臨方制(zhi)劑是指針對(dui)依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療需要(yao)和藥物性能所(suo)開具(ju)的臨時調(diào)配處(chu)方，按(an)照患(huan)者需要(yao)加工成不(bu)同劑型(xing)的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟(ruan)膏劑(ji)、糊劑、膏藥(yao)、水劑(ji)、乳劑及(ji)煙熏劑(ji)等多種劑型(xing)，可用于治(zhi)療局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同(tong)時，在防治肺(fei)科疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性(xing)鼻炎(yan)［6］等方面(mian)亦有顯(xian)著效(xiao)果，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效。然(ran)而，洗劑(ji)、黑膏藥(yao)及外用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用(yong)制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生物利用(yong)度低、污染(ran)衣物等(deng)缺陷，且手(shou)工制(zhi)備劑量不精確(que)、工藝(yi)粗放，無(wu)法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏(gao)劑又(you)稱巴布劑，是以(yi)水溶性(xing)高分(fen)子材料為主要(yao)基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂布于(yu)無紡布上，制成(cheng)的外用制劑(ji)。目前，在(zai)中藥新藥(yao)開發(fā)(fa)中，已有多種外(wai)用中藥劑(ji)型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)(jin)為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容(rong)納中藥(yao)粉末及提(ti)取物，且具有制(zhi)備工藝相對(dui)簡單、生產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點，有(you)望成為(wei)中藥臨(lin)方制劑(ji)的候選劑型。

本文從(cong)臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)(fa)，探索中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)歸(gui)納中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點、成型(xing)關(guān)鍵影響因(yin)素及(ji)影響規(guī)(gui)律，以期通過(guo)對中藥制(zhi)劑原料物(wu)理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性(xing)研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方制(zhi)劑的開發(fā)思(si)路，形(xing)成成型(xing)率高、制(zhi)備簡(jian)單、一(yi)次成型周期短(duan)、具有普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及(ji)工藝(yi)，為中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)開發(fā)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向(xiang)

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制劑(ji)的

實際(ji)應(yīng)用中，丸劑、散(san)劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷(fu)散、外用膏劑(ji)、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報道。從(cong)文獻(xiàn)報道來(lai)看，臨方外(wai)用制劑研(yan)究所(suo)占比(bi)例有限，工藝(yi)較為(wei)簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報道(dao)，由于多(duo)種原(yuan)因，多年來(lai)中藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面；而(er)對于(yu)外用中藥，尤其(qi)對于皮(pi)膚病(bing)外用中藥的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視。實(shi)際上，由(you)于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治療(liao)中外用中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要的(de)作用，如皮膚(fu)病中的皮疹類(lei)型眾多，并且在(zai)多種因(yin)素（包括發(fā)(fa)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺(ci)激、過敏等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹(zhen)在不(bu)斷變化(hua)，特別需要對(dui)外用中藥進(jìn)行(xing)臨方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中不斷(duan)變化的(de)情況，從而(er)達(dá)到不(bu)斷提高療效(xiao)的目的(de)。因此，臨(lin)方外用(yong)制劑也(ye)應(yīng)受到(dao)重視。遺憾(han)的是，可能(neng)由于(yu)技術(shù)及(ji)設(shè)備開(kai)發(fā)水(shui)平的(de)限制，相對(dui)于口服制劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑(ji)與中(zhong)成藥外(wai)用制劑的根(gen)本區(qū)別在于(yu)其能滿足患(huan)者個性化需(xu)求，達(dá)到“一人(ren)一方一劑(ji)”的要求。在具體(ti)制劑過程(cheng)中，必須滿足(zu)以下(xia)幾個要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處方(fang)用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需(xu)要一次成(cheng)型，因每(mei)位患者(zhe)的處方藥(yao)味不盡相同(tong)，物料(liao)的理化性質(zhì)不(bu)一，需(xu)操作(zuo)者快速判斷(duan)物料的特性，快(kuai)速正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒有(you)大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則延誤用(yong)藥時間。

