片劑為臨(lin)床應(yīng)用廣泛(fan)的劑型(xing)，其處方(fang)組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和(he)機械性能與其(qi)壓制、包衣、崩(beng)解、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)(nei)療效及包裝和(he)運輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)(guan)。但藥(yao)典規(guī)定的片劑(ji)測試(shi)項目尚(shang)不能地闡明(ming)片劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀(yi)，主要由(you)力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲(qu)臂機(ji)械傳(chuan)動和電路(lu)控制元件(jian)組成。其測試(shi)探頭和夾具(ju)多樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥片，選(xuan)擇適宜探頭對(dui)藥片施(shi)加作用力，記(ji)錄力或形變(bian)隨位(wei)移或時間(jian)的變化曲線，可(ke)實現(xiàn)片劑從(cong)成型(xing)、崩解、溶出到(dao)體內(nèi)黏附與釋(shi)藥等(deng)過程(cheng)的微觀(guan)機械性能評價(jia)。

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1、片劑的機械(xie)強度

機械強(qiang)度的定量測(ce)定是片(pian)劑研究(jiu)從經(jīng)驗到科學(xue)的分水(shui)嶺。但目前片(pian)劑機械(xie)強度的常(chang)規(guī)檢查僅(jin)為硬度(du)和脆碎(sui)度，不能直觀(guan)反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)(nei)部和表(biao)面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位(wei)移或力(li)-時間(jian)曲線，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiang)度進行全面評(ping)價。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部(bu)結(jié)合強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片(pian)劑處方(fang)篩選，其中壓合(he)指數(shù)為抗張強(qiang)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑(ji)[ 微晶纖維素(su)(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉等] 分別與(yu)2％硬脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭(tou)測定徑向(xiang)破碎力，計(ji)算σT ；用直徑2 mm的P2 探(tan)頭測定穿(chuan)刺作用力，計(ji)算P 值和BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值依(yi)次為無水磷酸(suan)氫鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速(su)率的關(guān)系(xi)將填(tian)充劑分為三(san)大類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)(nei)部結(jié)(jie)合強(qiang)度降(jiang)低；黏彈性(xing)物料(liao)( 如預(yù)膠化(hua)淀粉與甘(gan)露醇)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如無(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二水磷(lin)酸氫(qing)鈣和(he)乳糖(tang))，BI 值與形變速(su)率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強度

多層片的(de)層間脫離(li)主要與處方中(zhong)彈性(xing)、塑性和脆性(xing)物料(liao)的配比，壓(ya)力大小和(he)形變速率等(deng)有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)(jie)合力(li)是多層(ceng)片的重要制(zhi)劑性(xing)能評(ping)價指標。層(ceng)間結(jié)合缺(que)陷常用(yong)掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近(jin)紅外等直(zhi)觀成像觀(guan)察法檢測。層間(jian)結(jié)合(he)力常用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(ce)定，測(ce)試模式有(you)彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)剪切和拉伸(shen)模式測(ce)定層間(jian)結(jié)合力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層(ceng)片的剪切(qie)應(yīng)力大于拉(la)伸應(yīng)(ying)力，二(er)者之間具有(you)相關(guān)關(guān)(guan)系。若能固(gu)定片劑并精(jing)密定位測試界(jie)面，剪切測(ce)試更簡便(bian)；但在片劑層(ceng)間結(jié)合機(ji)械性能研(yan)究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更(geng)準確可靠。

為了防止釋(shi)藥過程層(ceng)間分(fen)離所(suo)致的藥物突(tu)釋或片(pian)間釋藥差異，研(yan)究人員設(shè)計(ji)了中間藥物速(su)釋層、上(shang)下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索(suo)羅辛三層(ceng)骨架(jia)緩釋片。測試(shi)條件(jian)為力量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探頭(tou)大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥片(pian)的層間剪切功(gong)大，中間層片(pian)重為60 mg 的藥片(pian)剪切功(gong)較90 mg 的(de)大；之后剪切功(gong)急劇下降，至1 h 時(shi)趨于平衡(heng)，且2 種三層片(pian)間無顯著性差(cha)異。原因可能(neng)在于0.5 h 時，中間層(ceng)溶解(jie)，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快速(su)吸水溶(rong)脹、卷曲并(bing)包裹中間(jian)層。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后對(dui)中間層包(bao)裹完整(zheng)，故層(ceng)間結(jié)合力大；隨(sui)著時間推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分子鏈(lian)松弛，層間(jian)結(jié)合力(li)下降。若中間層(ceng)太厚，上下阻(zu)滯層在釋藥(yao)初期溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中間層(ceng)或阻滯層的(de)包裹作用力較(jiao)弱，則極可能(neng)導(dǎo)致胃腸道中(zhong)藥物突釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架(jia)片的溶脹(zhang)、溶蝕與(yu)釋藥機制

親水(shui)凝膠(jiao)骨架片由(you)藥物、親水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充劑、黏合(he)劑及潤滑(hua)劑等組成。藥物(wu)的釋放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和(he)可溶性輔(fu)料由(you)內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝(ning)膠骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)雜動力(li)學過程。通常，親(qin)水凝膠骨架(jia)片在釋藥過程(cheng)中由內(nèi)(nei)至外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子(zi)以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物分子和(he)水分子(zi)的擴散速率極(ji)慢)、水滲(shen)入層[ 水分(fen)子擴(kuo)散進入高分子(zi)的致密(mi)間隙，破壞(huai)分子間(jian)氫鍵(jian)，增塑(su)高分子，使(shi)其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變(bian)溫度(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈的(de)運動速率和介(jie)質(zhì)的擴散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解(jie)主要發(fā)(fa)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面。片芯(xin)的吸水(shui)速率(lv)、高分子的(de)溶脹速(su)率、凝(ning)膠層(ceng)的厚度(du)和凝膠強(qiang)度決定了片(pian)劑的釋(shi)藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時進行(xing)介質(zhì)擴散速率(lv)、凝膠(jiao)層厚度和(he)凝膠強(qiang)度測定，方便(bian)快捷，結(jié)果(guo)準確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴散速率和(he)凝膠層厚(hou)度

