臨方制劑是指(zhi)針對(duì)(dui)依據(jù)辨(bian)證治療(liao)需要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨時(shí)調(diào)配(pei)處方，按(an)照患者(zhe)需要加(jia)工成不同(tong)劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方外用(yong)制劑包(bao)括散劑(ji)、軟膏劑(ji)、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳(ru)劑及煙(yan)熏劑等多(duo)種劑型(xing)，可用于(yu)治療局部疾病(bing)，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍(yang)足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防治肺科疾(ji)病如(ru)哮喘［5］、過(guò)(guo)敏性鼻(bi)炎［6］等(deng)方面亦有顯著(zhu)效果，此外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑(ji)、黑膏(gao)藥及外(wai)用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥量(liang)小、生物(wu)利用度(du)低、污(wu)染衣物等(deng)缺陷，且手工(gong)制備劑量(liang)不精確、工藝粗(cu)放，無(wú)(wu)法滿足(zu)高質(zhì)量臨(lin)方制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水溶性高(gao)分子材料(liao)為主(zhu)要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于無(wú)紡布上(shang)，制成的外(wai)用制劑(ji)。目前，在中藥(yao)新藥開發(fā)(fa)中，已有多(duo)種外用(yong)中藥(yao)劑型如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊劑(ji)被成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容(rong)納中藥粉末及(ji)提取(qu)物，且(qie)具有制備(bei)工藝(yi)相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周(zhou)期短(duan)等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成為(wei)中藥臨方制(zhi)劑的候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索(suo)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向(xiang)，總結(jié)歸納中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)(dian)、成型(xing)關(guān)鍵影響因素(su)及影(ying)響規(guī)律，以期(qi)通過(guò)對(duì)(dui)中藥制劑原料(liao)物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思(si)路，形成成型(xing)率高、制備(bei)簡(jiǎn)單、一次(ci)成型周期短、具(ju)有普(pu)適性的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kai)發(fā)提供啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)道(dao)。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限，工(gong)藝較為(wei)簡(jiǎn)單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因，多年(nian)來(lái)中藥臨方(fang)調(diào)配主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)(nei)服中藥方(fang)面；而對(duì)(dui)于外用中藥，尤(you)其對(duì)(dui)于皮(pi)膚病外用(yong)中藥(yao)的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重(zhong)視。實(shí)(shi)際上，由于(yu)皮膚病發(fā)于體(ti)表，在治療(liao)中外用中藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重要(yao)的作(zuo)用，如(ru)皮膚病中的皮(pi)疹類型眾(zhong)多，并且在多(duo)種因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡(ling)、刺激(ji)、過(guò)敏等）的影(ying)響下，這些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別需要(yao)對(duì)外用中藥(yao)進(jìn)行臨(lin)方調(diào)(diao)配，以適(shi)應(yīng)臨床(chuang)中不斷變化(hua)的情況，從而達(dá)(da)到不斷提(ti)高療(liao)效的(de)目的。因此(ci)，臨方(fang)外用制劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視。遺(yi)憾的(de)是，可能由于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水(shui)平的限制，相(xiang)對(duì)于(yu)口服(fu)制劑，臨方外用(yong)制劑的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與中成(cheng)藥外用制(zhi)劑的根本區(qū)別(bie)在于(yu)其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性(xing)化需(xu)求，達(dá)到“一人(ren)一方(fang)一劑(ji)”的要求。在具(ju)體制劑過(guò)程中(zhong)，必須滿足以下(xia)幾個(gè)要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或(huo)14 d 的處方(fang)用量，遠(yuǎn)低于大(da)生產(chǎn)kg 級(jí)用量(liang)；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每位(wei)患者的處方(fang)藥味不盡相同(tong)，物料的理化性(xing)質(zhì)不一，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料(liao)的特性，快速(su)正確調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一次成型(xing)，沒(méi)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時(shí)間。

