臨方(fang)制劑是指針(zhen)對(duì)依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物性能所開(kāi)(kai)具的臨時(shí)(shi)調(diào)配(pei)處方(fang)，按照(zhao)患者(zhe)需要加(jia)工成不(bu)同劑型的(de)制劑。傳(chuan)統(tǒng)中(zhong)藥臨方(fang)外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏劑(ji)、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑(ji)型，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀(yin)屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過(guò)敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦(yi)有顯(xian)著效果，此(ci)外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著(zhu)療效。然而(er)，洗劑、黑膏(gao)藥及外用散(san)劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在載(zai)藥量小、生物(wu)利用度(du)低、污(wu)染衣物等缺陷(xian)，且手工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗放，無(wú)法(fa)滿(mǎn)足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼(tie)膏劑又稱(chēng)巴(ba)布劑，是以(yi)水溶性(xing)高分子(zi)材料為主(zhu)要基質(zhì)(zhi)，加入藥物(wu)，涂布于無(wú)紡布(bu)上，制成的外用(yong)制劑。目前，在(zai)中藥新藥開(kāi)(kai)發(fā)中，已有多種(zhong)外用中藥劑(ji)型如散(san)劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成功改(gai)進(jìn)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納中藥粉(fen)末及提取物(wu)，且具有制備(bei)工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)(jian)單、生(sheng)產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中藥臨方制(zhi)劑的候選劑型(xing)。

本文(wen)從臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)(fa)，探索中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的發(fā)展方(fang)向，總結(jié)(jie)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響因素及影(ying)響規(guī)律，以(yi)期通過(guò)對(duì)中(zhong)藥制劑原料(liao)物理(li)性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究，探(tan)尋中藥(yao)外用(yong)臨方制劑的(de)開(kāi)發(fā)思路，形成(cheng)成型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一(yi)次成型周(zhou)期短(duan)、具有(you)普適性的(de)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)處方(fang)及工藝，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開(kāi)發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散(san)劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆粒(li)劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷(fu)散、外(wai)用膏劑、栓(shuan)劑等僅有少量(liang)文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看(kan)，臨方外用(yong)制劑研(yan)究所(suo)占比例有限(xian)，工藝較為簡(jiǎn)單(dan)［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報(bào)道，由(you)于多(duo)種原因，多年(nian)來(lái)中藥臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面(mian)；而對(duì)于(yu)外用中藥，尤其(qi)對(duì)于皮膚病外(wai)用中藥(yao)的臨(lin)方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受(shou)到重視(shi)。實(shí)際上(shang)，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療(liao)中外用中藥發(fā)(fa)揮著非常重(zhong)要的作(zuo)用，如皮膚(fu)病中的(de)皮疹類(lèi)(lei)型眾多，并(bing)且在多(duo)種因(yin)素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guò)敏(min)等）的(de)影響下，這(zhe)些皮疹在不斷(duan)變化，特別需(xu)要對(duì)外用中(zhong)藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床中(zhong)不斷(duan)變化的情況(kuang)，從而(er)達(dá)到不斷提高(gao)療效的(de)目的。因此，臨(lin)方外用制劑也(ye)應(yīng)受到重視(shi)。遺憾的(de)是，可能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開(kāi)(kai)發(fā)水(shui)平的(de)限制，相對(duì)于(yu)口服(fu)制劑，臨方(fang)外用制劑的應(yīng)(ying)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑與中(zhong)成藥外用制劑(ji)的根(gen)本區(qū)(qu)別在于其能(neng)滿(mǎn)足患者個(gè)性(xing)化需求，達(dá)(da)到“一人一方一(yi)劑”的要(yao)求。在具體制劑(ji)過(guò)程(cheng)中，必須滿(mǎn)足以(yi)下幾個(gè)要(yao)求：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需(xu)要一次成型，因(yin)每位(wei)患者的處(chu)方藥味不(bu)盡相同，物料的(de)理化(hua)性質(zhì)不(bu)一，需操作(zuo)者快(kuai)速判斷(duan)物料的特(te)性，快速正確調(diào)(diao)整工藝參(can)數(shù)，一次(ci)成型，沒(méi)(mei)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)(chan)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則延誤(wu)用藥時(shí)間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑(ji)劑型(xing)無(wú)法(fa)滿(mǎn)足，且存在一(yi)系列問(wèn)(wen)題，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾個(gè)(ge)方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利(li)用度低(di)、載藥量低的缺(que)點(diǎn)，患者使(shi)用的(de)順應(yīng)性(xing)不佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