臨方制(zhi)劑是指(zhi)針對依據(jù)(ju)辨證治療需要(yao)和藥物性能(neng)所開具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處方，按照(zhao)患者需要加(jia)工成不同(tong)劑型(xing)的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑(ji)、軟膏劑(ji)、糊劑(ji)、膏藥、水(shui)劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治肺(fei)科疾病如哮喘(chuan)［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效果，此(ci)外，還(hai)對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有顯(xian)著療效。然而，洗(xi)劑、黑膏藥及外(wai)用散(san)劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存(cun)在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污(wu)染衣物等缺陷(xian)，且手工(gong)制備劑量(liang)不精確、工藝粗(cu)放，無法滿足高(gao)質(zhì)量臨(lin)方制劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴(ba)布劑(ji)，是以水溶(rong)性高(gao)分子材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)(zhi)，加入(ru)藥物，涂布于(yu)無紡(fang)布上，制成(cheng)的外用制(zhi)劑。目前，在中(zhong)藥新藥開(kai)發(fā)中，已有多種(zhong)外用中藥劑型(xing)如散(san)劑、油膏(gao)、洗劑、酊(ding)劑被成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥(yao)粉末及提取(qu)物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相對(dui)簡單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為中藥臨(lin)方制劑的候選(xuan)劑型(xing)。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)(jie)歸納中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵(jian)影響因(yin)素及影(ying)響規(guī)律(lv)，以期通過對中(zhong)藥制劑原(yuan)料物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究(jiu)，探尋(xun)中藥(yao)外用臨(lin)方制劑的開發(fā)(fa)思路，形成成型(xing)率高(gao)、制備簡單、一次(ci)成型周期短、具(ju)有普適性的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處(chu)方及工(gong)藝，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供啟(qi)示。

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1 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方制(zhi)劑的

實(shí)際應(yīng)用(yong)中，丸劑(ji)、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多，顆粒(li)劑、膠囊劑(ji)、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼(tie)敷散、外用膏(gao)劑、栓劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨方(fang)外用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧丙(bing)戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多(duo)種原(yuan)因，多年來中藥(yao)臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中(zhong)藥方(fang)面；而對于外用(yong)中藥(yao)，尤其對于(yu)皮膚(fu)病外用中藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重(zhong)視。實(shí)(shi)際上，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療中外用(yong)中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要的(de)作用，如(ru)皮膚(fu)病中(zhong)的皮疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部(bu)位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激(ji)、過敏等）的影(ying)響下(xia)，這些皮疹在不(bu)斷變化(hua)，特別(bie)需要(yao)對外用中藥進(jìn)(jin)行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨(lin)床中不(bu)斷變(bian)化的情(qing)況，從(cong)而達(dá)到不(bu)斷提高(gao)療效的目(mu)的。因此(ci)，臨方外(wai)用制劑(ji)也應(yīng)(ying)受到重視。遺(yi)憾的是，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)(fa)水平的限制(zhi)，相對于口(kou)服制(zhi)劑，臨方外用制(zhi)劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外(wai)用制(zhi)劑與(yu)中成藥外(wai)用制劑的(de)根本區(qū)別(bie)在于其(qi)能滿足患者(zhe)個(gè)性化(hua)需求(qiu)，達(dá)到“一人一方(fang)一劑(ji)”的要(yao)求。在(zai)具體制劑過程(cheng)中，必須滿(man)足以(yi)下幾個(gè)要求(qiu)：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處(chu)方用量(liang)，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需要一(yi)次成(cheng)型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味不盡(jin)相同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作者(zhe)快速判斷(duan)物料(liao)的特性(xing)，快速正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)，一次(ci)成型，沒(mei)有大規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短(duan)，至多1~2 d，否則延誤(wu)用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外(wai)用制劑劑(ji)型無(wu)法滿足，且(qie)存在一(yi)系列問題，主(zhu)要體現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)方面：①普遍(bian)存在易(yi)沾污衣物、生物(wu)利用度(du)低、載藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)(dian)，患者使用的順(shun)應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏等(deng)；②存在皮膚(fu)安全性(xing)問題(ti)，主要涉及黑膏(gao)藥、藥油等(deng)，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反(fan)應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥(yao)疹等，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸困(kun)難或過敏性(xing)休克(ke)等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部分劑(ji)型工藝(yi)復(fù)雜(za)，加工周期(qi)長，如膏藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長的步驟(zhou)，僅去火(huo)毒一項(xiàng)(xiang)就需要浸泡(pao)3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)對(dui)患者的病情(qing)變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求的(de)本質(zhì)要(yao)求。因此(ci)，并非適用于成(cheng)藥的外用(yong)劑型都適宜(yi)開發(fā)為(wei)臨方外用制(zhi)劑。然而，凝膠貼(tie)膏劑載藥(yao)量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能水(shui)合角質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透過，提(ti)高生物(wu)利用度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控。同時(shí)，凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)一次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用處方(fang)，通過簡(jian)單的制備工(gong)藝及(ji)較短(duan)的加工周(zhou)期來獲得，可解(jie)決目前中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題(ti)，是中(zhong)藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑制(zhi)備的關(guān)(guan)鍵因(yin)素