基于以上(shang)的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制(zhi)劑劑型無(wú)(wu)法滿(man)足，且存在(zai)一系列(lie)問(wèn)題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾個(gè)(ge)方面：①普(pu)遍存在易(yi)沾污衣(yi)物、生(sheng)物利(li)用度低、載藥(yao)量低的(de)缺點(diǎn)，患(huan)者使用(yong)的順應(yīng)性不(bu)佳，如糊劑、油(you)膏等；②存在皮膚(fu)安全性問(wèn)題(ti)，主要(yao)涉及黑膏藥(yao)、藥油等(deng)，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹、藥(yao)疹等(deng)，甚至出(chu)現(xiàn)呼(hu)吸困難或過(guò)敏(min)性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系(xi)統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的(de)報(bào)道；③部分(fen)劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工周(zhou)期長(zhǎng)，如(ru)膏藥(yao)的制備(bei)涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較長(zhǎng)(zhang)的步驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)(xiang)就需要浸泡(pao)3~7 d，無(wú)法快速(su)應(yīng)對(duì)患(huan)者的病(bing)情變化，不(bu)符合(he)臨方制劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適(shi)用于成(cheng)藥的外(wai)用劑型都適(shi)宜開發(fā)(fa)為臨方外用(yong)制劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載藥量(liang)大、保濕(shi)透氣性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透過(guò)(guo)，提高生物(wu)利用度；可(ke)反復(fù)揭(jie)貼，對(duì)衣物污(wu)染少，給藥(yao)量可控。同時(shí)，凝(ning)膠貼膏劑(ji)的一(yi)次成型性和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用處(chu)方，通過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的(de)制備工(gong)藝及較短的加(jia)工周期來(lái)(lai)獲得(de)，可解(jie)決目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的(de)現(xiàn)存(cun)問(wèn)題(ti)，是中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

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2 中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼膏(gao)劑分為3 層，即背(bei)襯層、膏體(ti)層和防黏層(ceng)。背襯層(ceng)和防(fang)黏層起(qi)載體(ti)和保(bao)護(hù)膏體的作用(yong)，而膏體層(ceng)為水溶(rong)性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和藥物組(zu)成，在使(shi)用過(guò)程中產(chǎn)(chan)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部分(fen)。根據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行(xing)調(diào)整是(shi)通用處方研(yan)究的核心(xin)，對(duì)凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)(guan)鍵影響。目前(qian)，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑通用(yong)處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組成包括(kuo)基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的(de)理化性質(zhì)可增(zeng)加增(zeng)黏劑、螯合劑(ji)、促透劑等(deng)。通用處方基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行及制(zhi)劑具有(you)良好的(de)黏著力(li)、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此(ci)外，為響(xiang)應(yīng)臨(lin)方制劑快(kuai)速成型的(de)需求(qiu)，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比(bi)普通凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料包(bao)括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉(na)是中(zhong)藥凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)zui常用基質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分子多(duo)羥基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)(jie)合形(xing)成立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推薦其作(zuo)為臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯(xi)酸鈉(na)作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上(shang)是交(jiao)聯(lián)型(xing)凝膠(jiao)，用量過(guò)多時(shí)(shi)，膏體可能交(jiao)聯(lián)過(guò)度(du)，黏性會(huì)顯著(zhu)降低(di)甚至(zhi)沒(méi)有黏性；若(ruo)用量不足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)(dui)基質(zhì)成(cheng)型造成影響(xiang)，通過(guò)(guo)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不同分(fen)子量的(de)基質(zhì)材(cai)料可知，羧(suo)基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但同時(shí)(shi)更容(rong)易導(dǎo)(dao)致局(ju)部交聯(lián)過(guò)快(kuai)、交聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)需要適用(yong)于更多(duo)種類、不同物性(xing)原料藥(yao)的需(xu)求，故建議(yi)選用固化速度(du)適中的NP-700 作為(wei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中(zhong)的羧基、羥基(ji)發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用(yong)增強(qiáng)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初(chu)黏力(li)均增大(da)，但交聯(lián)劑用量(liang)過(guò)多會(huì)導(dǎo)(dao)致交聯(lián)過(guò)度，使(shi)內(nèi)聚力(li)過(guò)大，膏體(ti)黏附(fu)性降低，甚(shen)至無(wú)黏(nian)性，而(er)交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯(lv)化鋁、甘羥(qiang)鋁和(he)氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑(ji)的條件(jian)下，三者的交聯(lián)(lian)速度(du)依次降(jiang)低、強(qiáng)度依(yi)次降低(di)，且氫(qing)氧化鋁組和氯(lv)化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻性(xing)明顯低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊(kuai)，不符合臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需(xu)求，因此(ci)推薦選(xuan)用甘羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為(wei)特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易從絡(luò)合物(wu)中解離出來(lái)(lai)，凝膠體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuō)明凝(ning)膠基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻速(su)完成的(de)，局部(bu)交聯(lián)速度過(guò)(guo)快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dòng)(dong)性變差，使涂(tu)布厚度不均(jun)勻，甚至無(wú)法涂(tu)布。