安全性(xing)問(wèn)題，主要涉(she)及黑膏藥、藥油(you)等，以皮膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻疹、藥(yao)疹等，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸困(kun)難或過(guò)敏性(xing)休克等(deng)，也有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系(xi)統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等(deng)不良反(fan)應(yīng)的報(bào)(bao)道；③部分(fen)劑型工藝復(fù)(fu)雜，加(jia)工周(zhou)期長(zhǎng)，如膏藥的(de)制備涉(she)及5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)(zhang)的步驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d，無(wú)法快速(su)應(yīng)對(duì)患(huan)者的病(bing)情變(bian)化，不符合(he)臨方制劑快速(su)響應(yīng)(ying)患者需求的(de)本質(zhì)要(yao)求。因此，并非(fei)適用于成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開(kāi)發(fā)(fa)為臨方(fang)外用制劑(ji)。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載藥量(liang)大、保濕透氣性(xing)好；皮膚相容性(xing)好，能水合(he)角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透過(guò)(guo)，提高(gao)生物利(li)用度；可(ke)反復(fù)揭貼，對(duì)衣(yi)物污染少，給(gei)藥量可(ke)控。同時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性和(he)影響(xiang)制劑質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基本清(qing)晰，有條件形(xing)成通(tong)用處方，通過(guò)(guo)簡(jiǎn)單的(de)制備工藝及較(jiao)短的加工周(zhou)期來(lái)獲(huo)得，可解(jie)決目前(qian)中藥(yao)臨方外用(yong)制劑(ji)的現(xiàn)存問(wèn)題(ti)，是中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的(de)適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制(zhi)備的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏(gao)劑分為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和防(fang)黏層。背(bei)襯層(ceng)和防(fang)黏層起(qi)載體和保(bao)護(hù)膏(gao)體的作用(yong)，而膏體層為水(shui)溶性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)(jie)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥物(wu)組成，在使用過(guò)(guo)程中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚(fu)緊密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料藥性質(zhì)(zhi)對(duì)基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進(jìn)行(xing)調(diào)整是(shi)通用處方研究(jiu)的核(he)心，對(duì)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前，對(duì)(dui)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究(jiu)較少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成(cheng)包括基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)可(ke)增加增黏劑(ji)、螯合劑、促透劑(ji)等。通用處(chu)方基質(zhì)的(de)配方、比例(li)選擇應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利進(jìn)(jin)行及制劑具(ju)有良好的(de)黏著力、含水量(liang)和機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向。此(ci)外，為響應(yīng)(ying)臨方制劑(ji)快速成型(xing)的需(xu)求，交(jiao)聯(lián)速(su)度應(yīng)(ying)比普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉是(shi)中藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處方的基(ji)質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯(xi)酸鈉(na)作為基質(zhì)的凝(ning)膠貼膏本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過(guò)(guo)多時(shí)，膏體可(ke)能交聯(lián)過(guò)度，黏(nian)性會(huì)顯著(zhu)降低甚(shen)至沒(méi)有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘留(liu)。同一(yi)種類(lèi)交聯(lián)材料(liao)的不同型號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造成影響(xiang)，通過(guò)比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種(zhong)類(lèi)不(bu)同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可知，羧基(ji)含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更快(kuai)，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時(shí)(shi)更容易(yi)導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過(guò)快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用于更多(duo)種類(lèi)、不同物性(xing)原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選用(yong)固化(hua)速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯(lv)化鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中(zhong)的羧基(ji)、羥基(ji)發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)(lian)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guò)(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚力(li)過(guò)大，膏體黏附(fu)性降低，甚至無(wú)(wu)黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過(guò)(guo)少則