基于以上的(de)要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用制(zhi)劑劑型(xing)無法滿(man)足，且存在一(yi)系列問題，主(zhu)要體現(xiàn)在(zai)以下幾(ji)個方(fang)面：①普(pu)遍存在易沾污(wu)衣物、生(sheng)物利(li)用度低、載(zai)藥量(liang)低的缺點，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存(cun)在皮(pi)膚安全性問題(ti)，主要涉及(ji)黑膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹(zhen)等，甚(shen)至出現(xiàn)呼(hu)吸困難或(huo)過敏性休克等(deng)，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系(xi)統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等(deng)不良反應(yīng)的報(bao)道；③部分劑型(xing)工藝(yi)復(fù)雜，加工(gong)周期(qi)長，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗(hao)時較長的步(bu)驟，僅(jin)去火毒一項(xiang)就需(xu)要浸(jin)泡3~7 d，無(wu)法快(kuai)速應(yīng)對患者的(de)病情(qing)變化，不符(fu)合臨方制劑(ji)快速響應(yīng)(ying)患者需(xu)求的本質(zhì)要求(qiu)。因此，并非適用(yong)于成藥的外用(yong)劑型(xing)都適宜開發(fā)(fa)為臨方(fang)外用制劑。然而(er)，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大(da)、保濕(shi)透氣性好(hao)；皮膚相容(rong)性好，能水(shui)合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥(yao)物透過，提(ti)高生物利用度(du)；可反復(fù)揭貼，對(dui)衣物污染少(shao)，給藥量可控。同(tong)時，凝膠貼(tie)膏劑(ji)的一次成型性(xing)和影響(xiang)制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用處方(fang)，通過(guo)簡單的制備工(gong)藝及較短的(de)加工(gong)周期來獲得，可(ke)解決目(mu)前中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的現(xiàn)(xian)存問(wen)題，是中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制(zhi)備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏(nian)層。背襯(chen)層和防(fang)黏層(ceng)起載體和(he)保護(hù)膏體的(de)作用，而(er)膏體層為(wei)水溶性高分(fen)子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物(wu)組成，在使用(yong)過程中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部分。根(gen)據(jù)原料藥性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)的配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用處(chu)方研究(jiu)的核(he)心，對凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)律，以指導(dǎo)(dao)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，視原料藥的理(li)化性質(zhì)可增加(jia)增黏劑(ji)、螯合劑、促(cu)透劑等(deng)。通用處方基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利(li)進(jìn)行及制劑具(ju)有良好的黏(nian)著力、含(han)水量(liang)和機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向(xiang)。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑(ji)快速成(cheng)型的(de)需求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括(kuo)聚丙烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇(chun)、殼聚糖(tang)、卡波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉是(shi)中藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)材(cai)料，其操作(zuo)性更好(hao)，分子結(jié)(jie)構(gòu)為(wei)大分子鏈狀，與(yu)小分子多羥(qiang)基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成(cheng)立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推(tui)薦其作為臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方的基(ji)質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guo)多時，膏體(ti)可能交(jiao)聯(lián)過(guo)度，黏性(xing)會顯(xian)著降低甚(shen)至沒有黏性(xing)；若用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有(you)殘留。同(tong)一種類交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號也會對基(ji)質(zhì)成型(xing)造成影響，通(tong)過比(bi)較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類不同(tong)分子量的(de)基質(zhì)材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度更快(kuai)，黏性更高(gao)［16］，但同時更容易(yi)導(dǎo)致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要適用于(yu)更多種(zhong)類、不同(tong)物性原料藥(yao)的需求(qiu)，故建議選(xuan)用固(gu)化速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化鋁(lv)、氯化鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料(liao)中的羧基、羥(qiang)基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成(cheng)交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交(jiao)聯(lián)作(zuo)用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初(chu)黏力均增大(da)，但交聯(lián)劑(ji)用量過(guo)多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)(nei)聚力過大(da)，膏體(ti)黏附性降低(di)，甚至無(wu)黏性，而交聯(lián)劑(ji)用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不添加填(tian)充劑的條件(jian)下，三(san)者的交聯(lián)速(su)度依次降低(di)、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫氧(yang)化鋁組和(he)氯化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻(yun)性明(ming)顯低于甘羥(qiang)鋁組(zu)，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需求(qiu)，因此推薦(jian)選用甘羥鋁作(zuo)為交聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征，易(yi)與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位形成(cheng)絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離(li)出來，凝膠體系(xi)的交聯(lián)速度(du)越慢。這(zhe)說明凝膠(jiao)基質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不(bu)是勻速(su)完成的，局部(bu)交聯(lián)(lian)速度(du)過快會導(dǎo)致(zhi)膏體流(liu)動性變差，使(shi)涂布厚(hou)度不均勻(yun)，甚至無法涂布(bu)。這對需要(yao)快速成型(xing)的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑而(er)言無疑是(shi)最大的制劑困(kun)難，實踐(jian)中可以通過(guo)調(diào)節(jié)體(ti)系的(de)pH 值起到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的(de)作用。目(mu)前，凝(ning)膠貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳酸、蘋果酸(suan)和檸檬(meng)酸，對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速(su)度由快到慢排(pai)序依次為酒(jiu)石酸>乳酸(suan)>蘋果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈(dan)性，彈性降低程(cheng)度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧(suo)基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的(de)情況(kuang)下，羥基與羧(suo)基個數(shù)比(bi)越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因此，推薦(jian)羥基與(yu)羧基個(ge)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速(su)度最快的(de)酒石酸(suan)作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以(yi)降低環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速度(du)。針對這(zhe)一問題(ti)，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑乙二(er)胺四乙酸（EDTA），通(tong)過其與部(bu)分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來降低反應(yīng)(ying)速率，使固化時(shi)間與生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)(ying)，從而保證充足(zu)的涂布時(shi)間［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的基質(zhì)，其(qi)初黏性、持(chi)黏性均弱于空(kong)白基質(zhì)，故必要(yao)時需要額(e)外添加(jia)增黏劑(ji)。然而，不同種類(lei)的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不同(tong)，如：卡波姆(mu)作增黏(nian)劑的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用(yong)量的增(zeng)加而先(xian)增加(jia)后減小的趨(qu)勢［18］；以(yi)聚乙烯(xi)吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越大(da)，黏性越(yue)大，但(dan)用量過大則會(hui)導(dǎo)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