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑而言無(wú)(wu)疑是最大(da)的制劑困難，實(shí)(shi)踐中(zhong)可以通過(guò)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)(lian)的作用(yong)。目前，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸、蘋果酸和(he)檸檬(meng)酸，對(duì)應(yīng)(ying)的交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢排序依次(ci)為酒(jiu)石酸>乳酸>蘋(ping)果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會(huì)降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性(xing)降低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不(bu)等的情況(kuang)下，羥基與(yu)羧基(ji)個(gè)數(shù)比越大(da)，凝膠基(ji)質(zhì)彈性(xing)下降越小(xiao)［19］。因此，推薦羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的(de)酒石酸作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以(yi)降低環(huán)境的(de)酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題(ti)，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還(hai)可加入螯合(he)劑乙二(er)胺四乙酸（EDTA），通過(guò)(guo)其與(yu)部分游離的鋁(lv)離子螯(ao)合來(lái)(lai)降低反應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適應(yīng)，從(cong)而保證充足(zu)的涂布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥(yao)浸膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性(xing)、持黏性均(jun)弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)(shi)需要(yao)額外添加增(zeng)黏劑(ji)。然而，不同(tong)種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果不(bu)同，如：卡(ka)波姆(mu)作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)黏(nian)性呈(cheng)現(xiàn)隨(sui)其用量的增加(jia)而先增(zeng)加后(hou)減小的趨勢(shì)［18］；以(yi)聚乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)(zhi)，其用(yong)量越大，黏性越(yue)大，但用(yong)量過(guò)大(da)則會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)雜(za)性是(shi)臨方凝膠貼膏(gao)劑區(qū)(qu)別于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在，也是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著(zhe)無(wú)基質(zhì)(zhi)處方篩選的(de)預(yù)實(shí)驗(yàn)在通用(yong)基質(zhì)處(chu)方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作(zuo)較小(xiao)調(diào)整，須快(kuai)速成型，且(qie)一次成(cheng)型率高。所載(zai)藥物會(huì)(hui)對(duì)一次成型(xing)率造(zao)成巨大(da)影響，其形(xing)式有三，包括原(yuan)生藥粉(fen)、浸膏或兩(liang)者同(tong)時(shí)存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)(jie)合臨(lin)床需(xu)求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)。凝膠(jiao)貼膏劑所載藥(yao)物會(huì)(hui)對(duì)其(qi)凝膠(jiao)骨架的完(wan)整性造成(cheng)較大影響(xiang)，表現(xiàn)為載藥凝(ning)膠貼膏劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于(yu)空白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所(suo)降低(di)，儲(chǔ)存中易(yi)吸水導(dǎo)致黏(nian)度降低(di)［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基(ji)質(zhì)填充劑，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑無(wú)明顯差(cha)異。這提示(shi)原生藥粉(fen)在實(shí)(shi)際運(yùn)用中具(ju)有“藥輔(fu)合一”的(de)特性，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為藥物(wu)成分與中(zhong)藥浸(jin)膏形成雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即在(zai)第一儲(chǔ)庫(kù)中藥(yao)浸膏(gao)的濃(nong)度降(jiang)低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中(zhong)的水分提(ti)取出有(you)效部位來(lái)不(bu)斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而延長(zhǎng)藥物(wu)作用時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生(sheng)藥粉的吸濕(shi)性，可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有中藥(yao)細(xì)粉的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起皮膚(fu)黏著(zhe)性和活動(dòng)關(guān)(guan)節(jié)追隨性(xing)不佳(jia)［24］，這可能會(huì)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑實(shí)際應(yīng)用帶(dai)來(lái)一定的困(kun)難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜，其理(li)化性質(zhì)（如極(ji)性、溶解(jie)性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異［20］，對(duì)最終凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型具(ju)有重(zhong)要影響。