臨方制劑是(shi)指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治(zhi)療需要和藥物(wu)性能所開(kāi)具的(de)臨時(shí)調(diào)配(pei)處方，按(an)照患(huan)者需要(yao)加工成(cheng)不同劑(ji)型的(de)制劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙(yan)熏劑等多種(zhong)劑型，可用于(yu)治療局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿(niao)病潰(kui)瘍足［2］、銀(yin)屑病(bing)［3］、濕疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防(fang)治肺科疾(ji)病如哮喘［5］、過(guò)敏(min)性鼻(bi)炎［6］等方(fang)面亦(yi)有顯著(zhu)效果，此(ci)外，還對(duì)關(guān)(guan)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在(zai)載藥量小、生物(wu)利用度低、污(wu)染衣(yi)物等缺陷，且(qie)手工(gong)制備劑量不精(jing)確、工藝粗(cu)放，無(wú)法滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨(lin)方制劑的(de)需求(qiu)。

凝膠貼膏劑又(you)稱(chēng)巴布劑(ji)，是以(yi)水溶(rong)性高分子(zi)材料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無(wú)紡(fang)布上，制成的外(wai)用制劑。目(mu)前，在(zai)中藥新藥(yao)開(kāi)發(fā)中，已有多(duo)種外用中(zhong)藥劑型(xing)如散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)為凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納中藥(yao)粉末及提取物(wu)，且具有制備工(gong)藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)(jian)單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中藥臨(lin)方制劑的候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索(suo)中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型關(guān)(guan)鍵影響因素(su)及影(ying)響規(guī)律，以(yi)期通(tong)過(guò)對(duì)中(zhong)藥制(zhi)劑原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探(tan)尋中(zhong)藥外用臨方制(zhi)劑的開(kāi)(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一(yi)次成型周期(qi)短、具有普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)處方及工藝，為(wei)中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的開(kāi)發(fā)提(ti)供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方(fang)向

1.1 中藥臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最多，顆(ke)粒劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外(wai)用膏劑、栓劑等(deng)僅有少(shao)量文獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看(kan)，臨方(fang)外用制劑研(yan)究所占(zhan)比例有限，工(gong)藝較為簡(jiǎn)單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bào)道(dao)，由于多(duo)種原因，多年(nian)來(lái)中藥臨方調(diào)(diao)配主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面；而(er)對(duì)于外用中(zhong)藥，尤其對(duì)于(yu)皮膚(fu)病外用(yong)中藥的(de)臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未(wei)受到重視。實(shí)際(ji)上，由(you)于皮膚病發(fā)(fa)于體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著(zhe)非常重要的(de)作用(yong)，如皮(pi)膚病中的皮(pi)疹類(lèi)型眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部(bu)位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過(guò)敏等）的(de)影響(xiang)下，這些皮(pi)疹在不斷(duan)變化，特別需(xu)要對(duì)外用(yong)中藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床(chuang)中不斷變化(hua)的情況(kuang)，從而達(dá)到(dao)不斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此，臨方(fang)外用制(zhi)劑也應(yīng)(ying)受到重視(shi)。遺憾(han)的是，可能(neng)由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開(kāi)發(fā)(fa)水平的限制(zhi)，相對(duì)(dui)于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用制劑(ji)的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外(wai)用制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別(bie)在于其能滿(man)足患者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)到(dao)“一人一方一(yi)劑”的要(yao)求。在(zai)具體(ti)制劑過(guò)程中(zhong)，必須滿足以下(xia)幾個(gè)要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要(yao)一次(ci)成型，因每(mei)位患者(zhe)的處方藥味(wei)不盡相同，物料(liao)的理化(hua)性質(zhì)不(bu)一，需操(cao)作者快(kuai)速判斷物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒(méi)有大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期(qi)必須短(duan)，至多1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shí)(shi)間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨(lin)方外用制(zhi)劑劑型無(wú)法滿(man)足，且存在一(yi)系列問(wèn)題，主(zhu)要體(ti)現(xiàn)在(zai)以下(xia)幾個(gè)方面(mian)：①普遍存在易沾(zhan)污衣物、生(sheng)物利用(yong)度低(di)、載藥(yao)量低的缺點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的(de)順應(yīng)性不佳，如(ru)糊劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安全(quan)性問(wèn)題，主要涉(she)及黑膏藥、藥(yao)油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)(xian)呼吸困難或(huo)過(guò)敏性休克等(deng)，也有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系(xi)統(tǒng)及(ji)消化系(xi)統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)(bao)道；③部分劑(ji)型工藝復(fù)雜(za)，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏藥(yao)的制(zhi)備涉(she)及5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步(bu)驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無(wú)(wu)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者(zhe)的病情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速(su)響應(yīng)患(huan)者需求的本質(zhì)(zhi)要求。因此(ci)，并非(fei)適用于成(cheng)藥的外(wai)用劑型都適(shi)宜開(kāi)發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑(ji)。