臨方(fang)制劑(ji)是指針對依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療(liao)需要和藥物(wu)性能所(suo)開具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要(yao)加工成不(bu)同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑包括散(san)劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏藥(yao)、水劑(ji)、乳劑及煙熏劑(ji)等多種劑(ji)型，可用于治(zhi)療局(ju)部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病(bing)潰瘍(yang)足［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同(tong)時(shí)，在防治(zhi)肺科疾(ji)病如哮喘［5］、過敏(min)性鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著效果(guo)，此外，還對關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療(liao)效。然而，洗劑、黑(hei)膏藥及外(wai)用散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制(zhi)劑存在(zai)載藥量小(xiao)、生物利用度低(di)、污染衣物(wu)等缺陷，且手(shou)工制備劑量不(bu)精確、工藝粗(cu)放，無法滿(man)足高質(zhì)量臨(lin)方制劑的(de)需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水溶性高(gao)分子材料為主(zhu)要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于(yu)無紡(fang)布上(shang)，制成(cheng)的外用制(zhi)劑。目(mu)前，在中藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有(you)多種外用中藥(yao)劑型如散(san)劑、油(you)膏、洗(xi)劑、酊劑被成(cheng)功改(gai)進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)可容(rong)納中藥(yao)粉末(mo)及提取物(wu)，且具有制備工(gong)藝相對簡單(dan)、生產(chǎn)周期短等(deng)優(yōu)點(diǎn)，有望成為(wei)中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸(gui)納中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵(jian)影響因素(su)及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過對中藥制(zhi)劑原(yuan)料物理性(xing)質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探尋(xun)中藥外用臨(lin)方制(zhi)劑的開發(fā)(fa)思路，形(xing)成成型(xing)率高(gao)、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期短(duan)、具有普適(shi)性的臨方(fang)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑的

實(shí)際(ji)應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用(yong)最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷(fu)散、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅(jin)有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨方外用(yong)制劑(ji)研究所占(zhan)比例(li)有限，工藝(yi)較為(wei)簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報(bào)(bao)道，由于多種原(yuan)因，多年(nian)來中(zhong)藥臨方調(diào)(diao)配主要被(bei)應(yīng)用(yong)于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方面；而(er)對于外用中藥(yao)，尤其(qi)對于皮膚病外(wai)用中藥的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重(zhong)視。實(shí)際上(shang)，由于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治療中(zhong)外用中藥發(fā)(fa)揮著(zhe)非常重要(yao)的作用(yong)，如皮膚病中(zhong)的皮(pi)疹類型眾多，并(bing)且在多種因(yin)素（包括發(fā)(fa)病部位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變化(hua)，特別需(xu)要對外(wai)用中藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床(chuang)中不(bu)斷變化(hua)的情況(kuang)，從而達(dá)(da)到不斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此，臨方外用制(zhi)劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾(han)的是，可(ke)能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開發(fā)(fa)水平的限制，相(xiang)對于口服制劑(ji)，臨方外用(yong)制劑的應(yīng)(ying)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的發(fā)展方向(xiang) ?

臨方外用制(zhi)劑與中成藥外(wai)用制劑的根本(ben)區(qū)別在于其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性化需求，達(dá)(da)到“一人一(yi)方一劑”的要求(qiu)。在具體制劑(ji)過程中(zhong)，必須滿足(zu)以下幾(ji)個(gè)要求(qiu)：①小批量生(sheng)產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)kg 級(ji)用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味(wei)不盡相(xiang)同，物(wu)料的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作者快(kuai)速判斷物料(liao)的特性，快(kuai)速正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒(mei)有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)(chan)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短(duan)，至多(duo)1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shí)(shi)間。

基于以(yi)上的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無法(fa)滿足，且存在(zai)一系(xi)列問題，主要(yao)體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)方面(mian)：①普遍(bian)存在易沾(zhan)污衣物(wu)、生物利用度(du)低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)(dian)，患者(zhe)使用的順應(yīng)(ying)性不佳(jia)，如糊劑(ji)、油膏等；②存在皮(pi)膚安(an)全性問題，主(zhu)要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應(yīng)為(wei)主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹(zhen)等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及(ji)消化系(xi)統(tǒng)等不良反應(yīng)(ying)的報(bào)道(dao)；③部分劑型(xing)工藝(yi)復(fù)雜(za)，加工(gong)周期(qi)長，如膏藥(yao)的制備涉(she)及5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長的(de)步驟，僅去火毒(du)一項(xiàng)就需要(yao)浸泡(pao)3~7 d，無法快速應(yīng)(ying)對患者的病(bing)情變(bian)化，不符合臨方(fang)制劑(ji)快速(su)響應(yīng)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要(yao)求。因此(ci)，并非適(shi)用于成藥(yao)的外用劑型(xing)都適宜開發(fā)為(wei)臨方(fang)外用制(zhi)劑。