首先，基(ji)質(zhì)與(yu)浸膏間的(de)合理配(pei)比對(duì)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)有重大影響(xiang)：加入浸膏(gao)量過(guò)多時(shí)(shi)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基(ji)質(zhì)成(cheng)型較慢(man)，且會(huì)有(you)少量的(de)藥液滲出(chu)膜面，影(ying)響最終(zhong)產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條件下(xia)，為了滿(man)足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型(xing)的需求(qiu)，其最(zui)大載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相對(duì)密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性(xing)良好，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過(guò)程(cheng)中，浸膏稠(chou)度過(guò)(guo)大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體含(han)量均勻性的(de)制劑(ji)難題，可通(tong)過(guò)適當(dāng)(dang)加入液體(ti)石蠟(la)或提高甘油含(han)量，從而(er)降低(di)涂布黏稠(chou)度，保障膏體(ti)的均勻性和(he)延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)過(guò)程是一(yi)個(gè)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)(ying)過(guò)程，中藥(yao)浸膏的化學(xué)性(xing)質(zhì)對(duì)最終(zhong)成型的(de)影響(xiang)甚至超(chao)過(guò)載藥量、相對(duì)(dui)密度、稠(chou)度等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chǔ)存(cun)過(guò)程中，載有(you)中藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小或膏體(ti)黏性變(bian)大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等問(wèn)題，這(zhe)可能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧(suo)基、螯(ao)合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料(liao)只有(you)在酸性環(huán)境下(xia)才會(huì)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備(bei)凝膠貼(tie)膏劑(ji)時(shí)會(huì)添(tian)加一定量(liang)的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含(han)酸性成(cheng)分時(shí)，可(ke)減少酒(jiu)石酸等的添(tian)加量，從而有利(li)于凝膠貼(tie)膏劑成型。但(dan)過(guò)酸的中藥如(ru)酸棗仁、五味子(zi)等，會(huì)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低(di)，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度過(guò)快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不(bu)均勻(yun)的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠貼(tie)膏劑(ji)的剝離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中含有(you)此類過(guò)酸原(yuan)料藥(yao)的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干(gan)燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿足臨(lin)方制(zhi)劑快速成(cheng)型的(de)要求。亦可通過(guò)(guo)添加螯合(he)劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游離的(de)鋁離子螯(ao)合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較(jiao)好解決此(ci)類酸性(xing)中藥原(yuan)料藥(yao)的問(wèn)(wen)題。

當(dāng)處方(fang)中有人參、三七(qi)等富含(han)皂苷類成分(fen)的中藥原料藥(yao)時(shí)，不同入(ru)藥形式對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時(shí)，因其吸濕性(xing)、比表面積(ji)大，易造(zao)成膏體(ti)的含水量(liang)波動(dòng)(dong)和pH 值(zhi)變化，從而影響(xiang)膏體(ti)黏性［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂苷(gan)類成分溶于水(shui)后會(huì)形成肥(fei)皂泡(pao)沫狀，使凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而多泡(pao)，不利于涂布或(huo)影響制劑的(de)外觀(guan)。同時(shí)(shi)，皂苷類成分在(zai)高溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型(xing)造成一定(ding)的困(kun)難［25］。針(zhen)對(duì)這種情況(kuang)，目前有效(xiao)的解決辦法(fa)是加(jia)入適量(liang)氮酮或表面(mian)活性劑，起到消(xiao)泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富(fu)含脂肪(fang)油的(de)中藥原料(liao)藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的(de)水溶(rong)性較強(qiáng)，在(zai)長(zhǎng)期保存(cun)過(guò)程(cheng)中會(huì)因(yin)油脂和(he)膏體互溶性(xing)差而溢(yi)出藥(yao)液。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wú)通過(guò)改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方(fang)來(lái)改善(shan)這一現(xiàn)象的(de)解決方案，或可(ke)選用由液(ye)體石蠟與聚(ju)乙烯或脂肪油(you)與膠體(ti)硅或(huo)鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)(gou)成的油(you)性凝膠基質(zhì)(zhi)作為基(ji)質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包(bao)括交聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬離子(zi)與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及(ji)各類成分在交(jiao)聯(lián)過(guò)程中所表(biao)現(xiàn)的(de)行為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)定的(de)包括含(han)膏量、賦形性、黏(nian)附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測(cè)(ce)項(xiàng)目，無(wú)法及時(shí)(shi)調(diào)整凝膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝，因(yin)此，可以(yi)引入