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑分為3 層，即(ji)背襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背襯層和(he)防黏層起載(zai)體和(he)保護(hù)膏體(ti)的作用，而(er)膏體層為水溶(rong)性高(gao)分子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物(wu)組成，在使用(yong)過程中(zhong)產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑(ji)的主要(yao)組成部分(fen)。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是通(tong)用處方研究的(de)核心，對凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)成型起(qi)關(guān)鍵影響(xiang)。目前，對中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有(you)中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組(zu)成包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥的(de)理化性質(zhì)(zhi)可增加增(zeng)黏劑、螯合劑(ji)、促透劑等。通用(yong)處方基質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的(de)順利進(jìn)行(xing)及制(zhi)劑具(ju)有良(liang)好的(de)黏著(zhe)力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑(ji)更快。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料包括(kuo)聚丙烯酸鈉(na)、聚乙(yi)烯醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是(shi)中藥凝膠貼(tie)膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大(da)分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子多(duo)羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具(ju)有載(zai)藥作(zuo)用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的基質(zhì)材(cai)料。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型凝(ning)膠，用(yong)量過多時(shí)，膏體(ti)可能交(jiao)聯(lián)過(guo)度，黏性會顯著(zhu)降低甚至沒有(you)黏性；若用(yong)量不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠(gou)，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有殘(can)留。同一(yi)種類交聯(lián)(lian)材料的不同(tong)型號(hao)也會對(dui)基質(zhì)成型造(zao)成影響，通過比(bi)較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不同(tong)分子量的基質(zhì)(zhi)材料可知，羧基(ji)含量(liang)更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速(su)度更快，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時(shí)更容(rong)易導(dǎo)致局部交(jiao)聯(lián)過(guo)快、交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原料藥(yao)的需(xu)求，故建議選(xuan)用固(gu)化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等(deng)作為(wei)交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中(zhong)的羧基(ji)、羥基發(fā)(fa)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量增(zeng)加，交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏力(li)均增大(da)，但交聯(lián)劑用量(liang)過多(duo)會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過(guo)大，膏(gao)體黏附性降低(di)，甚至無黏性(xing)，而交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差(cha)，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不(bu)添加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交聯(lián)(lian)速度依次(ci)降低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)的(de)均勻性明顯低(di)于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)應(yīng)用(yong)需求，因此推薦(jian)選用(yong)甘羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易從絡(luò)合物(wu)中解離出來(lai)，凝膠體系(xi)的交聯(lián)速度越(yue)慢。這說明凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)的交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速完(wan)成的，局部交(jiao)聯(lián)速度(du)過快會導(dǎo)致膏(gao)體流動性變差(cha)，使涂布厚度不(bu)均勻，甚至(zhi)無法涂布(bu)。這對(dui)需要快速成型(xing)的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑而(er)言無(wu)疑是(shi)最大(da)的制劑困難，實(shí)(shi)踐中(zhong)可以通(tong)過調(diào)節(jié)(jie)體系(xi)的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用(yong)。目前，凝膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果酸和檸檬(meng)酸，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)速度(du)由快(kuai)到慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)會降(jiang)低凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的彈性(xing)，彈性降(jiang)低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不等(deng)的情(qing)況下，羥(qiang)基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性(xing)下降越(yue)?。?9］。因此(ci)，推薦羥基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比最大(da)、交聯(lián)(lian)速度最快(kuai)的酒石酸作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)(huan)境的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度(du)。