然而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量(liang)大、保(bao)濕透氣性好(hao)；皮膚相(xiang)容性好(hao)，能水合角(jiao)質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透過(guò)(guo)，提高生物利用(yong)度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼，對(duì)衣(yi)物污染少，給(gei)藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的(de)一次(ci)成型性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用(yong)處方，通過(guò)(guo)簡(jiǎn)單的(de)制備工藝及較(jiao)短的加工(gong)周期來(lái)(lai)獲得，可解決(jue)目前中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的現(xiàn)(xian)存問(wèn)題，是中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的(de)適宜劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼(tie)膏劑分(fen)為3 層，即背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層和(he)防黏層(ceng)起載體和(he)保護(hù)膏體的作(zuo)用，而(er)膏體(ti)層為(wei)水溶性高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和(he)藥物(wu)組成，在使用過(guò)(guo)程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚(fu)緊密貼合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部分(fen)。根據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的(de)配方、比例(li)進(jìn)行(xing)調(diào)整是通用處(chu)方研究(jiu)的核心，對(duì)凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的成型起(qi)關(guān)鍵影響。目(mu)前，對(duì)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組成包括(kuo)基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯合(he)劑、促(cu)透劑(ji)等。通用處方(fang)基質(zhì)的配(pei)方、比例選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行(xing)及制劑(ji)具有良好的(de)黏著力、含水(shui)量和機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)(dao)向。此外，為響應(yīng)(ying)臨方制劑(ji)快速成型(xing)的需求(qiu)，交聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通凝膠(jiao)貼膏劑更快(kuai)。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)材料(liao)包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙(bing)烯酸(suan)鈉是中(zhong)藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其(qi)操作(zuo)性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分(fen)子多(duo)羥基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形(xing)成立體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具(ju)有載藥作用，推(tui)薦其作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯酸鈉(na)作為基質(zhì)的(de)凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過(guò)多時(shí)(shi)，膏體可(ke)能交聯(lián)(lian)過(guò)度(du)，黏性會(huì)(hui)顯著降(jiang)低甚至沒(méi)(mei)有黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有殘(can)留。同一種類(lèi)(lei)交聯(lián)(lian)材料的不同(tong)型號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過(guò)(guo)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類(lèi)不同(tong)分子(zi)量的基(ji)質(zhì)材料(liao)可知，羧(suo)基含量(liang)更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度更(geng)快，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)更(geng)容易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)(lian)過(guò)快、交聯(lián)不(bu)均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)需要適用(yong)于更多種類(lèi)(lei)、不同物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建(jian)議選用固化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯(lv)化鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材(cai)料中的羧基、羥(qiang)基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用量(liang)增加(jia)，交聯(lián)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力和(he)初黏(nian)力均增大，但(dan)交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)多會(huì)(hui)導(dǎo)致交聯(lián)(lian)過(guò)度，使(shi)內(nèi)聚力(li)過(guò)大，膏體(ti)黏附性降(jiang)低，甚至(zhi)無(wú)黏性(xing)，而交聯(lián)劑用量(liang)過(guò)少則(ze)交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力差(cha)，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不(bu)添加填充(chong)劑的條件下，三(san)者的交聯(lián)速(su)度依次降低、強(qiáng)(qiang)度依次(ci)降低，且氫氧化(hua)鋁組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)的均(jun)勻性明顯(xian)低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合(he)臨方凝(ning)膠貼膏劑的應(yīng)(ying)用需求，因此推(tui)薦選用甘(gan)羥鋁作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不易從絡(luò)(luo)合物中解離出(chu)來(lái)，凝膠(jiao)體系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說(shuō)明凝膠(jiao)基質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過(guò)快(kuai)會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)流動(dòng)性變差(cha)，使涂布厚度(du)不均(jun)勻，甚至無(wú)法(fa)涂布(bu)。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑而言(yan)無(wú)疑是最大的(de)制劑困難，實(shí)(shi)踐中可(ke)以通過(guò)調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作(zuo)用。目(mu)前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳酸、蘋(píng)果(guo)酸和檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的(de)交聯(lián)速(su)度由快到慢(man)排序依次為(wei)酒石酸(suan)>乳酸>蘋(píng)果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈性(xing)，彈性降低(di)程度與(yu)調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與羧(suo)基的個(gè)(ge)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不(bu)等的(de)情況(kuang)下，羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性(xing)下降越小［19］。