新的物性(xing)評(píng)價(jià)(jia)方法，通(tong)過(guò)評(píng)價(jià)(jia)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑涂(tu)布前膏體的(de)物理(li)性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處(chu)方及(ji)工藝做(zuo)出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高(gao)分子(zi)材料的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種(zhong)高分子材料，其(qi)黏彈性可(ke)通過(guò)流變學(xué)(xue)測(cè)試快速評(píng)價(jià)(jia)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和(he)精確(que)地反映凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行(xing)為，通過(guò)振(zhen)幅掃描(miao)測(cè)試，評(píng)(ping)估基(ji)質(zhì)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲(chǔ)存模(mo)量G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因(yin)子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)中間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈(dan)性和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體黏(nian)彈性，并指示凝(ning)膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物分子(zi)的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可(ke)指示(shi)是否交(jiao)聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟程度(du)［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測(cè)試方(fang)法簡(jiǎn)便快(kuai)速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方(fang)及工(gong)藝，有(you)利于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)快速(su)制備。此外，食品(pin)工程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分子(zi)材料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)(jia)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機(jī)械和流變學(xué)(xue)的物理(li)性質(zhì)，對(duì)(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)物性(xing)評(píng)價(jià)有(you)一定指導(dǎo)(dao)意義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包(bao)括硬(ying)度、黏附性(xing)、彈性(xing)、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包括(kuo)前處理、混合(he)、涂布、靜置熟化(hua)，每一步都可(ke)影響成(cheng)品的最(zui)終效果。為保(bao)證臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通用(yong)處方(fang)，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏體的固化(hua)成型。制(zhi)備中，應(yīng)分(fen)別混(hun)合均(jun)勻水相、油相(xiang)，視藥(yao)物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或(huo)油相，再將水(shui)相倒(dao)入油相，充分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁(chen)熱均勻涂布(bu)。適宜(yi)的物料添(tian)加順序(xu)利于膏體(ti)的攪(jiao)拌和涂布(bu)，無(wú)拉(la)絲、氣泡少則制(zhi)得的凝膠(jiao)貼膏(gao)表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性、黏性適(shi)中［31］。混(hun)合順(shun)序的禁(jin)忌包(bao)括：不能直(zhi)接混合(he)基質(zhì)材料與(yu)水，這一行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形成(cheng)一層致密的(de)膜，使(shi)基質(zhì)(zhi)混合失??；甘油(you)與水不(bu)能同時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)(zhi)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制(zhi)備過(guò)程中(zhong)需控制(zhi)適宜的攪拌速(su)度、攪(jiao)拌時(shí)間，并(bing)保持(chi)同一攪拌(ban)方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速(su)度過(guò)快(kuai)易產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成(cheng)品外觀(guan)均一(yi)性不佳(jia)，剪切力過(guò)(guo)大易(yi)造成(cheng)高分(fen)子鏈斷裂，使(shi)機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足，膏體(ti)附著力不足［34］；而(er)攪拌(ban)速度過(guò)慢則(ze)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)不易混(hun)合均(jun)勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)描述(shu)來(lái)看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)模(mo)制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)(shi)，可將(jiang)攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和藥物(wu)性質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌(ban)溫度(du)對(duì)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的影響(xiang)，溫度高，膏體(ti)形變較(jiao)快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各(ge)組分均勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太高又(you)會(huì)使膏體黏(nian)性下降(jiang)，故攪拌(ban)溫度應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方，不同批(pi)次間的涂布時(shí)(shi)間、晾干(gan)時(shí)長(zhǎng)、蓋膜(mo)時(shí)間等參(can)數(shù)的(de)不同，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏劑中(zhong)的水分流失(shi)有差(cha)異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)，要確保(bao)涂布的各參