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差(cha)，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫(qing)氧化(hua)鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次降低、強(qiáng)度(du)依次降(jiang)低，且(qie)氫氧化鋁組和(he)氯化鋁(lv)組基質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于(yu)甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)(jie)塊，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的應(yīng)用需求，因(yin)此推(tui)薦選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子(zi)具有路(lu)易斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征(zheng)，易與中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位(wei)形成絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離(li)子越不易(yi)從絡(luò)合物中解(jie)離出來(lái)，凝膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度越(yue)慢。這說(shuō)(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速(su)完成(cheng)的，局(ju)部交(jiao)聯(lián)速度過(guò)快會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體(ti)流動(dòng)性變(bian)差，使涂布厚度(du)不均勻，甚至無(wú)(wu)法涂布。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑而(er)言無(wú)(wu)疑是最大的制(zhi)劑困難，實(shí)踐中(zhong)可以通過(guò)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏劑(ji)常用的(de)pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)有酒石(shi)酸、乳酸、蘋(píng)果(guo)酸和檸檬(meng)酸，對(duì)應(yīng)的(de)交聯(lián)速(su)度由(you)快到慢排序依(yi)次為(wei)酒石酸>乳酸(suan)>蘋(píng)果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)(hui)降低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降(jiang)低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基(ji)與羧基的(de)個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值(zhi)不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與羧基個(gè)數(shù)(shu)比越(yue)大，凝膠基質(zhì)(zhi)彈性(xing)下降越(yue)?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)(lian)速度最快的(de)酒石酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯合(he)劑乙二胺四乙(yi)酸（EDTA），通(tong)過(guò)其與部(bu)分游離的(de)鋁離子螯(ao)合來(lái)降低(di)反應(yīng)速率，使固(gu)化時(shí)(shi)間與生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從而(er)保證(zheng)充足的涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持(chi)黏性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)需要額(e)外添(tian)加增黏(nian)劑。然而，不同種(zhong)類(lèi)的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不(bu)同，如：卡(ka)波姆作(zuo)增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增加(jia)后減小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基質(zhì)(zhi)，其用量越(yue)大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過(guò)大(da)則會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對(duì)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性(xing)是臨方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)(qu)別于普通凝(ning)膠貼膏劑的(de)特征所在，也(ye)是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的主要制劑(ji)難點(diǎn)(dian)。這意味著無(wú)基(ji)質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅(jin)能作(zuo)較小(xiao)調(diào)整，須快(kuai)速成(cheng)型，且一次成(cheng)型率高。所載藥(yao)物會(huì)(hui)對(duì)一次(ci)成型(xing)率造成巨(ju)大影響，其形(xing)式有三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或(huo)兩者同時(shí)存(cun)在，3 種形(xing)式均可在結(jié)合(he)臨床需求(qiu)的前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏(gao)劑所(suo)載藥物(wu)會(huì)對(duì)其凝(ning)膠骨架的完整(zheng)性造成較大影(ying)響，表(biao)現(xiàn)為(wei)載藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)黏彈性稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保(bao)水性也有所(suo)降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降低［22］。