針對(dui)這一問題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可(ke)加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通過其(qi)與部(bu)分游離的(de)鋁離子螯合來(lai)降低反(fan)應(yīng)速率，使(shi)固化時(shí)(shi)間與生產(chǎn)工藝(yi)相適應(yīng)，從而保(bao)證充足(zu)的涂(tu)布時(shí)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其(qi)初黏性、持黏(nian)性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要額(e)外添加增黏劑(ji)。然而，不同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏(nian)效果不同(tong)，如：卡波姆(mu)作增黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量(liang)的增加而先(xian)增加后減(jian)小的趨勢［18］；以(yi)聚乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基質(zhì)，其(qi)用量越大(da)，黏性越大(da)，但用量過大(da)則會導(dǎo)致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥的(de)復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑區(qū)別于普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)的特征(zheng)所在，也是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難(nan)點(diǎn)。這意(yi)味著無基(ji)質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用基(ji)質(zhì)處(chu)方的(de)基礎(chǔ)上僅能作(zuo)較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快速(su)成型，且一(yi)次成型率(lv)高。所載藥(yao)物會(hui)對一次成型(xing)率造(zao)成巨大影響，其(qi)形式有三，包(bao)括原生藥粉(fen)、浸膏或兩者同(tong)時(shí)存在，3 種(zhong)形式均可在結(jié)(jie)合臨床需求的(de)前提下應(yīng)用(yong)于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所(suo)載藥物會(hui)對其凝膠骨(gu)架的完整性(xing)造成較(jiao)大影響(xiang)，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏劑(ji)的黏(nian)彈性稍遜于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水性(xing)也有所降低，儲(chu)存中易吸水(shui)導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉(fen)在實(shí)際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥(yao)輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充劑，且可作(zuo)為藥(yao)物成分與(yu)中藥浸(jin)膏形成雙儲庫(ku)，即在(zai)第一儲庫中藥(yao)浸膏的(de)濃度降低后，中(zhong)藥細(xì)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效(xiao)部位來不斷彌(mi)補(bǔ)濃度，從(cong)而延長藥(yao)物作(zuo)用時(shí)間［23］。然而，由(you)于原(yuan)生藥粉的吸濕(shi)性，可能會導(dǎo)(dao)致載有中藥細(xì)(xi)粉的臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有(you)較多氣泡(pao)，引起皮膚黏(nian)著性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不佳［24］，這(zhe)可能會為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)(ying)用帶(dai)來一(yi)定的(de)困難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在較大(da)差異［20］，對最(zui)終凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型具有(you)重要影(ying)響。首(shou)先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的合(he)理配比對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影(ying)響：加入浸膏量(liang)過多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)(shi)間較長(zhang)，基質(zhì)(zhi)成型較慢(man)，且會有(you)少量的(de)藥液滲出(chu)膜面(mian)，影響最終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此(ci)，在保證制劑成(cheng)型的(de)條件下(xia)，為了滿(man)足臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，其最大載(zai)藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shí)(shi)的凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性良好，可(ke)分散均勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸膏(gao)稠度過(guo)大可能(neng)會導(dǎo)致(zhi)分散(san)困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體(ti)含量均勻性(xing)的制(zhi)劑難題(ti)，可通過(guo)適當(dāng)(dang)加入液(ye)體石蠟(la)或提高(gao)甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guo)程是一個(gè)持續(xù)(xu)的化(hua)學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥(yao)浸膏的化學(xué)(xue)性質(zhì)對最終(zhong)成型的影(ying)響甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對密度(du)、稠度等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chu)存過程中(zhong)，載有中(zhong)藥浸(jin)膏的(de)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑會(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性(xing)變大而難(nan)以揭開防(fang)黏層等問(wen)題，這可能(neng)要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料只有(you)在酸性環(huán)境下(xia)才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)會添(tian)加一(yi)定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成(cheng)分時(shí)，可減少(shao)酒石酸(suan)等的添(tian)加量，從而(er)有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型。但過酸(suan)的中藥如酸(suan)棗仁、五(wu)味子(zi)等，會導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速(su)度過快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此(ci)，處方中含有(you)此類過酸原(yuan)料藥的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干(gan)燥熟化溫度，適(shi)當(dāng)延長熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型(xing)的要(yao)求。亦可通過(guo)添加(jia)螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中(zhong)部分游離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好解決此(ci)類酸性中(zhong)藥原料藥的問(wen)題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等(deng)富含(han)皂苷類成分的(de)中藥原料藥(yao)時(shí)，不(bu)同入藥形式對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性具有(you)不同的(de)影響。