原料(liao)藥的(de)復(fù)雜性是(shi)臨方凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別于普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑的(de)特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要(yao)制劑難(nan)點。這(zhe)意味(wei)著無基質(zhì)(zhi)處方(fang)篩選的預(yù)實(shi)驗在(zai)通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅能作較小(xiao)調(diào)整，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成型率高(gao)。所載藥(yao)物會對一次(ci)成型(xing)率造成巨大影(ying)響，其形式有(you)三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時存(cun)在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合(he)臨床需(xu)求的前提下(xia)應(yīng)用于臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝(ning)膠貼膏劑(ji)所載藥物會對(dui)其凝(ning)膠骨架(jia)的完整性造(zao)成較大影(ying)響，表(biao)現(xiàn)為載藥凝膠(jiao)貼膏劑的黏(nian)彈性(xing)稍遜(xun)于空白(bai)基質(zhì)，保水性(xing)也有所降(jiang)低，儲存(cun)中易吸水(shui)導(dǎo)致黏(nian)度降低［22］。

原生藥(yao)粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其效果與(yu)其他填充(chong)劑無明(ming)顯差異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉在實際(ji)運用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作為(wei)藥物成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成雙儲庫(ku)，即在(zai)第一儲庫中(zhong)藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的(de)水分提取出(chu)有效(xiao)部位(wei)來不斷彌補(bǔ)(bu)濃度，從而延(yan)長藥物作用(yong)時間(jian)［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可能會導(dǎo)(dao)致載有中(zhong)藥細(xì)(xi)粉的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)品中帶(dai)有較多氣(qi)泡，引起皮(pi)膚黏(nian)著性和活(huo)動關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳［24］，這可能會(hui)為臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑實際應(yīng)用帶(dai)來一定(ding)的困難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)(fu)雜，其理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極(ji)性、溶解性(xing)、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對(dui)最終(zhong)凝膠貼膏劑(ji)成型具有重要(yao)影響。首先(xian)，基質(zhì)與(yu)浸膏間的(de)合理(li)配比(bi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型有重(zhong)大影響：加入(ru)浸膏量過多(duo)時，交聯(lián)反應(yīng)(ying)時間較長，基(ji)質(zhì)成型較(jiao)慢，且會(hui)有少(shao)量的藥(yao)液滲出膜面(mian)，影響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成型(xing)的條(tiao)件下(xia)，為了滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速成型的(de)需求，其(qi)最大載(zai)藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相對密度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時的(de)凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸膏(gao)稠度過大可(ke)能會導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏體(ti)含量均勻性(xing)的制劑難題(ti)，可通(tong)過適當(dāng)(dang)加入(ru)液體石(shi)蠟或提(ti)高甘油含(han)量，從而降低涂(tu)布黏稠度，保障(zhang)膏體的均(jun)勻性和延展(zhan)性［27］。