原生藥(yao)粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充劑，其(qi)效果(guo)與其他填充劑(ji)無(wú)明顯(xian)差異。這提示(shi)原生藥(yao)粉在(zai)實(shí)際(ji)運(yùn)用中具有(you)“藥輔合一”的特(te)性，可作填充劑(ji)，且可作為藥物(wu)成分與中藥浸(jin)膏形(xing)成雙(shuang)儲(chǔ)庫(kù)(ku)，即在(zai)第一儲(chǔ)(chu)庫(kù)中藥(yao)浸膏(gao)的濃度降(jiang)低后(hou)，中藥(yao)細(xì)粉被(bei)制劑(ji)中的水(shui)分提(ti)取出有(you)效部位來(lái)不斷(duan)彌補(bǔ)濃度，從(cong)而延長(zhǎng)藥(yao)物作用(yong)時(shí)間［23］。然(ran)而，由于原生(sheng)藥粉的吸濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)致載(zai)有中藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有較(jiao)多氣泡(pao)，引起皮膚黏(nian)著性和活動(dòng)(dong)關(guān)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會(huì)為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)(lai)一定(ding)的困難(nan)。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極性(xing)、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較(jiao)大差異(yi)［20］，對(duì)最終(zhong)凝膠貼膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)與(yu)浸膏間(jian)的合理配比(bi)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型有(you)重大影響：加入(ru)浸膏(gao)量過(guò)(guo)多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時(shí)間較(jiao)長(zhǎng)，基質(zhì)成型較(jiao)慢，且會(huì)有少量(liang)的藥液滲(shen)出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在(zai)保證制劑成型(xing)的條件下(xia)，為了(le)滿(mǎn)足臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型的(de)需求(qiu)，其最大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)(dui)密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)性良好，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過(guò)程中(zhong)，浸膏稠(chou)度過(guò)(guo)大可能會(huì)導(dǎo)致(zhi)分散困(kun)難、結(jié)(jie)團(tuán)等(deng)影響膏體含量(liang)均勻(yun)性的制劑難題(ti)，可通過(guò)適(shi)當(dāng)加入液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從(cong)而降低涂(tu)布黏稠度，保(bao)障膏體的均(jun)勻性和延(yan)展性［27］。

由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑的成型過(guò)(guo)程是一個(gè)(ge)持續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)(ying)過(guò)程，中藥浸(jin)膏的化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最終成(cheng)型的影響甚(shen)至超過(guò)載藥(yao)量、相對(duì)(dui)密度、稠度等(deng)物理性(xing)質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)(guo)程中(zhong)，載有中(zhong)藥浸膏(gao)的凝膠貼膏(gao)劑會(huì)(hui)出現(xiàn)因內(nèi)聚力(li)減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難以揭(jie)開(kāi)防黏(nian)層等問(wèn)題，這(zhe)可能(neng)要?dú)w因于(yu)中藥浸膏(gao)與空白(bai)基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架材(cai)料只有在酸性(xing)環(huán)境下才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)添加(jia)一定量(liang)的酒石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含(han)酸性成(cheng)分時(shí)(shi)，可減少酒石(shi)酸等的(de)添加量(liang)，從而有利于(yu)凝膠貼膏劑(ji)成型。但(dan)過(guò)酸的中藥如(ru)酸棗仁、五味(wei)子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速(su)度過(guò)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)(xian)局部交(jiao)聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此，處(chu)方中含(han)有此類(lèi)過(guò)(guo)酸原料藥(yao)的臨方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干(gan)燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)(dang)延長(zhǎng)熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿(mǎn)(man)足臨方制劑快(kuai)速成型的要求(qiu)。亦可(ke)通過(guò)(guo)添加(jia)螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中(zhong)部分游離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反(fan)應(yīng)速率，較好解(jie)決此類(lèi)(lei)酸性中(zhong)藥原料(liao)藥的問(wèn)題。

當(dāng)處方中有(you)人參、三七(qi)等富含皂苷(gan)類(lèi)成分的中藥(yao)原料(liao)藥時(shí)，不(bu)同入藥形(xing)式對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型(xing)性具有(you)不同的影響(xiang)。當(dāng)以原生藥(yao)粉入(ru)藥時(shí)，因其(qi)吸濕(shi)性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體的(de)含水(shui)量波動(dòng)和(he)pH 值變化(hua)，從而影響膏體(ti)黏性(xing)［30］；以浸膏入(ru)藥時(shí)，皂(zao)苷類(lèi)(lei)成分溶(rong)于水(shui)后會(huì)(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而多泡(pao)，不利于涂布(bu)或影響制(zhi)劑的外(wai)觀(guān)。同時(shí)，皂(zao)苷類(lèi)成分在(zai)高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型造成一定的(de)困難［25］。針對(duì)(dui)這種情況，目(mu)前有效的(de)解決辦法是(shi)加入適量氮酮(tong)或表面活性(xing)劑，起(qi)到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪油的(de)中藥原料藥(yao)時(shí)，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長(zhǎng)期保存過(guò)(guo)程中會(huì)(hui)因油脂和膏體(ti)互溶性差而(er)溢出藥液(ye)。