當(dāng)以(yi)原生藥粉(fen)入藥時(shí)，因(yin)其吸濕性、比表(biao)面積大(da)，易造成膏體(ti)的含水(shui)量波動和pH 值(zhi)變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏性［30］；以(yi)浸膏入藥時(shí)(shi)，皂苷(gan)類成分溶于水(shui)后會形成肥(fei)皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)蓬松(song)而多泡(pao)，不利(li)于涂布或影(ying)響制劑的外(wai)觀。同時(shí)，皂苷類(lei)成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定(ding)的困難(nan)［25］。針對這種(zhong)情況，目(mu)前有(you)效的解(jie)決辦法(fa)是加(jia)入適(shi)量氮酮或表面(mian)活性劑，起(qi)到消泡作用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富(fu)含脂肪油(you)的中藥原料(liao)藥時(shí)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)水溶性(xing)較強(qiáng)(qiang)，在長期保存過(guo)程中(zhong)會因油脂(zhi)和膏體(ti)互溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根據(jù)目前(qian)凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)研究(jiu)，尚無通(tong)過改變基(ji)質(zhì)處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象的解決(jue)方案，或(huo)可選(xuan)用由液體(ti)石蠟與聚(ju)乙烯或脂肪油(you)與膠體(ti)硅或鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的(de)油性凝膠基質(zhì)(zhi)作為基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)(shu)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架所形成(cheng)絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解(jie)離速(su)度、交(jiao)聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及各(ge)類成分在(zai)交聯(lián)過程中所(suo)表現(xiàn)的(de)行為(wei)特點(diǎn)。簡單依靠(kao)《藥典》中(zhong)所規(guī)定的包(bao)括含(han)膏量、賦形性、黏(nian)附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項(xiàng)目(mu)，無法及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方及工藝(yi)，因此，可以引入(ru)新的物(wu)性評價(jià)方法，通(tong)過評價(jià)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑涂布前(qian)膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而(er)對處方(fang)及工藝做出合(he)理的調(diào)整。

黏彈性是高(gao)分子材(cai)料的重要(yao)特征(zheng)，凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為一(yi)種高分(fen)子材料，其黏(nian)彈性可通過(guo)流變學(xué)測(ce)試快速評價(jià)。流(liu)變學(xué)測試可迅(xun)速和精確地(di)反映(ying)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過振幅(fu)掃描測試，評估(gu)基質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)(qu)（LVE），并可引入(ru)儲存模量G′、損耗(hao)模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)(biao)對臨方凝膠貼(tie)膏劑中(zhong)間體進(jìn)(jin)行評價(jià)。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝膠貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整(zheng)體黏(nian)彈性，并(bing)指示凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)及其聚(ju)合物分子(zi)的糾纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則可(ke)指示(shi)是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試(shi)方法簡(jian)便快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方及工(gong)藝，有利于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品(pin)工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高分子材(cai)料進(jìn)行評價(jià)(jia)，評價(jià)所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物理(li)性質(zhì)，對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的物(wu)性評(ping)價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括(kuo)硬度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑(ji)的制(zhi)備工藝包(bao)括前處(chu)理、混合、涂布、靜(jing)置熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成品(pin)的最終效果(guo)。為保證臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除(chu)應(yīng)確定臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝。

物料添(tian)加順序和禁(jin)忌會影響(xiang)膏體的固化成(cheng)型。制備中(zhong)，應(yīng)分別(bie)混合均勻水(shui)相、油相，視藥物(wu)的相容性將(jiang)其混入(ru)水相或(huo)油相，再將水(shui)相倒入油相，充(chong)分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁熱均勻(yun)涂布。適宜的物(wu)料添加順(shun)序利于膏體的(de)攪拌和涂布，無(wu)拉絲、氣泡少(shao)則制得的(de)凝膠貼膏表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的禁(jin)忌包括(kuo)：不能直接(jie)混合基質(zhì)(zhi)材料與水(shui)，這一行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材(cai)料外出形成(cheng)一層致(zhi)密的(de)膜，使基質(zhì)混合(he)失??；甘油與水(shui)不能同時(shí)(shi)加入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)(tuan)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)(chan)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制(zhi)備過程中(zhong)需控制適宜的(de)攪拌速度、攪拌(ban)時(shí)間，并(bing)保持(chi)同一(yi)攪拌(ban)方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)生氣(qi)泡的概率(lv)。