臨方制(zhi)劑是指針(zhen)對依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥物性(xing)能所(suo)開具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加(jia)工成不(bu)同劑(ji)型的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑包括(kuo)散劑、軟膏劑(ji)、糊劑(ji)、膏藥(yao)、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑(ji)等多種(zhong)劑型，可(ke)用于治療(liao)局部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效(xiao)果，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有(you)顯著療效(xiao)。然而，洗劑、黑膏(gao)藥及(ji)外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥量(liang)小、生物(wu)利用度低、污染(ran)衣物(wu)等缺陷(xian)，且手(shou)工制備劑(ji)量不精(jing)確、工藝粗放，無(wu)法滿(man)足高(gao)質(zhì)量臨方制(zhi)劑的需(xu)求。

凝膠貼膏(gao)劑又(you)稱巴布劑(ji)，是以水溶性高(gao)分子(zi)材料為主(zhu)要基質(zhì)，加入藥(yao)物，涂(tu)布于無紡布上(shang)，制成的外用(yong)制劑。目(mu)前，在中(zhong)藥新藥開(kai)發(fā)中(zhong)，已有多種外(wai)用中藥劑型(xing)如散(san)劑、油(you)膏、洗(xi)劑、酊劑(ji)被成功(gong)改進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑可容納中(zhong)藥粉末(mo)及提取(qu)物，且具有制(zhi)備工藝相(xiang)對簡(jian)單、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成為中(zhong)藥臨(lin)方制(zhi)劑的候選(xuan)劑型(xing)。

本文從臨方外(wai)用制劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特(te)點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響(xiang)因素及影響規(guī)(gui)律，以期(qi)通過對中藥制(zhi)劑原料物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性研(yan)究，探(tan)尋中藥外用臨(lin)方制劑(ji)的開(kai)發(fā)思(si)路，形成成(cheng)型率高、制備簡(jian)單、一次成型(xing)周期短、具有(you)普適性的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)處方(fang)及工藝，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑的

實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒(li)劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等(deng)僅有少量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來看，臨方(fang)外用制(zhi)劑研究所占(zhan)比例有限，工(gong)藝較為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因(yin)，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要(yao)被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥方(fang)面；而對于外用(yong)中藥(yao)，尤其對(dui)于皮膚(fu)病外用(yong)中藥(yao)的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未(wei)受到重視(shi)。實(shí)際上，由(you)于皮膚病(bing)發(fā)于體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要的作用，如(ru)皮膚病中(zhong)的皮疹類型(xing)眾多，并且(qie)在多種(zhong)因素（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺(ci)激、過(guo)敏等）的影響(xiang)下，這些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別(bie)需要對外用中(zhong)藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷(duan)變化(hua)的情況，從而(er)達(dá)到不斷提(ti)高療效的目(mu)的。因(yin)此，臨方外用制(zhi)劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺(yi)憾的是(shi)，可能(neng)由于技術(shù)及(ji)設(shè)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對于口(kou)服制劑，臨(lin)方外用(yong)制劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外(wai)用制劑的根本(ben)區(qū)別在于其能(neng)滿足患者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)到(dao)“一人一方一劑(ji)”的要求。在具體(ti)制劑過(guo)程中，必(bi)須滿足以(yi)下幾個(gè)要(yao)求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)(yuan)低于大(da)生產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每(mei)位患者的(de)處方藥味不(bu)盡相同(tong)，物料的理化性(xing)質(zhì)不(bu)一，需操作(zuo)者快速判(pan)斷物(wu)料的(de)特性，快速正(zheng)確調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一次成(cheng)型，沒有大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短(duan)，至多1~2 d，否(fou)則延(yan)誤用(yong)藥時(shí)(shi)間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用(yong)制劑劑(ji)型無法滿足，且(qie)存在一(yi)系列問(wen)題，主要體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個(gè)方面：①普(pu)遍存在易沾(zhan)污衣物、生物(wu)利用度低、載(zai)藥量低的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使用的(de)順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑(ji)、油膏等；②存(cun)在皮膚安全(quan)性問(wen)題，主要(yao)涉及黑膏藥(yao)、藥油等(deng)，以皮(pi)膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻(ma)疹、藥疹等(deng)，甚至出(chu)現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過敏性休(xiu)克等，也(ye)有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分劑型工(gong)藝復(fù)雜，加(jia)工周期長(zhang)，如膏(gao)藥的制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)較長(zhang)的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項(xiàng)就需要浸泡(pao)3~7 d，無法快速(su)應(yīng)對患者的病(bing)情變化(hua)，不符(fu)合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求(qiu)的本質(zhì)要求。因(yin)此，并非適用于(yu)成藥的外(wai)用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外(wai)用制劑。