheng)所在，也是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要制劑難點(dian)。這意(yi)味著無基(ji)質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實驗在通用(yong)基質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上(shang)僅能作(zuo)較小調(diào)(diao)整，須快(kuai)速成(cheng)型，且(qie)一次(ci)成型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一(yi)次成型(xing)率造成巨(ju)大影(ying)響，其形式有(you)三，包括原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式(shi)均可在(zai)結(jié)合臨床需(xu)求的前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)。凝膠(jiao)貼膏劑所載藥(yao)物會對其(qi)凝膠骨架的完(wan)整性造(zao)成較大影(ying)響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于空白(bai)基質(zhì)，保水(shui)性也有所(suo)降低，儲存中(zhong)易吸水導(dao)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其他(ta)填充劑(ji)無明顯差異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉在實際(ji)運用(yong)中具(ju)有“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑，且可作為(wei)藥物成分(fen)與中(zhong)藥浸膏(gao)形成雙儲庫(ku)，即在第一儲庫(ku)中藥浸膏的(de)濃度(du)降低(di)后，中藥細粉(fen)被制劑中(zhong)的水分(fen)提取(qu)出有效部位來(lai)不斷彌補濃(nong)度，從(cong)而延長藥物作(zuo)用時間［23］。然而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸(xi)濕性，可能會導(dao)致載有中藥細(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品(pin)中帶有(you)較多(duo)氣泡，引(yin)起皮膚黏著(zhe)性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不佳［24］，這可(ke)能會為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shi)際應(yīng)用帶來一(yi)定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成分(fen)復雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極(ji)性、溶(rong)解性(xing)、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存(cun)在較(jiao)大差異［20］，對(dui)最終凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型具有重(zhong)要影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸(jin)膏間的(de)合理配比(bi)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影響：加(jia)入浸膏(gao)量過(guo)多時，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時間較(jiao)長，基質(zhì)成型較(jiao)慢，且會有少量(liang)的藥液滲(shen)出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)(chan)品的成(cheng)型［18］。因此(ci)，在保(bao)證制劑成型的(de)條件下(xia)，為了滿足(zu)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑快速成型(xing)的需(xu)求，其(qi)最大載藥(yao)量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(dui)密度(du)應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shi)的凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性良(liang)好，可分散(san)均勻(yun)［26］。在成型過程中(zhong)，浸膏稠(chou)度過大可能會(hui)導致分(fen)散困難、結(jié)團等(deng)影響膏體(ti)含量均勻性的(de)制劑(ji)難題，可通過適(shi)當加(jia)入液體石蠟或(huo)提高甘油含量(liang)，從而(er)降低涂布(bu)黏稠度，保障(zhang)膏體(ti)的均勻性(xing)和延展性［27］。

由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型過(guo)程是一個(ge)持續(xù)的化(hua)學反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學性質(zhì)對(dui)最終成型的(de)影響甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對(dui)密度、稠(chou)度等物(wu)理性質(zhì)。在儲存(cun)過程中，載有中(zhong)藥浸膏的凝膠(jiao)貼膏劑會(hui)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏體(ti)黏性(xing)變大而難(nan)以揭開(kai)防黏層等問(wen)題，這(zhe)可能要歸因(yin)于中藥浸膏與(yu)空白(bai)基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于凝膠骨(gu)架材料只有(you)在酸性環(huán)(huan)境下才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時會(hui)添加一(yi)定量的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)(jie)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當原料藥(yao)含酸性成分時(shi)，可減少酒石酸(suan)等的添加量(liang)，從而有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成型。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五味子(zi)等，會導致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化速度過(guo)快，進而出(chu)現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的現(xiàn)(xian)象，影(ying)響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離(li)強度［19］。因(yin)此，處方中(zhong)含有(you)此類過酸原料(liao)藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)應(yīng)視(shi)情況調(diào)整(zheng)干燥熟化溫(wen)度，適(shi)當延(yan)長熟化(hua)時間［28-29］，以(yi)滿足臨方(fang)制劑快速成型(xing)的要求。亦可通(tong)過添加螯(ao)合劑(ji)，與交聯(lián)劑(ji)中部分(fen)游離的鋁(lv)離子螯合(he)，從而降(jiang)低反應(yīng)速率，較(jiao)好解決(jue)此類酸性中藥(yao)原料(liao)藥的問題。