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成(cheng)品外觀均一(yi)性不(bu)佳，剪切力過(guo)大易造成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏(gao)體附著(zhe)力不足［34］；而攪拌(ban)速度過慢(man)則凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜合各文(wen)獻(xiàn)描述來看(kan)，目前實(shí)驗(yàn)(yan)室等小(xiao)規(guī)模制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，可(ke)將攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度(du)對膏劑質(zhì)(zhi)量也有一(yi)定的影響，溫度(du)高，膏體形變較(jiao)快，易于混合(he)，能使膏體中各(ge)組分均勻(yun)分布(bu)，易于涂布(bu)，溫度太高又會(hui)使膏體(ti)黏性下降，故攪(jiao)拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方，不同(tong)批次間的(de)涂布(bu)時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長、蓋(gai)膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都會導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分流(liu)失有差異(yi)［20］，因此制備臨方(fang)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)，要確(que)保涂布的(de)各參數(shù)(shu)一致。靜置過(guo)程中，將背襯(chen)層朝上可以(yi)縮短干燥(zao)時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處(chu)方中各成分(fen)的物(wu)化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜(yi)的熟化溫(wen)度和濕度。推(tui)薦在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)(huan)境下靜(jing)置熟化，這(zhe)樣得到的膏體(ti)柔軟、初黏力(li)較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無(wu)殘留或殘(can)留較(jiao)少［34］，過高的(de)熟化(hua)溫度可導(dǎo)致(zhi)失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初黏力和(he)持黏力(li)降低的(de)現(xiàn)象。不同相對(dui)濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置(zhi)時(shí)間更短，但會(hui)導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與(yu)中間干燥程度(du)不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則(ze)膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)(xian)膏面(mian)爛面(mian)、蓋襯與(yu)膏體難(nan)以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加(jia)水混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai)，針對這(zhe)一技術(shù)(shu)困難，李(li)慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目前，當(dāng)(dang)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)救(jiu)措施，需要重新(xin)制備。縱(zong)切凝膠貼膏(gao)劑時(shí)如(ru)果出現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)(dao)致藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)狀，其原因可能(neng)是膏體沒有剛(gang)性或(huo)黏稠度高。此(ci)問題可通(tong)過調(diào)(diao)整基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠貼(tie)膏劑切割(ge)的刀(dao)具設(shè)計(jì)來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望

中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以(yi)原生藥粉(fen)、浸膏入藥(yao)，制劑原(yuan)料的理化性質(zhì)(zhi)及混合均勻度(du)是決定其成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因素。面對(dui)各種(zhong)不同臨床(chuang)用途的(de)中藥處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通(tong)用基質(zhì)(zhi)處方，以方(fang)便質(zhì)量控制和(he)個(gè)性化給藥。因(yin)此，在建立原(yuan)料藥(yao)和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探(tan)討“原料理化性(xing)質(zhì)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者之(zhi)間的(de)相關(guān)(guan)性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調(diào)整(zheng)輔料及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快(kuai)速成型且具有(you)高載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑(ji)意味著方(fang)多量(liang)少，手工制(zhi)備和大(da)型機(jī)械制備都(dou)無法*契(qi)合其需(xu)求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自(zi)動化程(cheng)度低，故需(xu)要開發(fā)小型自(zi)動化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存在氣泡(pao)、藥膏涂(tu)布不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等(deng)［36］。缺乏(fa)規(guī)格(ge)合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制約臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)，故可將自主(zhu)研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備(bei)雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機(jī)械(xie)化生(sheng)產(chǎn)，從(cong)而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)半固體(ti)制劑(ji)，其含水(shui)量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉(mei)變，添加適量(liang)的抑菌(jun)劑、制劑環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈要(yao)求等手段可(ke)保證大部(bu)分臨方外用(yong)制劑的用(yong)藥安(an)全需求(qiu)。目前，臨方(fang)制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方制劑的(de)特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量高、使用(yong)方便、藥效(xiao)持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥(yao)臨床診療(liao)需求。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)還(hai)處于初級階段(duan)，開發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分(fen)析，選擇適宜的(de)輔料種類(lei)和規(guī)格，確(que)定普(pu)適性(xing)處方及工(gong)藝，研(yan)發(fā)小型(xing)自動化設(shè)備。在(zai)提升凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝(yi)與質(zhì)量的同(tong)時(shí)，進(jìn)(jin)一步(bu)擴(kuò)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域(yu)，助力(li)臨方制(zhi)劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料來源(yuan)：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)。上海(hai)中醫(yī)(yi)藥大(da)學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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