然(ran)而，凝膠貼(tie)膏劑載藥量大(da)、保濕透氣性(xing)好；皮膚相(xiang)容性好，能(neng)水合角質(zhì)(zhi)層，促(cu)進(jìn)藥物透過(guo)，提高生物(wu)利用度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣物(wu)污染(ran)少，給(gei)藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼膏劑(ji)的一次(ci)成型性和影響(xiang)制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素(su)基本(ben)清晰(xi)，有條件形成(cheng)通用處方，通過(guo)簡單的制備(bei)工藝及較短(duan)的加工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥(yao)臨方(fang)外用制劑的適(shi)宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑制備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背(bei)襯層、膏(gao)體層和防(fang)黏層。背襯層(ceng)和防(fang)黏層起(qi)載體和(he)保護(hù)(hu)膏體的作用，而(er)膏體層為(wei)水溶性高分(fen)子骨架結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和(he)藥物(wu)組成，在(zai)使用過程中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要組(zu)成部分。根(gen)據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的配(pei)方、比例進(jìn)行(xing)調(diào)整是通(tong)用處(chu)方研究的核心(xin)，對凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)的(de)成型起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可(ke)在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成包括(kuo)基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料藥(yao)的理化性質(zhì)(zhi)可增加增黏劑(ji)、螯合劑(ji)、促透(tou)劑等。通用處(chu)方基(ji)質(zhì)的配方(fang)、比例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利進(jìn)行及(ji)制劑具(ju)有良好(hao)的黏著力(li)、含水(shui)量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為響應(yīng)(ying)臨方(fang)制劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙烯醇(chun)、殼聚糖、卡波(bo)姆等，其中，聚丙(bing)烯酸鈉(na)是中藥凝(ning)膠貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其操作性(xing)更好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分子(zi)鏈狀，與(yu)小分子多(duo)羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合形(xing)成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作(zuo)用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處(chu)方的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作(zuo)為基質(zhì)(zhi)的凝(ning)膠貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型凝(ning)膠，用(yong)量過多時(shí)，膏(gao)體可能交聯(lián)過(guo)度，黏性(xing)會(huì)顯著降低甚(shen)至沒有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚(ju)力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種(zhong)類交(jiao)聯(lián)材(cai)料的不(bu)同型號也會(huì)對(dui)基質(zhì)成型造(zao)成影響(xiang)，通過比較(jiao)聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同分子量的(de)基質(zhì)(zhi)材料可(ke)知，羧(suo)基含量更(geng)多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速(su)度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致局(ju)部交(jiao)聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑需要(yao)適用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原料藥(yao)的需求，故建(jian)議選用固化速(su)度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁等(deng)作為(wei)交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)(lian)劑用量(liang)增加，交聯(lián)作(zuo)用增強(qiáng)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初黏力(li)均增大，但(dan)交聯(lián)劑用(yong)量過多(duo)會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)(lian)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏(gao)體黏附性降低(di)，甚至無黏性(xing)，而交聯(lián)(lian)劑用量過少則(ze)交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫氧(yang)化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不(bu)添加填充劑(ji)的條件下，三(san)者的(de)交聯(lián)速度依次(ci)降低、強(qiáng)度(du)依次(ci)降低(di)，且氫(qing)氧化鋁組和氯(lv)化鋁組基(ji)質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應(yīng)(ying)用需求，因此(ci)推薦選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸的(de)行為特征，易與(yu)中性(xing)（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越(yue)穩(wěn)定，鋁(lv)離子越(yue)不易從絡(luò)合(he)物中解離出(chu)來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度(du)越慢。這說(shuo)明凝膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速完成(cheng)的，局部交聯(lián)速(su)度過快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流(liu)動(dòng)性變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法涂布(bu)。這對需(xu)要快速成型(xing)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)而言無疑是最(zui)大的制劑困難(nan)，實(shí)踐(jian)中可以通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用(yong)。目前(qian)，凝膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒石(shi)酸>乳酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降低凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈性(xing)降低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基(ji)與羧(suo)基的(de)個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不(bu)等的情況下，羥(qiang)基與羧基個(gè)數(shù)(shu)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性(xing)下降越小(xiao)［19］。因此，推薦(jian)羥基與羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大(da)、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)(huan)境的酸(suan)性，加快交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針(zhen)對這(zhe)一問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯(ao)合劑乙二(er)胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guo)其與(yu)部分游離的(de)鋁離(li)子螯合來(lai)降低反應(yīng)(ying)速率，使固化(hua)時(shí)間與生(sheng)產(chǎn)工藝相適(shi)應(yīng)，從而保證(zheng)充足的涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥(yao)浸膏后的基質(zhì)(zhi)，其初(chu)黏性、持黏性均(jun)弱于空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要額(e)外添(tian)加增黏劑(ji)。然而，不同(tong)種類的增(zeng)黏劑其(qi)增黏效果不同(tong)，如：卡波姆作(zuo)增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而(er)先增加(jia)后減小(xiao)的趨勢［18］；以(yi)聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)，其用量越(yue)大，黏性越(yue)大，但用量(liang)過大則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