當處方中(zhong)有人(ren)參、三七等(deng)富含皂苷類成(cheng)分的(de)中藥原料藥(yao)時，不同入(ru)藥形式對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成型性(xing)具有不同的(de)影響。當以(yi)原生藥(yao)粉入藥時，因(yin)其吸濕性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體的含(han)水量波動(dong)和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影(ying)響膏(gao)體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥(yao)時，皂苷類(lei)成分(fen)溶于水后會形(xing)成肥皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不(bu)利于涂布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同時，皂(zao)苷類(lei)成分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)成型造成一定(ding)的困難(nan)［25］。針對這(zhe)種情況，目前(qian)有效(xiao)的解決(jue)辦法(fa)是加入適量氮(dan)酮或表面活性(xing)劑，起到消泡作(zuo)用［31］。

當處(chu)方中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥(yao)原料(liao)藥時，由于凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的水溶(rong)性較強，在長(zhang)期保存(cun)過程(cheng)中會因油脂和(he)膏體互溶(rong)性差而(er)溢出藥液(ye)。根據(jù)目前(qian)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究，尚無(wu)通過改變基(ji)質(zhì)處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an)，或可選(xuan)用由液(ye)體石蠟與(yu)聚乙(yi)烯或脂肪油與(yu)膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油性(xing)凝膠基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)機制(zhi)包括交聯(lián)過程(cheng)中金屬離子(zi)與凝膠骨(gu)架所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性、解(jie)離速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度及(ji)各類成(cheng)分在交聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的(de)行為特(te)點。簡單依靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括含(han)膏量、賦形(xing)性、黏附力(li)、含量(liang)均勻度在(zai)內(nèi)的檢(jian)測項目，無法及(ji)時調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備處(chu)方及工(gong)藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性評價方法(fa)，通過評價(jia)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體的(de)物理性質(zhì)，從(cong)而對(dui)處方及工藝(yi)做出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是(shi)高分子材料的(de)重要特(te)征，凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)作為(wei)一種(zhong)高分子材料，其(qi)黏彈性可通過(guo)流變學測試(shi)快速(su)評價。流變(bian)學測試可(ke)迅速(su)和精(jing)確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為，通過(guo)振幅掃描(miao)測試，評估基(ji)質(zhì)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲存(cun)模量G′、損耗模量(liang)G″、復模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等流(liu)變學指標對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑中間(jian)體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性，并指(zhi)示凝(ning)膠強(qiang)度及其聚(ju)合物分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可(ke)指示是(shi)否交聯(lián)(lian)及凝膠貼(tie)膏劑的柔(rou)軟程度(du)［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試方法(fa)簡便快(kuai)速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快(kuai)速調(diào)(diao)整處方(fang)及工藝，有利于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制(zhi)備。此外，食品(pin)工程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對高分(fen)子材料進行評(ping)價，評(ping)價所得的(de)質(zhì)構(gòu)特性屬于(yu)機械和流(liu)變學(xue)的物理性質(zhì)，對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)物性評(ping)價有(you)一定(ding)指導(dao)意義(yi)，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度(du)、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包括(kuo)前處理(li)、混合、涂布、靜(jing)置熟(shu)化，每一(yi)步都可影響成(cheng)品的(de)最終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確定臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的通用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)立(li)標準化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和禁忌(ji)會影響膏(gao)體的固(gu)化成(cheng)型。制備中，應(yīng)分(fen)別混(hun)合均(jun)勻水相、油相，視(shi)藥物的相容性(xing)將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相(xiang)倒入油(you)相，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂布(bu)。適宜的(de)物料添(tian)加順序利于(yu)膏體(ti)的攪拌和涂布(bu)，無拉絲、氣(qi)泡少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏表面(mian)平整(zheng)光滑、富有彈(dan)性、黏性適中［31］?；?hun)合順序的禁忌(ji)包括(kuo)：不能直(zhi)接混合(he)基質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為將導致形(xing)成團塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形(xing)成一層致密(mi)的膜(mo)，使基(ji)質(zhì)混(hun)合失敗；甘油與(yu)水不(bu)能同時加入(ru)，否則將導(dao)致不溶團塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)(zhi)混合后極(ji)易產(chǎn)生(sheng)氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的攪拌速(su)度、攪(jiao)拌時間(jian)，并保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以降低(di)膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速度過(guo)快易產(chǎn)生(sheng)大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀均一性(xing)不佳，剪切力過(guo)大易造成高分(fen)子鏈斷裂，使(shi)機械(xie)強度不足(zu)，膏體(ti)附著(zhe)力不足［34］；而(er)攪拌(ban)速度過慢則(ze)凝膠貼膏劑(ji)不易混(hun)合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xian)描述來看(kan)，目前實驗室等(deng)小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度(du)對膏劑(ji)質(zhì)量也有一(yi)定的影響(xiang)，溫度高(gao)，膏體形變較(jiao)快，易于混合(he)，能使膏體中各(ge)組分(fen)均勻分布(bu)，易于(yu)涂布，溫度太(tai)高又(you)會使膏體黏(nian)性下降，故(gu)攪拌溫(wen)度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物(wu)處方，不同批次(ci)間的(de)涂布時間、晾(liang)干時(shi)長、蓋(gai)膜時間等(deng)參數(shù)的(de)不同(tong)，都會導致凝(ning)膠貼膏(gao)劑中的水分(fen)流失有差(cha)異［20］，因此(ci)制備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shi)，要確保涂布(bu)的各參數(shù)(shu)一致。靜置過程(cheng)中，將背襯層朝(chao)上可(ke)以縮短干燥(zao)時間，并需(xu)要根據(jù)(ju)藥物處方中(zhong)各成(cheng)分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟化(hua)溫度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體柔(rou)軟、初黏力(li)較好，膏(gao)面較光(guang)滑，且使用后(hou)無殘留或殘(can)留較少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫度(du)可導致失水過(guo)多，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏力(li)和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)(xian)象。不同相對(dui)濕度的比較(jiao)研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的靜(jing)置時間更(geng)短，但(dan)會導(dao)致膏體邊(bian)緣與中間干(gan)燥程度不一致(zhi)的現(xiàn)(xian)象；高(gao)濕環(huán)境靜置則(ze)膏體(ti)難以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏體(ti)難以分離(li)的現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合(he)時易產(chǎn)生團(tuan)塊，針對(dui)這一技(ji)術(shù)困(kun)難，李慧(hui)敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時后再進(jin)行攪拌可(ke)以混合均勻。目(mu)前，當其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時，仍沒(mei)有較好的補救(jiu)措施，需要(yao)重新(xin)制備?？v切凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時如果(guo)出現(xiàn)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)狀，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒有剛性(xing)或黏(nian)稠度高。此問題(ti)可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方或成型凝(ning)膠貼膏劑切(qie)割的刀具(ju)設(shè)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑多以原生(sheng)藥粉、浸膏入藥(yao)，制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及混合均(jun)勻度(du)是決定其成型(xing)工藝成功的兩(liang)大關(guān)鍵因素(su)。面對(dui)各種不同臨床(chuang)用途的中藥(yao)處方，需要根據(jù)(ju)藥物的物性特(te)點結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計系列通用基(ji)質(zhì)處方，以方便(bian)質(zhì)量(liang)控制和個性(xing)化給藥。因(yin)此，在建立原(yuan)料藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討“原(yuan)料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者之(zhi)間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調(diào)(diao)整輔料及工(gong)藝參數(shù)(shu)，實現(xiàn)無需預(yù)(yu)實驗、快速(su)成型且(qie)具有高(gao)載藥(yao)量的目(mu)標。