因此(ci)，推薦羥(qiang)基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大(da)、交聯(lián)速(su)度最快的酒石(shi)酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速度。針(zhen)對(duì)這(zhe)一問(wèn)題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可加入螯(ao)合劑乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通過(guò)(guo)其與部(bu)分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來(lái)降低(di)反應(yīng)速(su)率，使固(gu)化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工藝(yi)相適(shi)應(yīng)，從(cong)而保證充(chong)足的涂布(bu)時(shí)間(jian)［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的(de)基質(zhì)，其(qi)初黏性、持(chi)黏性均弱于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，故必要(yao)時(shí)需要(yao)額外添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種(zhong)類(lèi)的增黏(nian)劑其增黏效(xiao)果不同，如：卡波(bo)姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的增(zeng)加而先(xian)增加(jia)后減小(xiao)的趨勢(shì)［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性(xing)越大，但用量過(guò)(guo)大則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

原料藥(yao)的復(fù)雜(za)性是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于(yu)普通(tong)凝膠貼膏劑的(de)特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要制(zhi)劑難點(diǎn)。這意(yi)味著無(wú)基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的(de)預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基質(zhì)(zhi)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整，須(xu)快速成(cheng)型，且一次(ci)成型率高。所載(zai)藥物(wu)會(huì)對(duì)(dui)一次成型率(lv)造成巨(ju)大影(ying)響，其形式有(you)三，包括原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合(he)臨床需求的(de)前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏劑(ji)所載藥物會(huì)(hui)對(duì)其凝膠骨(gu)架的完整(zheng)性造成較(jiao)大影響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的黏彈性稍(shao)遜于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水(shui)性也有所(suo)降低，儲(chǔ)(chu)存中易吸(xi)水導(dǎo)致(zhi)黏度(du)降低［22］。

原生(sheng)藥粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑無(wú)明(ming)顯差異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥輔合一(yi)”的特(te)性，可(ke)作填充(chong)劑，且可作(zuo)為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏(gao)形成雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即(ji)在第一(yi)儲(chǔ)庫(kù)中藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥細(xì)粉被(bei)制劑中的(de)水分提取出(chu)有效(xiao)部位(wei)來(lái)不斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而延長(zhǎng)(zhang)藥物作用時(shí)間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥(yao)粉的吸濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)致(zhi)載有中藥(yao)細(xì)粉(fen)的臨方凝膠貼(tie)膏劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡，引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性(xing)不佳［24］，這可能會(huì)(hui)為臨方凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來(lái)(lai)一定的困難。

中藥浸膏(gao)成分(fen)復(fù)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等(deng)）存在較大(da)差異［20］，對(duì)最(zui)終凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)與(yu)浸膏(gao)間的合理配(pei)比對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型有(you)重大影響：加(jia)入浸膏量過(guò)(guo)多時(shí)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且(qie)會(huì)有少量的藥(yao)液滲出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品(pin)的成(cheng)型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型的條(tiao)件下，為了滿(man)足臨方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型(xing)的需求，其最(zui)大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)(shi)的凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性良好，可分散(san)均勻(yun)［26］。在成型(xing)過(guò)程中，浸(jin)膏稠度過(guò)大可(ke)能會(huì)(hui)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通(tong)過(guò)適(shi)當(dāng)加入液體(ti)石蠟或提高(gao)甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布黏稠(chou)度，保障膏體的(de)均勻(yun)性和(he)延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過(guò)程是一(yi)個(gè)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guò)(guo)程，中藥浸膏(gao)的化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最終(zhong)成型的影響(xiang)甚至超過(guò)載藥(yao)量、相對(duì)密(mi)度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)(guo)程中，載有中藥(yao)浸膏的(de)凝膠貼膏劑會(huì)(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或膏(gao)體黏性變大(da)而難以揭(jie)開(kāi)防黏層(ceng)等問(wèn)(wen)題，這可能要?dú)w(gui)因于(yu)中藥浸(jin)膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨(gu)架材(cai)料只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才(cai)會(huì)發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定(ding)量的酒石(shi)酸等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含酸性成分(fen)時(shí)，可(ke)減少酒石酸(suan)等的(de)添加(jia)量，從(cong)而有利于凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型。但過(guò)酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五味子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度(du)過(guò)快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)剝離強(qiáng)度［19］。因此(ci)，處方中含(han)有此(ci)類(lèi)過(guò)(guo)酸原料(liao)藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情(qing)況調(diào)整(zheng)干燥熟(shu)化溫度，適(shi)當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的要(yao)求。亦可通過(guò)(guo)添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游離(li)的鋁離子螯合(he)，從而降低反(fan)應(yīng)速率，較(jiao)好解決此類(lèi)酸(suan)性中(zhong)藥原料藥的(de)問(wèn)題。

