片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣泛的劑(ji)型，其處方組(zu)成復(fù)雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩解、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)(nei)療效及包裝(zhuang)和運(yùn)輸?shù)?deng)息息相(xiang)關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的(de)片劑(ji)測(cè)試項(xiàng)(xiang)目尚不能(neng)地闡(chan)明片劑微(wei)觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性測(cè)試(shi)儀，主要由力(li)量感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲臂(bi)機(jī)械(xie)傳動(dòng)和電路(lu)控制元件組(zu)成。其測(cè)(ce)試探頭和(he)夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對(duì)藥(yao)片施加(jia)作用力(li)，記錄力或形變(bian)隨位移(yi)或時(shí)(shi)間的變化曲(qu)線，可(ke)實(shí)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)黏(nian)附與釋藥(yao)等過(guò)程的(de)微觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械(xie)強(qiáng)度的定量測(cè)(ce)定是片(pian)劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)(xue)的分水(shui)嶺。但目前(qian)片劑(ji)機(jī)械(xie)強(qiáng)度的常規(guī)檢(jian)查僅為硬度(du)和脆(cui)碎度，不能直觀(guan)反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀，測(cè)得力(li)- 位移(yi)或力-時(shí)間曲(qu)線，可(ke)對(duì)片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和(he)抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性(xing)能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其(qi)中壓合(he)指數(shù)(shu)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wú)水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣(gai)、甘露(lu)醇、乳糖和(he)預(yù)膠化淀(dian)粉等] 分別與(yu)2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微(wei)粉硅膠(jiao)混合壓(ya)制直徑10 mm 的(de)平片，采(cai)用壓縮(suo)模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測(cè)(ce)定徑(jing)向破碎力，計(jì)算(suan)σT ；用直徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)(ce)定穿刺作用(yong)力，計(jì)算P 值(zhi)和BI 值。研(yan)究表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wú)(wu)水磷(lin)酸氫鈣>二水磷(lin)酸氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)(yu)膠化淀粉；P 值(zhi)依次為無(wú)水磷(lin)酸氫鈣(gai)> 二水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)(ju)BI 值與形(xing)變速率的關(guān)系(xi)將填(tian)充劑(ji)分為(wei)三大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率(lv)增大，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)降低(di)；黏彈(dan)性物料(liao)( 如預(yù)膠化(hua)淀粉與甘露(lu)醇)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)提高；脆性物料(liao)( 如無(wú)水磷(lin)酸氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與形(xing)變速(su)率無(wú)關(guān)(guan)。

1.2 多層(ceng)片的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層(ceng)片的層(ceng)間脫離主要(yao)與處方中彈性(xing)、塑性和脆性(xing)物料(liao)的配比，壓力(li)大小和(he)形變速(su)率等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)(jie)合缺陷和層(ceng)間結(jié)(jie)合力是多層片(pian)的重要(yao)制劑性(xing)能評(píng)(ping)價(jià)指標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷(xian)常用掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅(hong)外等(deng)直觀成(cheng)像觀察法(fa)檢測(cè)。層(ceng)間結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測(cè)定(ding)，測(cè)試模式有(you)彎曲(qu)、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪(jian)切和(he)拉伸模式測(cè)(ce)定層間(jian)結(jié)合(he)力( 圖1)。研究表(biao)明，雙層片的剪(jian)切應(yīng)力(li)大于拉伸應(yīng)力(li)，二者之間具有(you)相關(guān)關(guān)(guan)系。若能固定(ding)片劑并精密定(ding)位測(cè)(ce)試界面，剪切(qie)測(cè)試更簡(jiǎn)(jian)便；但(dan)在片劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機(jī)械性(xing)能研究時(shí)(shi)，拉伸測(cè)試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guò)程層間(jian)分離所(suo)致的藥(yao)物突釋(shi)或片間釋(shi)藥差異，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)(ji)了中間藥物(wu)速釋層、上(shang)下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸坦(tan)索羅辛(xin)三層骨架(jia)緩釋片。測(cè)試(shi)條件為力(li)量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示，釋藥(yao)0.5 h 時(shí)，藥片的(de)層間(jian)剪切(qie)功大，中間層片(pian)重為(wei)60 mg 的藥(yao)片剪(jian)切功較90 mg 的大(da)；之后剪切功(gong)急劇下(xia)降，至1 h 時(shí)(shi)趨于平衡，且2 種(zhong)三層片間(jian)無(wú)顯著性(xing)差異(yi)。原因(yin)可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶解(jie)，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶脹(zhang)后對(duì)中間層(ceng)包裹(guo)完整，故層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)(shi)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸(xi)水，高分子鏈(lian)松弛(chi)，層間結(jié)(jie)合力下降。若(ruo)中間層(ceng)太厚，上下阻(zu)滯層在釋藥初(chu)期溶(rong)脹后(hou)的程(cheng)度不能(neng)*包裹中間層(ceng)或阻滯層的(de)包裹作(zuo)用力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)致胃(wei)腸道中藥物(wu)突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶蝕(shi)與釋(shi)藥機(jī)制