然而，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑載藥量大(da)、保濕(shi)透氣性好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透過，提高(gao)生物利用(yong)度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣物污(wu)染少，給藥量(liang)可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵因素(su)基本清晰(xi)，有條件形成(cheng)通用(yong)處方，通過簡單(dan)的制備工藝(yi)及較短(duan)的加工周期(qi)來獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方(fang)外用(yong)制劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥臨方(fang)外用制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)制備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層和防(fang)黏層。背襯層(ceng)和防黏層(ceng)起載體和保(bao)護(hù)膏體的(de)作用，而膏體層(ceng)為水溶性高(gao)分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和藥(yao)物組成(cheng)，在使(shi)用過(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部(bu)分。根據(jù)原(yuan)料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的(de)配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用(yong)處方研究(jiu)的核心(xin)，對凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)的成(cheng)型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研究較少(shao)，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找規(guī)(gui)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料藥(yao)的理化性質(zhì)可(ke)增加(jia)增黏劑、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的配方、比(bi)例選擇(ze)應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利(li)進(jìn)行及(ji)制劑具有良好(hao)的黏著力、含水(shui)量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外(wai)，為響應(yīng)臨(lin)方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，交聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料包(bao)括聚丙(bing)烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼聚(ju)糖、卡波(bo)姆等，其(qi)中，聚丙烯酸鈉(na)是中(zhong)藥凝膠貼膏劑(ji)的zui常用基(ji)質(zhì)材料，其(qi)操作性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有(you)載藥作(zuo)用，推薦(jian)其作為(wei)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)的(de)凝膠(jiao)貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)型(xing)凝膠，用(yong)量過多時(shí)，膏(gao)體可(ke)能交聯(lián)過度(du)，黏性會顯(xian)著降(jiang)低甚至沒有黏(nian)性；若用量不足(zu)，則內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有(you)殘留(liu)。同一種類交聯(lián)(lian)材料(liao)的不(bu)同型號也(ye)會對基(ji)質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過比較(jiao)聚丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類不同(tong)分子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知，羧(suo)基含量更(geng)多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速(su)度更(geng)快，黏性更高［16］，但(dan)同時(shí)更容(rong)易導(dǎo)致(zhi)局部交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)(lian)不均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適用于更(geng)多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建議選(xuan)用固化速度(du)適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯(lv)化鋁等作為(wei)交聯(lián)(lian)劑提(ti)供Al3+，與基(ji)質(zhì)材(cai)料中的羧基(ji)、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成(cheng)交聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)作(zuo)用增(zeng)強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力(li)和初(chu)黏力(li)均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guo)多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大(da)，膏體黏附性(xing)降低(di)，甚至無(wu)黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少(shao)則交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添加填充劑(ji)的條件(jian)下，三者的交聯(lián)(lian)速度(du)依次降低(di)、強(qiáng)度依次降(jiang)低，且氫(qing)氧化鋁組和(he)氯化鋁(lv)組基質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊，不符合(he)臨方凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需(xu)求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位(wei)形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子越(yue)不易(yi)從絡(luò)合物(wu)中解離(li)出來，凝膠體系(xi)的交聯(lián)(lian)速度越(yue)慢。這說(shuo)明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻(yun)速完成的，局部(bu)交聯(lián)(lian)速度過快(kuai)會導(dǎo)(dao)致膏(gao)體流動性(xing)變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻(yun)，甚至(zhi)無法涂布。這對(dui)需要(yao)快速成型(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)而言無(wu)疑是最大的(de)制劑(ji)困難，實(shí)踐中可(ke)以通(tong)過調(diào)節(jié)體系的(de)pH 值起到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)的作用(yong)。目前(qian)，凝膠(jiao)貼膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒(jiu)石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度由(you)快到(dao)慢排序(xu)依次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果(guo)酸>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降低(di)程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不(bu)等的情況下(xia)，羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比越大(da)，凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)彈性下降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)(lian)速度最快(kuai)的酒石酸作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低環(huán)(huan)境的酸性，加(jia)快交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針(zhen)對這一問題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑乙二(er)胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降(jiang)低反應(yīng)速率，使(shi)固化時(shí)間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從(cong)而保證(zheng)充足(zu)的涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏(gao)后的基質(zhì)，其(qi)初黏性、持黏性(xing)均弱于空(kong)白基質(zhì)，故必要(yao)時(shí)需要(yao)額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑其增黏(nian)效果(guo)不同，如：卡(ka)波姆作增黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用量(liang)的增加而先(xian)增加后減小(xiao)的趨(qu)勢［18］；以(yi)聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越(yue)大，黏性越(yue)大，但用量(liang)過大則會導(dǎo)(dao)致膏體殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