原料(liao)藥的復(fù)(fu)雜性是臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)區(qū)別于普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要制劑(ji)難點(diǎn)。這(zhe)意味著(zhe)無基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方(fang)的基(ji)礎(chǔ)上僅能作(zuo)較小調(diào)整，須(xu)快速(su)成型，且一次(ci)成型率高。所(suo)載藥物(wu)會(huì)對一次成型(xing)率造成巨(ju)大影響，其(qi)形式有(you)三，包括原生藥(yao)粉、浸膏或(huo)兩者(zhe)同時(shí)(shi)存在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需(xu)求的前提(ti)下應(yīng)用于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)。凝膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥物會(huì)對其(qi)凝膠骨架(jia)的完整性(xing)造成較(jiao)大影響，表(biao)現(xiàn)為載藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的黏彈性稍遜(xun)于空白基質(zhì)(zhi)，保水性也有所(suo)降低(di)，儲(chǔ)存中易吸水(shui)導(dǎo)致(zhi)黏度(du)降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)填(tian)充劑(ji)，其效(xiao)果與其(qi)他填充(chong)劑無明(ming)顯差異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用(yong)中具有(you)“藥輔合一”的(de)特性，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為藥物(wu)成分與(yu)中藥浸膏形(xing)成雙(shuang)儲(chǔ)庫，即在(zai)第一儲(chǔ)庫中(zhong)藥浸(jin)膏的濃(nong)度降低后(hou)，中藥(yao)細(xì)粉被(bei)制劑中的水分(fen)提取出有效(xiao)部位(wei)來不斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物作用時(shí)間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉的(de)吸濕性，可(ke)能會(huì)(hui)導(dǎo)致載(zai)有中(zhong)藥細(xì)(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品中帶有(you)較多氣(qi)泡，引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活(huo)動(dòng)關(guān)(guan)節(jié)追隨性不佳(jia)［24］，這可(ke)能會(huì)為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸(jin)膏成分(fen)復(fù)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大差(cha)異［20］，對(dui)最終凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)具有重要(yao)影響(xiang)。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的合(he)理配比對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型(xing)有重大(da)影響：加入浸膏(gao)量過多時(shí)(shi)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)(shi)間較(jiao)長，基質(zhì)成型較(jiao)慢，且會(huì)有(you)少量的藥液(ye)滲出(chu)膜面(mian)，影響最終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此(ci)，在保證制劑(ji)成型的(de)條件下(xia)，為了滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速成(cheng)型的需求，其最(zui)大載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可(ke)分散均勻［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸膏(gao)稠度過大(da)可能(neng)會(huì)導(dǎo)(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響(xiang)膏體含量(liang)均勻性的制劑(ji)難題(ti)，可通(tong)過適當(dāng)加(jia)入液體(ti)石蠟或提(ti)高甘油(you)含量，從而降低(di)涂布黏(nian)稠度(du)，保障膏體的(de)均勻性和延(yan)展性(xing)［27］。

由于凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)成型(xing)過程是一個(gè)(ge)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸(jin)膏的化學(xué)性(xing)質(zhì)對最(zui)終成型(xing)的影響甚(shen)至超過載藥量(liang)、相對密度、稠(chou)度等物理性(xing)質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存(cun)過程中，載有(you)中藥(yao)浸膏的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)(hui)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏性變大(da)而難以揭開(kai)防黏層(ceng)等問(wen)題，這可(ke)能要?dú)w因于中(zhong)藥浸膏與(yu)空白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨(gu)架材料(liao)只有在酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備(bei)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)添加(jia)一定量的酒(jiu)石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原(yuan)料藥(yao)含酸性成分(fen)時(shí)，可減少(shao)酒石酸等的添(tian)加量，從(cong)而有(you)利于凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠(jiao)貼膏劑的(de)剝離(li)強(qiáng)度(du)［19］。因此，處方中含(han)有此類(lei)過酸原料藥(yao)的臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)(diao)整干燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延長(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨方制(zhi)劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通(tong)過添加(jia)螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從(cong)而降低反(fan)應(yīng)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性(xing)中藥(yao)原料藥的問題(ti)。