當(dāng)處方中有(you)人參(can)、三七等(deng)富含皂苷類(lèi)成(cheng)分的中藥(yao)原料藥時(shí)(shi)，不同(tong)入藥形(xing)式對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dāng)(dang)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因其(qi)吸濕性、比表(biao)面積(ji)大，易(yi)造成膏體的含(han)水量波動(dòng)(dong)和pH 值(zhi)變化，從而影(ying)響膏體(ti)黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shí)，皂苷(gan)類(lèi)成分(fen)溶于水后會(huì)形(xing)成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而(er)多泡(pao)，不利于涂(tu)布或影(ying)響制(zhi)劑的外觀。同時(shí)(shi)，皂苷類(lèi)成(cheng)分在高溫下(xia)不穩(wěn)定(ding)，會(huì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針對(duì)這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適量(liang)氮酮或表面(mian)活性劑，起(qi)到消(xiao)泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含(han)脂肪油的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性較(jiao)強(qiáng)，在(zai)長(zhǎng)期保存(cun)過(guò)程中(zhong)會(huì)因油(you)脂和膏體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研(yan)究，尚(shang)無(wú)通(tong)過(guò)改變基質(zhì)處(chu)方來(lái)(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象的解決(jue)方案，或可(ke)選用(yong)由液體石蠟(la)與聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的油性(xing)凝膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬離子(zi)與凝(ning)膠骨架(jia)所形(xing)成絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程度(du)及各類(lèi)成分(fen)在交(jiao)聯(lián)過(guò)(guo)程中所表現(xiàn)(xian)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠(kao)《藥典》中所規(guī)(gui)定的(de)包括含膏量(liang)、賦形(xing)性、黏附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目，無(wú)法(fa)及時(shí)調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引入新(xin)的物(wu)性評(píng)(ping)價(jià)方法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方凝膠貼(tie)膏劑涂布前(qian)膏體的(de)物理性質(zhì)(zhi)，從而對(duì)(dui)處方及工藝做(zuo)出合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高分(fen)子材料的重(zhong)要特征，凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材料，其(qi)黏彈性可通(tong)過(guò)流變學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確(que)地反映凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行為，通(tong)過(guò)振(zhen)幅掃描測(cè)(ce)試，評(píng)估基質(zhì)的(de)線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chǔ)(chu)存模量G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模(mo)量G*和(he)阻尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中間體進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指示(shi)凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物(wu)分子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻(zu)尼因(yin)子tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測(cè)試(shi)方法簡(jiǎn)便(bian)快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處(chu)方及工(gong)藝，有利于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)快速(su)制備。此外(wai)，食品工(gong)程中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分(fen)子材料進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于機(jī)械(xie)和流變學(xué)(xue)的物(wu)理性質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的物性評(píng)價(jià)(jia)有一定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括硬(ying)度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等(deng)。

2.4 工藝對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝(yi)包括前(qian)處理、混合、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)通用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)化的制(zhi)備工藝。

物料添加順(shun)序和禁(jin)忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的固化(hua)成型。制備中(zhong)，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油相，視藥(yao)物的相容(rong)性將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒入油(you)相，充(chong)分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料(liao)添加順序利(li)于膏體的攪(jiao)拌和涂布(bu)，無(wú)拉絲、氣泡少(shao)則制得的凝膠(jiao)貼膏表面(mian)平整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適中［31］?