原料藥的(de)復(fù)雜(za)性是臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑的特征(zheng)所在，也(ye)是臨方凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要制劑難(nan)點(diǎn)。這意味著無(wu)基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)處(chu)方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作較(jiao)小調(diào)整，須快速(su)成型，且一次成(cheng)型率高(gao)。所載(zai)藥物會(hui)對一次成(cheng)型率(lv)造成(cheng)巨大影響，其(qi)形式有三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者(zhe)同時(shí)存(cun)在，3 種形(xing)式均(jun)可在(zai)結(jié)合臨床需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑。凝膠貼膏(gao)劑所載(zai)藥物(wu)會對其(qi)凝膠骨架的(de)完整性造成較(jiao)大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的黏彈性(xing)稍遜于空(kong)白基質(zhì)，保水性(xing)也有所(suo)降低，儲存中易(yi)吸水導(dǎo)(dao)致黏(nian)度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基質(zhì)填(tian)充劑(ji)，其效果(guo)與其他填充(chong)劑無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生(sheng)藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥輔(fu)合一”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作為(wei)藥物(wu)成分(fen)與中藥(yao)浸膏形(xing)成雙儲庫(ku)，即在第(di)一儲(chu)庫中藥(yao)浸膏(gao)的濃度降(jiang)低后，中藥細(xì)(xi)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效部位來(lai)不斷彌補(bǔ)濃度(du)，從而延長(zhang)藥物(wu)作用時(shí)間［23］。然(ran)而，由(you)于原生(sheng)藥粉的吸濕(shi)性，可能會導(dǎo)致(zhi)載有中(zhong)藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有(you)較多氣泡(pao)，引起皮膚黏(nian)著性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用帶來一(yi)定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成分復(fù)雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存(cun)在較大(da)差異(yi)［20］，對最終凝膠貼(tie)膏劑成型具(ju)有重要(yao)影響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏(gao)間的合(he)理配比(bi)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型有重大影(ying)響：加入浸(jin)膏量過多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)時(shí)間(jian)較長，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且(qie)會有(you)少量的藥液(ye)滲出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)品的(de)成型［18］。因此，在保(bao)證制劑(ji)成型的條件(jian)下，為(wei)了滿足臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)快速成型的需(xu)求，其(qi)最大(da)載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在(zai)成型過(guo)程中，浸膏稠(chou)度過(guo)大可能會(hui)導(dǎo)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等(deng)影響膏(gao)體含量均勻性(xing)的制劑(ji)難題，可通過適(shi)當(dāng)加入(ru)液體石蠟或(huo)提高(gao)甘油含量(liang)，從而降低涂(tu)布黏稠(chou)度，保障(zhang)膏體的均勻(yun)性和(he)延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成(cheng)型過程是(shi)一個(gè)(ge)持續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過程(cheng)，中藥(yao)浸膏的化(hua)學(xué)性(xing)質(zhì)對最終成型(xing)的影(ying)響甚至超過載(zai)藥量、相對密度(du)、稠度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chu)存過程中，載(zai)有中藥浸膏(gao)的凝膠(jiao)貼膏劑會(hui)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏性變大(da)而難以揭開防(fang)黏層(ceng)等問題(ti)，這可能(neng)要?dú)w因于中藥(yao)浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了反(fan)應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨架(jia)材料只有(you)在酸性環(huán)境下(xia)才會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)會(hui)添加(jia)一定(ding)量的(de)酒石酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸(suan)性成分時(shí)，可減(jian)少酒(jiu)石酸(suan)等的添加(jia)量，從而有(you)利于(yu)凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型。但過酸(suan)的中藥(yao)如酸棗仁、五(wu)味子等，會(hui)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值偏低(di)，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化速(su)度過快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不(bu)均勻(yun)的現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處(chu)方中(zhong)含有此(ci)類過酸(suan)原料藥的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化(hua)溫度(du)，適當(dāng)延(yan)長熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿(man)足臨方制(zhi)劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通過添(tian)加螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合，從而降(jiang)低反(fan)應(yīng)速(su)率，較好(hao)解決此(ci)類酸性中(zhong)藥原料(liao)藥的問題(ti)。