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七(qi)等富(fu)含皂苷(gan)類成分的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí)，不同(tong)入藥形式對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成型性(xing)具有(you)不同的影響。當(dāng)(dang)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)(shi)，因其吸(xi)濕性(xing)、比表面積(ji)大，易造(zao)成膏體的含(han)水量波動(dòng)和pH 值(zhi)變化，從而(er)影響膏(gao)體黏性［30］；以(yi)浸膏入藥(yao)時(shí)，皂苷類成分(fen)溶于水后(hou)會(huì)形(xing)成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利于涂布(bu)或影響制劑(ji)的外觀。同(tong)時(shí)，皂苷類成(cheng)分在高溫下(xia)不穩(wěn)(wen)定，會(huì)對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造(zao)成一定的困(kun)難［25］。針對這種(zhong)情況(kuang)，目前有效(xiao)的解決辦法(fa)是加入(ru)適量氮酮或(huo)表面活性劑(ji)，起到消(xiao)泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處(chu)方中有富含脂(zhi)肪油的中藥原(yuan)料藥時(shí)，由于凝(ning)膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的水溶性較(jiao)強(qiáng)，在長期(qi)保存過程中(zhong)會(huì)因油脂和膏(gao)體互溶性差(cha)而溢(yi)出藥液。根據(jù)(ju)目前凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)研究，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)處方(fang)來改善這一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可(ke)選用由(you)液體(ti)石蠟與(yu)聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等(deng)構(gòu)成的油(you)性凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的交(jiao)聯(lián)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨(gu)架所形成絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程(cheng)度及(ji)各類成分在(zai)交聯(lián)過程(cheng)中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡單(dan)依靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的包括(kuo)含膏量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目，無法及時(shí)(shi)調(diào)整凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備處方及工(gong)藝，因此，可(ke)以引入新(xin)的物(wu)性評(ping)價(jià)方法，通(tong)過評價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏劑涂(tu)布前膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從(cong)而對處方(fang)及工藝(yi)做出(chu)合理的調(diào)整。

黏彈性是(shi)高分子材料的(de)重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材料，其(qi)黏彈(dan)性可通過流(liu)變學(xué)測試(shi)快速評價(jià)。流變(bian)學(xué)測試可迅(xun)速和精(jing)確地反映凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過(guo)振幅掃描(miao)測試，評估基(ji)質(zhì)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存模(mo)量G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑中間(jian)體進(jìn)行評(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑(ji)的彈(dan)性和(he)黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體黏(nian)彈性，并指示(shi)凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚(ju)合物分子(zi)的糾纏密度(du)［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則(ze)可指示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測試方(fang)法簡便(bian)快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的快速制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(dui)高分(fen)子材料(liao)進(jìn)行(xing)評價(jià)(jia)，評價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于機(jī)(ji)械和流(liu)變學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的物性(xing)評價(jià)有一定(ding)指導(dǎo)意義，可(ke)借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬(ying)度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝(yi)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包括(kuo)前處理、混(hun)合、涂(tu)布、靜置熟化，每(mei)一步都(dou)可影響成品(pin)的最終效(xiao)果。為保證(zheng)臨方凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)通用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)的制(zhi)備工藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影響(xiang)膏體的固化成(cheng)型。制(zhi)備中，應(yīng)分別混(hun)合均(jun)勻水相、油相(xiang)，視藥物的相容(rong)性將其混入水(shui)相或油(you)相，再將(jiang)水相倒入油(you)相，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱均勻涂(tu)布。適宜的物(wu)料添加順序(xu)利于膏體的(de)攪拌和涂(tu)布，無拉(la)絲、氣泡少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏表面平整(zheng)光滑、富有彈性(xing)、黏性(xing)適中［31］?；?hun)合順序的禁(jin)忌包括(kuo)：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料與水，這(zhe)一行為(wei)將導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密(mi)的膜，使基質(zhì)(zhi)混合失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)(zhi)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣(qi)泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guo)程中需控(kong)制適宜的攪(jiao)拌速度、攪拌(ban)時(shí)間，并保持同(tong)一攪拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速(su)度過(guo)快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使成(cheng)品外觀均一(yi)性不(bu)佳，剪切(qie)力過大(da)易造(zao)成高分(fen)子鏈斷(duan)裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著(zhe)力不(bu)足［34］；而攪拌速度(du)過慢則凝膠貼(tie)膏劑不易(yi)混合(he)均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)描(miao)述來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模(mo)制備