；?hun)合順序的禁忌(ji)包括：不(bu)能直接(jie)混合基質(zhì)材料(liao)與水，這一(yi)行為將(jiang)導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形(xing)成一層致密的(de)膜，使基質(zhì)(zhi)混合失敗；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則(ze)將導(dǎo)致(zhi)不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)(zhi)混合后極易產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制備過(guò)(guo)程中需(xu)控制(zhi)適宜(yi)的攪(jiao)拌速度、攪拌(ban)時(shí)間，并(bing)保持同一攪(jiao)拌方向(xiang)，以降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速度(du)過(guò)快易產(chǎn)生大(da)氣泡(pao)，使成品外(wai)觀均一(yi)性不佳(jia)，剪切力(li)過(guò)大(da)易造成高(gao)分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而(er)攪拌速度過(guò)(guo)慢則凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜(zong)合各(ge)文獻(xiàn)描(miao)述來(lái)看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模(mo)制備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速(su)度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)，在(zai)此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫(wen)度對(duì)膏劑質(zhì)(zhi)量也有一(yi)定的影響(xiang)，溫度高，膏體形(xing)變較快，易(yi)于混合，能(neng)使膏體中各(ge)組分均(jun)勻分布，易于(yu)涂布(bu)，溫度太高(gao)又會(huì)使膏(gao)體黏性下降，故(gu)攪拌溫度(du)應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同一(yi)藥物處(chu)方，不(bu)同批(pi)次間的涂布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)、蓋膜(mo)時(shí)間等參數(shù)的(de)不同，都會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏劑(ji)中的水分(fen)流失有差(cha)異［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，要(yao)確保涂布(bu)的各參數(shù)一致(zhi)。靜置過(guò)程中，將(jiang)背襯層朝上可(ke)以縮短干燥時(shí)(shi)間，并需要(yao)根據(jù)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和濕度(du)。推薦在25 ℃左右溫(wen)度較低(di)的環(huán)(huan)境下靜置熟化(hua)，這樣得(de)到的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較好，膏面(mian)較光(guang)滑，且使(shi)用后無(wú)殘留或(huo)殘留(liu)較少(shao)［34］，過(guò)高的熟(shu)化溫度可(ke)導(dǎo)致失水過(guò)(guo)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨性(xing)差、初黏(nian)力和持(chi)黏力降低的(de)現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對(duì)濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜置(zhi)時(shí)間(jian)更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致膏體邊(bian)緣與中間(jian)干燥程度不一(yi)致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏(gao)體難以(yi)成型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛(lan)面、蓋(gai)襯與膏體難以(yi)分離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對(duì)這一(yi)技術(shù)(shu)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小(xiao)時(shí)后再(zai)進(jìn)行(xing)攪拌可以混合(he)均勻。目前(qian)，當(dāng)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒(méi)有較好的(de)補(bǔ)救措施，需(xu)要重新制備?？v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原因可(ke)能是膏體(ti)沒(méi)有剛性或(huo)黏稠度高。此(ci)問(wèn)題可通(tong)過(guò)調(diào)(diao)整基質(zhì)處(chu)方或(huo)成型凝膠(jiao)貼膏(gao)劑切割的刀具(ju)設(shè)計(jì)來(lái)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑多以(yi)原生(sheng)藥粉、浸膏入(ru)藥，制(zhi)劑原料的(de)理化性質(zhì)及混(hun)合均勻(yun)度是決定(ding)其成型工藝成(cheng)功的兩大(da)關(guān)鍵因素。面對(duì)(dui)各種不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方(fang)，需要根據(jù)(ju)藥物(wu)的物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)計(jì)(ji)系列通(tong)用基(ji)質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制和個(gè)(ge)性化給(gei)藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和(he)輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料(liao)理化(hua)性質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)量”三者(zhe)之間的(de)相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)信息(xi)調(diào)整輔料及(ji)工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wú)需(xu)預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型且具有高(gao)載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方(fang)制劑意味(wei)著方多量少(shao)，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械(xie)制備(bei)都無(wú)法(fa)*契合其需求(qiu)。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備自(zi)動(dòng)化程度低(di)，故需要(yao)開(kāi)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但具體(ti)問(wèn)題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層存(cun)在氣泡(pao)、藥膏涂(tu)布不均勻、縱切(qie)時(shí)膏(gao)體溢出、藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備將大大(da)制約(yue)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展，故可(ke)將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機(jī)(ji)械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效(xiao)率，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體制(zhi)劑，其含水量高(gao)，加載藥物(wu)后容易發(fā)(fa)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(jí)潔(jie)凈要(yao)求等手(shou)段可(ke)保證大部(bu)分臨方外用(yong)制劑(ji)的用藥安全(quan)需求(qiu)。目前，臨方制(zhi)劑都(dou)缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成(cheng)藥制(zhi)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的特點(diǎn)(dian)，建立中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使用(yong)方便、藥效持久(jiu)等優(yōu)(you)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥(yao)臨床診(zhen)療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)開(kāi)發(fā)還處于(yu)初級(jí)階段，開(kāi)(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對(duì)原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)(shu)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜(yi)的輔料種(zhong)類(lèi)和規(guī)格，確定(ding)普適性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)小型自(zi)動(dòng)化設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)與質(zhì)量的(de)同時(shí)，進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐(lan)。中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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