片劑為(wei)臨床應(yīng)用廣泛(fan)的劑型(xing)，其處方組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械(xie)性能與其壓(ya)制、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和運(yùn)(yun)輸?shù)?deng)息息相關(guān)(guan)。但藥典規(guī)定(ding)的片劑(ji)測試項(xiàng)(xiang)目尚不(bu)能地闡(chan)明片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性測試(shi)儀，主要由(you)力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲(qu)臂機(jī)械傳(chuan)動(dòng)和電(dian)路控制元(yuan)件組成。其測(ce)試探頭和(he)夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固(gu)定藥片，選擇(ze)適宜(yi)探頭對(dui)藥片施加作(zuo)用力，記錄力或(huo)形變隨位(wei)移或時(shí)間的(de)變化曲線，可(ke)實(shí)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩(beng)解、溶出(chu)到體(ti)內(nèi)黏(nian)附與釋藥等過(guo)程的微觀(guan)機(jī)械(xie)性能評價(jià)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測定是片(pian)劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)(yan)到科學(xué)(xue)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機(jī)(ji)械強(qiáng)度的常規(guī)(gui)檢查僅為硬度(du)和脆(cui)碎度，不(bu)能直觀反(fan)映物(wu)料壓縮后(hou)的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合特(te)性。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位移(yi)或力(li)-時(shí)間曲線，可(ke)對片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評價(jià)。

1.1 單層(ceng)片的(de)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩(shai)選，其中壓合(he)指數(shù)為抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常用填(tian)充劑(ji)[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠化(hua)淀粉等] 分(fen)別與2％硬(ying)脂酸(suan)鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合壓(ya)制直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭(tou)測定徑(jing)向破碎(sui)力，計(jì)算σT ；用(yong)直徑2 mm的P2 探(tan)頭測定穿刺(ci)作用力，計(jì)(ji)算P 值和BI 值(zhi)。研究表明(ming)，其σT 值依次為(wei)MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷(lin)酸氫鈣(gai)> 甘露(lu)醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀粉(fen)；P 值依次為無(wu)水磷(lin)酸氫鈣> 二水(shui)磷酸(suan)氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形(xing)變速率的關(guān)(guan)系將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值降低，片劑(ji)內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性物(wu)料( 如預(yù)膠化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)增大(da)，片劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度提高(gao)；脆性(xing)物料( 如(ru)無水磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸(suan)氫鈣和乳(ru)糖)，BI 值與(yu)形變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的層(ceng)間結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)

多層(ceng)片的層(ceng)間脫(tuo)離主要與處(chu)方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性物(wu)料的配比，壓力(li)大小和形變速(su)率等有(you)關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺陷和(he)層間(jian)結(jié)合力是多層(ceng)片的重要制劑(ji)性能(neng)評價(jià)指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)合(he)缺陷常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲、近紅外(wai)等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(ce)定，測試模式有(you)彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓縮(suo)和V 型斷裂等(deng)。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪(jian)切和拉(la)伸模式測定層(ceng)間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表明(ming)，雙層片的(de)剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力(li)，二者之間(jian)具有(you)相關(guān)關(guān)系。若能(neng)固定片劑(ji)并精密定位(wei)測試界面，剪(jian)切測試(shi)更簡便；但在片(pian)劑層間(jian)結(jié)合(he)機(jī)械性(xing)能研究時(shí)，拉伸(shen)測試結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guo)程層間分離(li)所致的藥(yao)物突釋或片間(jian)釋藥差異(yi)，研究人(ren)員設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物速釋(shi)層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索(suo)羅辛(xin)三層骨架(jia)緩釋片(pian)。測試(shi)條件為力(li)量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下(xia)行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層間(jian)剪切功(gong)大，中間層片重(zhong)為60 mg 的(de)藥片(pian)剪切功(gong)較90 mg 的大；之(zhi)后剪切功(gong)急劇下(xia)降，至1 h 時(shí)(shi)趨于平衡，且(qie)2 種三(san)層片間無顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shí)(shi)，中間層溶解(jie)，上下(xia)阻滯(zhi)層中的PEO 快速吸(xi)水溶脹(zhang)、卷曲并包(bao)裹中間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶脹(zhang)后對中(zhong)間層(ceng)包裹(guo)完整，故層間(jian)結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸(xi)水，高分子鏈松(song)弛，層間(jian)結(jié)合力(li)下降。若中間(jian)層太厚，上下阻(zu)滯層在釋(shi)藥初期溶脹(zhang)后的程度不(bu)能*包(bao)裹中間層(ceng)或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用(yong)力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)(dao)致胃腸道中(zhong)藥物突釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶(rong)脹、溶(rong)蝕與釋藥(yao)機(jī)制(zhi)