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，可將(jiang)攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性質(zhì)，在(zai)此范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫度(du)對膏(gao)劑質(zhì)量也有(you)一定的影(ying)響，溫(wen)度高，膏(gao)體形變(bian)較快，易于(yu)混合(he)，能使(shi)膏體中各組(zu)分均勻分布(bu)，易于涂布，溫度(du)太高又會(huì)使膏(gao)體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌(ban)溫度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同(tong)一藥物(wu)處方(fang)，不同批次(ci)間的涂(tu)布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長、蓋(gai)膜時(shí)間等參(can)數(shù)的不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑(ji)中的水分流(liu)失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨方(fang)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)，要確保涂(tu)布的各參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過程中，將(jiang)背襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干燥(zao)時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)藥物(wu)處方中各(ge)成分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟化(hua)溫度和濕度。推(tui)薦在25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境下(xia)靜置(zhi)熟化(hua)，這樣得(de)到的膏體(ti)柔軟、初黏力(li)較好，膏面(mian)較光滑，且(qie)使用(yong)后無殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的(de)熟化溫度可導(dǎo)(dao)致失水(shui)過多，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初(chu)黏力和持(chi)黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不(bu)同相對濕度(du)的比較(jiao)研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的(de)靜置時(shí)(shi)間更短(duan)，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體(ti)難以(yi)成型(xing)，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯與(yu)膏體難以(yi)分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針(zhen)對這一(yi)技術(shù)困難(nan)，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前(qian)，當(dāng)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較(jiao)好的補(bǔ)救(jiu)措施，需要重新(xin)制備(bei)?？v切凝膠貼膏(gao)劑時(shí)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)致藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀(zhuang)，其原因可(ke)能是膏體(ti)沒有剛性或(huo)黏稠(chou)度高(gao)。此問題可通過(guo)調(diào)整基(ji)質(zhì)處(chu)方或(huo)成型(xing)凝膠貼膏劑(ji)切割的刀具(ju)設(shè)計(jì)來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑多以原生(sheng)藥粉(fen)、浸膏入藥，制(zhi)劑原料(liao)的理化(hua)性質(zhì)及混合均(jun)勻度(du)是決定其成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因素(su)。面對(dui)各種不同臨床(chuang)用途的中藥處(chu)方，需(xu)要根據(jù)藥物的(de)物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合(he)制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)計(jì)(ji)系列通(tong)用基質(zhì)處方，以(yi)方便質(zhì)量控制(zhi)和個(gè)性化給藥(yao)。因此，在建立原(yuan)料藥和輔(fu)料的物性(xing)參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫(ku)的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料(liao)理化性(xing)質(zhì)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)性(xing)，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成型且具有(you)高載藥(yao)量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著(zhe)方多量少，手(shou)工制備和大(da)型機(jī)械(xie)制備都無(wu)法*契合其(qi)需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備(bei)自動(dòng)化程度低(di)，故需(xu)要開(kai)發(fā)小(xiao)型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具(ju)體問題體(ti)現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存(cun)在氣泡、藥(yao)膏涂(tu)布不均勻、縱(zong)切時(shí)膏體溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將大大(da)制約(yue)臨方外用(yong)制劑的(de)發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)(fa)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從(cong)而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏(gao)劑作為半固體(ti)制劑(ji)，其含水量(liang)高，加載(zai)藥物后容(rong)易發(fā)生霉(mei)變，添加(jia)適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈要求(qiu)等手(shou)段可保證(zheng)大部分臨(lin)方外用制劑(ji)的用藥安全需(xu)求。目前，臨方制(zhi)劑都缺乏相應(yīng)(ying)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥(yao)制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的特(te)點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具有載(zai)藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符合中醫(yī)藥(yao)臨床診(zhen)療需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)(fa)還處于初(chu)級階(jie)段，開發(fā)時(shí)(shi)應(yīng)注重(zhong)對原料(liao)藥理化(hua)性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研究與(yu)分析，選擇適宜(yi)的輔料種類和(he)規(guī)格，確定普(pu)適性處方(fang)及工(gong)藝，研發(fā)小(xiao)型自(zi)動(dòng)化(hua)設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝與質(zhì)量(liang)的同(tong)時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該制(zhi)劑的臨床(chuang)應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料來(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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