臨方制(zhi)劑意(yi)味著方多量(liang)少，手(shou)工制備和(he)大型機械制備(bei)都無(wu)法*契合其(qi)需求。目(mu)前標準化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自(zi)動化程度低，故(gu)需要開發(fā)(fa)小型自(zi)動化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體(ti)問題(ti)體現(xiàn)在藥膜涂(tu)層存(cun)在氣泡、藥膏(gao)涂布不均勻、縱(zong)切時膏體溢出(chu)、藥膏邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合(he)適的標準化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備將(jiang)大大制約臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展，故(gu)可將(jiang)自主研發(fā)核心(xin)設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固體(ti)制劑，其含水(shui)量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)生(sheng)霉變，添加(jia)適量的抑菌(jun)劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級潔(jie)凈要求等手(shou)段可保證大部(bu)分臨方(fang)外用(yong)制劑的用藥(yao)安全需(xu)求。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標準，應(yīng)當參(can)考現(xiàn)(xian)行中(zhong)成藥制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方制(zhi)劑的特點(dian)，建立中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使用(yong)方便、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(dian)，符合中醫(yī)藥臨(lin)床診療(liao)需求。目前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級(ji)階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工(gong)藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選擇適(shi)宜的輔料(liao)種類和(he)規(guī)格，確定普(pu)適性(xing)處方及工藝，研(yan)發(fā)小型自動(dong)化設(shè)備。在提升(sheng)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制備工藝與(yu)質(zhì)量的同(tong)時，進一(yi)步擴大該(gai)制劑(ji)的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助力(li)臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項金(jin)曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)藥(yao)大學學報。2022年(nian)。

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