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wú)通過(guò)(guo)改變基質(zhì)處(chu)方來(lái)改善這(zhe)一現(xiàn)象的解決(jue)方案(an)，或可選用由(you)液體石(shi)蠟與聚乙烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅或鋁(lv)皂、鋅皂等構(gòu)(gou)成的油(you)性凝(ning)膠基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交聯(lián)過(guò)(guo)程中金屬離(li)子與凝膠(jiao)骨架(jia)所形成(cheng)絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各類(lèi)成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過(guò)(guo)程中所表現(xiàn)(xian)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)(jian)單依靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏附(fu)力、含量(liang)均勻度在內(nèi)的(de)檢測(cè)項(xiàng)目，無(wú)(wu)法及時(shí)(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備處方(fang)及工藝，因(yin)此，可以引(yin)入新的物(wu)性評(píng)價(jià)方法(fa)，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑涂(tu)布前膏體的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，從而對(duì)處(chu)方及工藝(yi)做出(chu)合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是(shi)高分(fen)子材料的(de)重要特(te)征，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)作為(wei)一種高分子(zi)材料(liao)，其黏彈性(xing)可通過(guò)流變學(xué)(xue)測(cè)試快速評(píng)(ping)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為(wei)，通過(guò)振幅(fu)掃描測(cè)(ce)試，評(píng)估(gu)基質(zhì)的線(xiàn)性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)(chu)存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑中(zhong)間體進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性(xing)，并指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚(ju)合物分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻(zu)尼因子(zi)tanδ 則可(ke)指示(shi)是否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程(cheng)度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)(shu)測(cè)試方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處方(fang)及工(gong)藝，有利于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑的快速制(zhi)備。此外(wai)，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分(fen)子材料進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的(de)質(zhì)構(gòu)特性屬(shu)于機(jī)(ji)械和流變學(xué)的(de)物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評(píng)價(jià)有一定(ding)指導(dǎo)意義，可借(jie)鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備(bei)工藝包括前處(chu)理、混合(he)、涂布、靜置(zhi)熟化(hua)，每一步(bu)都可影(ying)響成(cheng)品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定(ding)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的通用(yong)處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的(de)制備(bei)工藝(yi)。

物料添(tian)加順序(xu)和禁(jin)忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的固化成(cheng)型。制備中，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油相，視(shi)藥物的相容(rong)性將其(qi)混入水相或油(you)相，再將水相倒(dao)入油相，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂(tu)布。適宜(yi)的物料添加順(shun)序利于膏體(ti)的攪拌和(he)涂布，無(wú)拉絲、氣(qi)泡少則制得的(de)凝膠貼膏(gao)表面平整光滑(hua)、富有彈性、黏性(xing)適中［31］?；旌享?shun)序的禁忌(ji)包括(kuo)：不能(neng)直接混(hun)合基(ji)質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為(wei)將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形(xing)成一層致密(mi)的膜，使基(ji)質(zhì)混合失敗；甘(gan)油與水(shui)不能同時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶(rong)團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)生氣(qi)泡等現(xiàn)象。制(zhi)備過(guò)程中需(xu)控制(zhi)適宜的攪拌速(su)度、攪(jiao)拌時(shí)(shi)間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速度(du)過(guò)快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使成品(pin)外觀(guān)均一性不(bu)佳，剪切力過(guò)(guo)大易造(zao)成高分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)(qiang)度不足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而攪拌速(su)度過(guò)慢則(ze)凝膠(jiao)貼膏劑不易混(hun)合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述來(lái)看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)，可將攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度(du)對(duì)膏劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一定的影(ying)響，溫度高(gao)，膏體形(xing)變較快，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組分均(jun)勻分布，易于(yu)涂布，溫(wen)度太高又會(huì)(hui)使膏體黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同(tong)一藥(yao)物處(chu)方，不同批次間(jian)的涂布時(shí)間、晾(liang)干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋(gai)膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的(de)不同(tong)，都會(huì)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)的水分流失(shi)有差(cha)異［20］，因(yin)此制備臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)，要確(que)保涂布(bu)的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過(guò)程中，將背(bei)襯層朝(chao)上可以縮短干(gan)燥時(shí)(shi)間，并需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處方中各(ge)成分的物(wu)化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟(shu)化溫度(du)和濕度(du)。