由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型過程(cheng)是一個持(chi)續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過程，中(zhong)藥浸(jin)膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對(dui)最終成型(xing)的影響甚(shen)至超過載藥量(liang)、相對密度、稠(chou)度等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chu)存過程(cheng)中，載有中(zhong)藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑會(hui)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏體黏(nian)性變(bian)大而難以揭(jie)開防(fang)黏層(ceng)等問題，這可能(neng)要歸因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠(jiao)骨架材料(liao)只有在酸性環(huán)(huan)境下才會發(fā)(fa)生交聯(lián)反應(yīng)［19］，故(gu)而制(zhi)備凝(ning)膠貼(tie)膏劑時會添(tian)加一定(ding)量的酒石(shi)酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分時(shi)，可減少酒石(shi)酸等的添加(jia)量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型。但過酸的(de)中藥如(ru)酸棗仁、五味子(zi)等，會導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼膏(gao)劑的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因(yin)此，處(chu)方中含有(you)此類過酸原(yuan)料藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情況(kuang)調(diào)整(zheng)干燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)延長(zhang)熟化(hua)時間［28-29］，以滿足臨(lin)方制(zhi)劑快速成(cheng)型的要求。亦可(ke)通過添加螯合(he)劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游(you)離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好解(jie)決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥的問題。

當(dāng)處方(fang)中有人參(can)、三七等(deng)富含皂苷類成(cheng)分的中藥原(yuan)料藥時(shi)，不同入(ru)藥形式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dāng)以(yi)原生藥(yao)粉入(ru)藥時，因其(qi)吸濕性(xing)、比表面積(ji)大，易造成膏體(ti)的含水量(liang)波動和pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏性［30］；以(yi)浸膏入(ru)藥時(shi)，皂苷類成(cheng)分溶于水(shui)后會形成(cheng)肥皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不利(li)于涂(tu)布或(huo)影響制劑的(de)外觀。同時，皂(zao)苷類(lei)成分(fen)在高溫下不穩(wěn)(wen)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型(xing)造成(cheng)一定的困難(nan)［25］。針對這種情(qing)況，目(mu)前有效的(de)解決辦法(fa)是加(jia)入適(shi)量氮酮(tong)或表面活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作用［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪油的(de)中藥原料(liao)藥時，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長期保存過(guo)程中會(hui)因油(you)脂和(he)膏體互(hu)溶性差(cha)而溢出藥液。根(gen)據(jù)目前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)研究，尚(shang)無通過改(gai)變基質(zhì)處方(fang)來改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方案(an)，或可選(xuan)用由液體石(shi)蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性(xing)凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包括交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝(ning)膠骨架所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性、解離速(su)度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度(du)及各類成分在(zai)交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)(xian)的行為特點(dian)。簡單(dan)依靠(kao)《藥典》中所規(guī)定(ding)的包括(kuo)含膏(gao)量、賦形性、黏(nian)附力、含(han)量均勻度在(zai)內(nèi)的檢測(ce)項目(mu)，無法(fa)及時調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性(xing)評價方法，通(tong)過評價(jia)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑涂布前膏(gao)體的物理(li)性質(zhì)，從而對(dui)處方(fang)及工藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)整。

黏彈性(xing)是高分子材料(liao)的重(zhong)要特征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一(yi)種高(gao)分子材料，其(qi)黏彈性可通過(guo)流變學(xué)測試快(kuai)速評價。流(liu)變學(xué)測試可(ke)迅速和精確(que)地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行為，通過振(zhen)幅掃描測試，評(ping)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)(xue)指標(biāo)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)中間體進(jìn)行(xing)評價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)(xian)凝膠貼(tie)膏劑的彈(dan)性和(he)黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體黏(nian)彈性(xing)，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度(du)及其聚合(he)物分子(zi)的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指(zhi)示是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑(ji)的柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測(ce)試方(fang)法簡便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快(kuai)速調(diào)(diao)整處(chu)方及(ji)工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)快速制備。此外(wai)，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子材(cai)料進(jìn)行評(ping)價，評價所得的(de)質(zhì)構(gòu)特(te)性屬于機(jī)(ji)械和流變學(xué)(xue)的物理(li)性質(zhì)，對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)物性(xing)評價有一定(ding)指導(dǎo)意義，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬(ying)度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)包括前處理(li)、混合、涂布(bu)、靜置熟化(hua)，每一步都可影(ying)響成品的最終(zhong)效果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除(chu)應(yīng)確定臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)通用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備(bei)工藝。