親水(shui)凝膠骨架片(pian)由藥(yao)物、親水凝膠(jiao)型高分(fen)子、適宜(yi)的填充(chong)劑、黏(nian)合劑(ji)及潤(rùn)滑劑等(deng)組成。藥物的(de)釋放是介質(zhì)由(you)外向(xiang)內(nèi)、藥物和(he)可溶性輔料(liao)由內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與(yu)凝膠骨架(jia)的溶脹(zhang)與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過(guò)程。通(tong)常，親水凝(ning)膠骨架片(pian)在釋藥過(guò)程(cheng)中由(you)內(nèi)至外可依(yi)次分(fen)為干片(pian)芯( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥物(wu)分子和水(shui)分子的(de)擴(kuò)散(san)速率極慢)、水(shui)滲入層(ceng)[ 水分子擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高(gao)分子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子間(jian)氫鍵，增塑高分(fen)子，使(shi)其玻璃(li)化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高(gao)度水化的(de)凝膠層( 高(gao)分子鏈的(de)運(yùn)動(dòng)速(su)率和介質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解(jie)主要發(fā)生(sheng)在水(shui)滲入(ru)層和凝膠層的(de)界面。片芯(xin)的吸水(shui)速率、高分子(zi)的溶脹速率、凝(ning)膠層的厚(hou)度和(he)凝膠強(qiáng)度決(jue)定了片劑的(de)釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同(tong)時(shí)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率、凝(ning)膠層(ceng)厚度和(he)凝膠強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率和凝膠(jiao)層厚度(du)

通常采用穿刺(ci)模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓柱形(xing)不銹(xiu)鋼探(tan)頭，得到力- 位移(yi)或力- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)(ju)干片芯與凝(ning)膠層相(xiang)界面處的(de)阻力差異，確(que)定介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親水(shui)凝膠的(de)強(qiáng)度決定了藥(yao)物釋放的(de)可能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)散(san)釋放(fang)為主；而(er)凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合(he)為主，且水中溶(rong)解度大的(de)藥物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)的測(cè)定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直(zhi)徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球(qiu)形探(tan)頭，探頭穿刺阻(zu)力愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈大(da)。

3、生物滯(zhi)留片的胃(wei)腸道黏附(fu)與釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃腸(chang)道的(de)生物黏附性、滯(zhi)留性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠壓(ya)對(duì)滯(zhi)留和(he)釋藥的影響與(yu)制劑療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要(yao)關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可(ke)測(cè)定黏膜表(biao)面片(pian)劑的黏附(fu)力，還可模(mo)擬胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑(ji)受擠壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊(yang)胃黏膜(mo)是胃黏附性研(yan)究中常用(yong)的黏膜之一。研(yan)究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊(yang)胃黏膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙面(mian)膠將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至藥(yao)片接觸(chu)胃黏膜表(biao)面，施(shi)加10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片與(yu)胃黏膜剝離(li)的力- 時(shí)(shi)間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即(ji)剝離(li)力。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏膜的黏(nian)附強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中(zhong)PEO 的用量會(huì)降低(di)藥片與胃(wei)黏膜的黏附力(li)。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服后，可(ke)在胃(wei)表面黏附(fu)滯留8 h。此(ci)外，以(yi)新鮮的豬腸黏(nian)膜為模型，測(cè)得(de)伊曲(qu)康唑- 卡(ka)波姆(mu)固體(ti)分散微片的(de)黏附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械作用(yong)后片劑的(de)滯留和(he)釋藥(yao)特性

片劑口(kou)服后通常在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時(shí)間為2 和4 h。餐(can)后人胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空腹(fu)時(shí)人小腸的(de)機(jī)械力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯(bei)中取出(chu)，采用(yong)直徑13 mm 的柱形探(tan)頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分(fen)別模擬(ni)人胃和(he)小腸的收縮(suo)力以擠壓藥片(pian)，再將該片放(fang)回溶出杯(bei)中繼(ji)續(xù)釋放試驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示(shi)，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝(ning)膠骨架(jia)片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到作(zuo)用力，說(shuō)明(ming)受擠壓5 次(ci)的藥片(pian)失去(qu)機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋(shi)藥速率從(cong)6 h 開始加(jia)快。同樣處方比(bi)例，當(dāng)填(tian)充劑(ji)為乳糖時(shí)，藥(yao)片連續(xù)(xu)受擠壓(ya)3 次就(jiu)失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從3 h 開始釋(shi)藥加(jia)快。兩(liang)種藥片(pian)的釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加快。這說(shuō)(shuo)明水溶性填(tian)充劑壓制的親(qin)水凝膠骨(gu)架片在(zai)體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性填充(chong)劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機(jī)械性能(neng)的評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其(qi)形變(bian)或力隨時(shí)(shi)間和位(wei)移的(de)變化曲線(xian)，為片劑的處方(fang)研究、工(gong)藝優(yōu)(you)化、釋放(fang)機(jī)制探討和產(chǎn)(chan)品控制等提供(gong)了科學(xué)的(de)指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成(cheng)像、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用(yong)將更有力地(di)闡述片(pian)劑的(de)結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片劑研(yan)究和評(píng)價(jià)(jia)外，還(hai)廣泛用(yong)于評(píng)價(jià)(jia)包衣膜的(de)楊氏模量(liang)，膠囊劑的崩(beng)解，乳(ru)劑、乳(ru)膏、凝膠(jiao)等半固體制劑(ji)的附(fu)著力和(he)內(nèi)聚力，貼(tie)劑的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度，熱熔擠(ji)出條(tiao)狀固體分(fen)散體(ti)的脆性，及模(mo)擬牙齒對(duì)咀嚼(jue)片的咬(yao)合滑動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)展(zhan)。中國(guó)(guo)醫(yī)藥工業(yè)雜(za)志