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過(guò)(guo)程中(zhong)，將背襯層(ceng)朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時(shí)(shi)間，并需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處(chu)方中各成分(fen)的物化性(xing)質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟(shu)化溫度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較低的(de)環(huán)境下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到(dao)的膏體柔(rou)軟、初黏力(li)較好，膏面較(jiao)光滑，且使(shi)用后無(wú)殘留或(huo)殘留較少［34］，過(guò)高(gao)的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致失(shi)水過(guò)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差(cha)、初黏力和持(chi)黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同相(xiang)對(duì)濕(shi)度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置時(shí)間更短(duan)，但會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏體難(nan)以成型，易出現(xiàn)(xian)膏面(mian)爛面、蓋襯(chen)與膏體難(nan)以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)這一技(ji)術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪拌可以混(hun)合均勻(yun)。目前，當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒(méi)有較好(hao)的補(bǔ)救措施，需(xu)要重新(xin)制備(bei)。縱切凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)如(ru)果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)致(zhi)藥膏(gao)邊緣呈鋸齒狀(zhuang)，其原因可能(neng)是膏體(ti)沒(méi)有剛性(xing)或黏稠(chou)度高。此問(wèn)題可(ke)通過(guò)調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方或(huo)成型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設(shè)(she)計(jì)來(lái)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)多以(yi)原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的理化(hua)性質(zhì)及混合(he)均勻度(du)是決定(ding)其成型工(gong)藝成功的兩大(da)關(guān)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同臨床用(yong)途的中藥處(chu)方，需要根(gen)據(jù)藥物的(de)物性特(te)點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系(xi)列通(tong)用基(ji)質(zhì)處方，以方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個(gè)(ge)性化(hua)給藥。因(yin)此，在建立(li)原料藥(yao)和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化性質(zhì)(zhi)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量”三(san)者之間的(de)相關(guān)(guan)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫(kù)信(xin)息調(diào)整輔料及(ji)工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wú)需(xu)預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型且具(ju)有高載藥(yao)量的目(mu)標(biāo)。

臨方(fang)制劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工制備和大(da)型機(jī)械制備都(dou)無(wú)法*契(qi)合其需(xu)求。目前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)化程(cheng)度低(di)，故需要開發(fā)(fa)小型(xing)自動(dòng)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但具體(ti)問(wèn)題體現(xiàn)在(zai)藥膜(mo)涂層存在(zai)氣泡、藥膏涂(tu)布不(bu)均勻、縱切(qie)時(shí)膏體(ti)溢出(chu)、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)展，故可將(jiang)自主研(yan)發(fā)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大型設(shè)(she)備雙(shuang)線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高制備(bei)效率，保(bao)證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固體(ti)制劑，其含水量(liang)高，加(jia)載藥物后容易(yi)發(fā)生霉(mei)變，添加適(shi)量的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境(jing)滿足D 級(jí)潔凈(jing)要求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制劑的(de)用藥安全需(xu)求。目前，臨(lin)方制劑都缺(que)乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成藥(yao)制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的(de)特點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作為一(yi)種新型制劑(ji)，具有載(zai)藥量高(gao)、使用方便(bian)、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)(yi)藥臨床診療需(xu)求。目前，中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開(kai)發(fā)還處(chu)于初級(jí)(ji)階段，開發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與(yu)分析，選擇(ze)適宜的輔料種(zhong)類和(he)規(guī)格，確定普(pu)適性處方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在提升(sheng)凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝與質(zhì)量的(de)同時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望。上(shang)海中(zhong)醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

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