物料添加(jia)順序(xu)和禁忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混合均(jun)勻水相、油相，視(shi)藥物(wu)的相(xiang)容性將(jiang)其混入水(shui)相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈鶆?yun)，趁熱(re)均勻涂布(bu)。適宜的(de)物料添加順(shun)序利(li)于膏體(ti)的攪拌和涂布(bu)，無拉絲、氣泡少(shao)則制(zhi)得的凝膠(jiao)貼膏表(biao)面平整光滑、富(fu)有彈性、黏性(xing)適中［31］?；旌享樞?xu)的禁忌包括(kuo)：不能直接(jie)混合基質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形成一層(ceng)致密的膜，使基(ji)質(zhì)混合失??；甘(gan)油與水不能同(tong)時加入，否則(ze)將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)(tuan)塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過程中(zhong)需控制(zhi)適宜的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生氣泡的(de)概率。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使成品(pin)外觀(guan)均一性不佳，剪(jian)切力過大易(yi)造成高分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌速度過(guo)慢則凝膠(jiao)貼膏劑(ji)不易(yi)混合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述來看，目(mu)前實(shi)驗室等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shi)，可將(jiang)攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥物(wu)性質(zhì)，在此(ci)范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏劑質(zhì)(zhi)量也有一定(ding)的影響，溫度高(gao)，膏體形變較(jiao)快，易于混合(he)，能使膏體中(zhong)各組分均勻分(fen)布，易于涂布(bu)，溫度太高又會(hui)使膏體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同一藥(yao)物處方(fang)，不同批(pi)次間的涂布(bu)時間、晾干時(shi)長、蓋膜時間等(deng)參數(shù)的(de)不同(tong)，都會導(dǎo)致(zhi)凝膠(jiao)貼膏劑中(zhong)的水分流(liu)失有差異［20］，因此(ci)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時，要確保涂(tu)布的各參數(shù)一(yi)致。靜(jing)置過程中(zhong)，將背襯層(ceng)朝上可以(yi)縮短干燥(zao)時間，并(bing)需要(yao)根據(jù)藥物處方(fang)中各(ge)成分(fen)的物化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和濕(shi)度。推薦(jian)在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較(jiao)低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化(hua)，這樣得(de)到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑，且(qie)使用(yong)后無殘留或殘(can)留較(jiao)少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水(shui)過多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初(chu)黏力和持黏力(li)降低的現(xiàn)(xian)象。不(bu)同相對濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境(jing)的靜(jing)置時間更(geng)短，但會導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致的現(xiàn)(xian)象；高(gao)濕環(huán)境靜(jing)置則膏(gao)體難(nan)以成型(xing)，易出現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯(chen)與膏體(ti)難以分(fen)離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合時(shi)易產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai)，針對這一技(ji)術(shù)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shi)后再進(jìn)行(xing)攪拌可(ke)以混合均勻(yun)。目前(qian)，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)(bu)救措(cuo)施，需要(yao)重新制備?？v(zong)切凝膠貼(tie)膏劑時如(ru)果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)致(zhi)藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀(zhuang)，其原(yuan)因可能是膏體(ti)沒有(you)剛性或黏稠度(du)高。此問(wen)題可(ke)通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或(huo)成型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設(shè)計來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)多以原生(sheng)藥粉、浸膏入藥(yao)，制劑原料(liao)的理(li)化性質(zhì)(zhi)及混合均勻度(du)是決定其成型(xing)工藝成功(gong)的兩大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對各(ge)種不同臨床用(yong)途的(de)中藥處方(fang)，需要根(gen)據(jù)藥(yao)物的物性特(te)點結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計系列通用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量控(kong)制和個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料藥和(he)輔料的(de)物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑(ji)質(zhì)量(liang)”三者之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)(shu)，實現(xiàn)無需(xu)預(yù)實(shi)驗、快速成型(xing)且具(ju)有高載(zai)藥量的目標(biāo)。

臨方(fang)制劑意味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械制(zhi)備都無法(fa)*契合其需(xu)求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動化(hua)程度低(di)，故需要開發(fā)小(xiao)型自動(dong)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但具(ju)體問題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不(bu)均勻(yun)、縱切(qie)時膏體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備將大(da)大制約(yue)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備(bei)雙線并進(jìn)，實(shi)現(xiàn)小規(guī)模的(de)機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為半固體制劑(ji)，其含水(shui)量高，加載(zai)藥物(wu)后容易發(fā)(fa)生霉變(bian)，添加適量(liang)的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)(huan)境滿足D 級潔(jie)凈要求(qiu)等手段可(ke)保證(zheng)大部分臨(lin)方外用(yong)制劑的用藥安(an)全需(xu)求。目前，臨方制(zhi)劑都缺(que)乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的特點(dian)，建立中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為一種新(xin)型制劑，具有(you)載藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久(jiu)等優(yōu)點，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前，中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開發(fā)還處(chu)于初級階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與(yu)分析(xi)，選擇適(shi)宜的輔(fu)料種類和(he)規(guī)格，確定普(pu)適性(xing)處方及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動化設(shè)(she)備。在提升凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的制備工藝與(yu)質(zhì)量的同時(shi)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該(gai)制劑(ji)的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及展望。上(shang)海中醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報。2022年。

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