通常采(cai)用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱形不銹(xiu)鋼探頭(tou)，得到(dao)力- 位移(yi)或力- 時間曲(qu)線。根據(jù)干(gan)片芯與凝膠層(ceng)相界面(mian)處的(de)阻力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴散速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中(zhong)親水(shui)凝膠的(de)強度決定了(le)藥物(wu)釋放(fang)的可能機(ji)制。凝膠強度(du)高，藥(yao)物以擴散釋放(fang)為主；而凝(ning)膠強(qiang)度低，則以擴散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水(shui)中溶解度大(da)的藥(yao)物可能出(chu)現(xiàn)突釋。凝膠強(qiang)度的(de)測定常用穿刺(ci)模式，使(shi)用直(zhi)徑2或4 mm 柱(zhu)形探(tan)頭，或直徑1.5 mm 的球(qiu)形探(tan)頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈(yu)大，則(ze)凝膠強度愈大(da)。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道(dao)黏附與釋(shi)藥

生物滯留片(pian)口服后在胃(wei)腸道(dao)的生物黏附(fu)性、滯留(liu)性及胃腸運動(dong)擠壓對滯(zhi)留和(he)釋藥(yao)的影響與(yu)制劑療效的(de)發(fā)揮有重要關(guān)(guan)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅可(ke)測定(ding)黏膜表面(mian)片劑的(de)黏附力，還可模(mo)擬胃腸運動以(yi)研究片(pian)劑受擠壓后的(de)釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強度

山羊胃黏(nian)膜是胃(wei)黏附性研(yan)究中常用的(de)黏膜(mo)之一。研(yan)究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃黏(nian)膜固(gu)定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組織夾具(ju)中，黏(nian)膜朝(chao)上；用雙(shuang)面膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭下(xia)端。將藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至(zhi)藥片接觸胃(wei)黏膜(mo)表面，施加10 g 作(zuo)用力(li)并維持(chi)300 s ；之后(hou)探頭以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄藥片與(yu)胃黏膜剝離的(de)力- 時間曲(qu)線，曲線的(de)頂點即剝(bo)離力。結(jié)果表明(ming)，當卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔洛(luo)韋胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜的黏(nian)附強度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用量會降低(di)藥片與胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線成(cheng)像結(jié)果顯(xian)示，自制片經(jīng)兔(tu)口服(fu)后，可在胃表面(mian)黏附滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模型(xing)，測得伊曲(qu)康唑- 卡波姆固(gu)體分(fen)散微片(pian)的黏附(fu)力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機械作(zuo)用后(hou)片劑的滯留(liu)和釋藥(yao)特性

片劑口服(fu)后通常在胃和(he)小腸的轉(zhuǎn)運時(shi)間為2 和4 h。餐后(hou)人胃的(de)機械力約(yue)2.0 N，而空腹(fu)時人小腸的機(ji)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出(chu)杯中取出(chu)，采用(yong)直徑13 mm 的(de)柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分別模(mo)擬人胃(wei)和小(xiao)腸的收(shou)縮力以(yi)擠壓藥片(pian)，再將該(gai)片放回(hui)溶出杯(bei)中繼續(xù)(xu)釋放試驗(yan)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠骨架片(pian)，釋藥1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移(yi)逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作用(yong)力，說明受(shou)擠壓(ya)5 次的藥片失去(qu)機械強度；且釋(shi)藥速率從(cong)6 h 開始加快。同樣(yang)處方(fang)比例，當填充劑(ji)為乳糖時，藥片(pian)連續(xù)受(shou)擠壓3 次就失(shi)去機(ji)械強度，從3 h 開始(shi)釋藥加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋(shi)藥均(jun)隨作用力增(zeng)大而加(jia)快。這說明水溶(rong)性填充劑壓制(zhi)的親水凝膠(jiao)骨架(jia)片在體內(nèi)(nei)的機械(xie)強度較(jiao)不溶(rong)性填充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于片劑機(ji)械性能的評價(jia)客觀(guan)、靈敏、準確，其(qi)形變或力(li)隨時間和(he)位移(yi)的變化曲(qu)線，為(wei)片劑的處(chu)方研究(jiu)、工藝優(yōu)化、釋(shi)放機制探討(tao)和產(chǎn)品控制(zhi)等提供了(le)科學(xue)的指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共振成(cheng)像、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共聚焦(jiao)顯微鏡等(deng)成像方式(shi)的聯(lián)用將更有(you)力地闡述片劑(ji)的結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效關(guān)(guan)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)除用于片(pian)劑研究和(he)評價外(wai)，還廣(guang)泛用于評價包(bao)衣膜的(de)楊氏模(mo)量，膠囊(nang)劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠(jiao)等半固(gu)體制劑的附著(zhe)力和內(nèi)(nei)聚力，貼(tie)劑的斷(duan)裂與抗張(zhang)強度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體分散體的(de)脆性(xing)，及模擬牙(ya)齒對咀嚼片的(de)咬合(he)滑動。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研(yan)究中(zhong)的應(yīng)用進(jin)展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志