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到的膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏(gao)面較光滑(hua)，且使用(yong)后無(wú)殘留或殘(can)留較少［34］，過(guò)高的(de)熟化溫度可(ke)導(dǎo)致(zhi)失水(shui)過(guò)多(duo)，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和持黏(nian)力降(jiang)低的(de)現(xiàn)象。不同相(xiang)對(duì)濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的(de)靜置時(shí)間更短(duan)，但會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥(zao)程度不一致(zhi)的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏(gao)體難以(yi)成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與(yu)膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水(shui)混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊，針對(duì)(dui)這一技術(shù)(shu)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時(shí)后(hou)再進(jìn)行(xing)攪拌可以混合(he)均勻。目(mu)前，當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒(méi)(mei)有較好的補(bǔ)救(jiu)措施，需要(yao)重新制備。縱(zong)切凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀，其原(yuan)因可能是膏體(ti)沒(méi)有剛性(xing)或黏稠度高。此(ci)問(wèn)題可通(tong)過(guò)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設(shè)計(jì)(ji)來(lái)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑原(yuan)料的理化(hua)性質(zhì)及混(hun)合均勻度是決(jue)定其成(cheng)型工(gong)藝成(cheng)功的兩(liang)大關(guān)鍵因素。面(mian)對(duì)各種(zhong)不同臨床用(yong)途的中(zhong)藥處方，需(xu)要根(gen)據(jù)藥物的(de)物性特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)(ji)系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量控(kong)制和個(gè)(ge)性化給藥(yao)。因此，在建立(li)原料(liao)藥和輔料的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)(ku)的基礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討“原料理(li)化性(xing)質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的(de)相關(guān)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)信息調(diào)整(zheng)輔料(liao)及工藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無(wú)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具(ju)有高載藥量(liang)的目(mu)標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著方多(duo)量少，手工制(zhi)備和大型機(jī)械(xie)制備都(dou)無(wú)法*契合其需(xu)求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)化(hua)程度低，故(gu)需要開(kāi)發(fā)(fa)小型自動(dòng)(dong)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備，但(dan)具體問(wèn)題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂(tu)層存在(zai)氣泡、藥(yao)膏涂布不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合(he)適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將大大(da)制約臨方外用(yong)制劑的發(fā)展，故(gu)可將(jiang)自主(zhu)研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)備雙線(xiàn)(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從而(er)提高(gao)制備(bei)效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)半固(gu)體制劑，其含水(shui)量高(gao)，加載(zai)藥物(wu)后容易(yi)發(fā)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿(mǎn)足(zu)D 級(jí)潔凈(jing)要求等(deng)手段可保(bao)證大部分臨(lin)方外用制劑(ji)的用藥安(an)全需求。目(mu)前，臨(lin)方制劑(ji)都缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成藥制(zhi)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)(jie)合臨方(fang)制劑的特點(diǎn)(dian)，建立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝(ning)膠貼膏劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用方便(bian)、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開(kāi)(kai)發(fā)還處(chu)于初級(jí)階(jie)段，開(kāi)(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對(duì)原料藥理化(hua)性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研究與(yu)分析，選(xuan)擇適(shi)宜的輔料(liao)種類(lèi)和規(guī)格(ge)，確定普(pu)適性(xing)處方及工藝，研(yan)發(fā)小型(xing)自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備(bei)工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金(jin)曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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