親水凝膠骨架(jia)片由(you)藥物、親水(shui)凝膠型高分子(zi)、適宜(yi)的填充(chong)劑、黏合(he)劑及潤滑劑等(deng)組成。藥(yao)物的釋(shi)放是(shi)介質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物和(he)可溶性(xing)輔料(liao)由內(nèi)向外(wai)的傳(chuan)質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的(de)溶脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過程。通常(chang)，親水凝膠骨(gu)架片在釋(shi)藥過程(cheng)中由內(nèi)至(zhi)外可依次(ci)分為干片芯(xin)( 高分子以玻璃(li)態(tài)存(cun)在，藥(yao)物分(fen)子和水分子的(de)擴(kuò)散(san)速率極慢)、水(shui)滲入層(ceng)[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高分(fen)子的致密間(jian)隙，破壞分子間(jian)氫鍵，增塑(su)高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和高度水化(hua)的凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的運(yùn)(yun)動(dòng)速率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)(kuo)散速(su)率均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主(zhu)要發(fā)生(sheng)在水滲入層(ceng)和凝膠(jiao)層的界(jie)面。片芯的(de)吸水(shui)速率、高分(fen)子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的厚度和(he)凝膠強(qiáng)度(du)決定了(le)片劑的(de)釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時(shí)(shi)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝(ning)膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度測(ce)定，方便(bian)快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散(san)速率(lv)和凝膠層厚度(du)

通常采(cai)用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼探(tan)頭，得到力- 位移(yi)或力(li)- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)干(gan)片芯與凝膠(jiao)層相界(jie)面處(chu)的阻力(li)差異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和(he)凝膠層厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架(jia)中親(qin)水凝膠(jiao)的強(qiáng)(qiang)度決定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機(jī)制(zhi)。凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)高，藥(yao)物以擴(kuò)散釋放(fang)為主；而凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)低，則(ze)以擴(kuò)(kuo)散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為主，且(qie)水中溶解(jie)度大的藥物(wu)可能出(chu)現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強(qiáng)度的(de)測定常用(yong)穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探頭(tou)穿刺阻力愈(yu)大，則凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片的(de)胃腸道黏(nian)附與釋藥

生物滯(zhi)留片口服后在(zai)胃腸道的(de)生物黏附性、滯(zhi)留性(xing)及胃腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對滯留(liu)和釋藥的影(ying)響與(yu)制劑療(liao)效的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅可(ke)測定黏膜表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還(hai)可模擬(ni)胃腸運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片(pian)劑受(shou)擠壓后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性(xing)研究(jiu)中常用的黏膜(mo)之一。研究(jiu)人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃(wei)黏膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組(zu)織夾(jia)具中，黏(nian)膜朝上；用(yong)雙面膠將藥(yao)片固(gu)定于(yu)探頭下端(duan)。將藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接(jie)觸胃(wei)黏膜表面，施加(jia)10 g 作用力并(bing)維持(chi)300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥片與(yu)胃黏膜剝離的(de)力- 時(shí)(shi)間曲線，曲線(xian)的頂點(diǎn)(dian)即剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)，自(zi)制阿昔洛(luo)韋胃(wei)黏附片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附(fu)強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量會(hui)降低藥片(pian)與胃黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射(she)線成像結(jié)(jie)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)(jing)兔口服(fu)后，可在胃表(biao)面黏附滯(zhi)留8 h。此外，以新(xin)鮮的(de)豬腸(chang)黏膜為模型(xing)，測得伊曲康(kang)唑- 卡波(bo)姆固體分散微(wei)片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械作用(yong)后片劑的滯留(liu)和釋藥特性(xing)

片劑口服后通(tong)常在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時(shí)間為2 和4 h。餐后(hou)人胃的機(jī)(ji)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shí)人(ren)小腸的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯(bei)中取(qu)出，采用直徑(jing)13 mm 的柱形探(tan)頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模擬人(ren)胃和小(xiao)腸的(de)收縮力以擠(ji)壓藥片，再將(jiang)該片放回溶出(chu)杯中(zhong)繼續(xù)釋放(fang)試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣(gai)- 膠體二(er)氧化硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝(ning)膠骨架(jia)片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位(wei)移逐漸增大(da)至3.5 mm，但(dan)8 h 時(shí)探頭至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作(zuo)用力，說明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開始加快。同樣(yang)處方比例，當(dāng)填(tian)充劑為乳糖(tang)時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受(shou)擠壓3 次(ci)就失去(qu)機(jī)械強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥片(pian)的釋藥均隨(sui)作用力(li)增大而加快。這(zhe)說明水溶性填(tian)充劑壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架(jia)片在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較不(bu)溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機(jī)械性(xing)能的評(ping)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確(que)，其形變或力隨(sui)時(shí)間和位移的(de)變化(hua)曲線，為(wei)片劑的(de)處方(fang)研究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)(ji)制探討和產(chǎn)品(pin)控制(zhi)等提供(gong)了科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共聚(ju)焦顯微鏡等(deng)成像方式的聯(lián)(lian)用將更(geng)有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片劑(ji)研究和評價(jià)(jia)外，還廣泛用于(yu)評價(jià)包衣膜的(de)楊氏模量(liang)，膠囊劑的崩(beng)解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠等(deng)半固體(ti)制劑的附著(zhe)力和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷裂(lie)與抗張強(qiáng)度(du)，熱熔擠出條狀(zhuang)固體分散(san)體的(de)脆性，及(ji)模擬牙(ya)齒對咀嚼片(pian)的咬合滑(hua)動(dòng)。

參考文(wen)獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中(zhong)的應(yīng)用(yong)進(jìn)展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)雜志(zhi)