當(dāng)處方中有(you)人參(can)、三七等富(fu)含皂(zao)苷類成分的(de)中藥原料藥時(shí)(shi)，不同入藥(yao)形式對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型性具有不同(tong)的影響。當(dāng)以(yi)原生藥粉(fen)入藥時(shí)(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面積大，易(yi)造成膏體(ti)的含水量波(bo)動和pH 值(zhi)變化，從而影響(xiang)膏體黏(nian)性［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂(zao)苷類成分溶(rong)于水后(hou)會形成(cheng)肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡(pao)，不利(li)于涂布(bu)或影響制劑的(de)外觀。同時(shí)(shi)，皂苷類(lei)成分在高(gao)溫下不穩(wěn)(wen)定，會對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)造成(cheng)一定的(de)困難［25］。針對這(zhe)種情(qing)況，目前(qian)有效的解(jie)決辦(ban)法是加入(ru)適量(liang)氮酮或表面活(huo)性劑，起(qi)到消(xiao)泡作用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含脂肪(fang)油的中藥原(yuan)料藥時(shí)(shi)，由于凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長期(qi)保存(cun)過程中(zhong)會因油脂和膏(gao)體互溶性差而(er)溢出(chu)藥液。根(gen)據(jù)目前(qian)凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)研究(jiu)，尚無通過改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方(fang)來改(gai)善這一現(xiàn)象(xiang)的解決方(fang)案，或可選用由(you)液體石(shi)蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油(you)與膠(jiao)體硅或(huo)鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的交(jiao)聯(lián)機(jī)(ji)制包括交聯(lián)過(guo)程中金屬離子(zi)與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交(jiao)聯(lián)程度及各類(lei)成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程中(zhong)所表(biao)現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jian)單依(yi)靠《藥典》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏量(liang)、賦形性、黏(nian)附力(li)、含量均勻度在(zai)內(nèi)的檢(jian)測項(xiàng)目(mu)，無法及(ji)時(shí)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑(ji)的制備處方及(ji)工藝，因此，可(ke)以引入(ru)新的物性評(ping)價(jià)方法，通過評(ping)價(jià)臨方凝(ning)膠貼膏劑涂布(bu)前膏(gao)體的物理(li)性質(zhì)，從(cong)而對處方(fang)及工藝(yi)做出合理(li)的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高(gao)分子材料(liao)的重要特征(zheng)，凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種(zhong)高分子材料(liao)，其黏彈性(xing)可通(tong)過流變(bian)學(xué)測(ce)試快速評(ping)價(jià)。流變學(xué)測(ce)試可迅速和精(jing)確地(di)反映凝(ning)膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過振幅掃描(miao)測試，評估基質(zhì)(zhi)的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入儲(chu)存模(mo)量G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)(biao)對臨方凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)間體(ti)進(jìn)行評價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性和(he)黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體(ti)黏彈性(xing)，并指示凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度及(ji)其聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指(zhi)示是否(fou)交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟(ruan)程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)(shu)測試方(fang)法簡便快(kuai)速，且能根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)(diao)整處方及(ji)工藝(yi)，有利于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品工程(cheng)中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對高分(fen)子材料(liao)進(jìn)行(xing)評價(jià)，評價(jià)所得(de)的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬(shu)于機(jī)械(xie)和流(liu)變學(xué)的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的物(wu)性評價(jià)(jia)有一定指(zhi)導(dǎo)意(yi)義，可(ke)借鑒(jian)的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝(yi)包括前處理、混(hun)合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化，每一步(bu)都可(ke)影響成品(pin)的最終效果(guo)。為保證臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確(que)定臨方凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備(bei)工藝(yi)。

物料添(tian)加順序和禁忌(ji)會影(ying)響膏體的固化(hua)成型。制備中，應(yīng)(ying)分別混合均勻(yun)水相(xiang)、油相，視藥物的(de)相容性將(jiang)其混入水相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁(chen)熱均勻涂布。適(shi)宜的物料添(tian)加順序利于膏(gao)體的攪拌和涂(tu)布，無拉絲(si)、氣泡少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏(gao)表面平(ping)整光滑、富有彈(dan)性、黏性適(shi)中［31］。混合(he)順序的(de)禁忌包括：不(bu)能直接(jie)混合基質(zhì)(zhi)材料與水，這(zhe)一行為將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出(chu)形成一(yi)層致密的膜(mo)，使基質(zhì)(zhi)混合失敗(bai)；甘油與水不(bu)能同時(shí)(shi)加入，否則(ze)將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易(yi)產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備(bei)過程中需(xu)控制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度、攪拌(ban)時(shí)間，并保持同(tong)一攪拌方向(xiang)，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡的(de)概率。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)生(sheng)大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀(guan)均一性不佳(jia)，剪切力過大易(yi)造成高分(fen)子鏈斷裂，使(shi)機(jī)械(xie)強(qiáng)度不(bu)足，膏體附(fu)著力不(bu)足［34］；而(er)攪拌速度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不易混(hun)合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻(xiàn)(xian)描述來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)(gui)模制(zhi)備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，可(ke)將攪拌(ban)速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對膏(gao)劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一定的影(ying)響，溫度高，膏(gao)體形變較快，易(yi)于混合(he)，能使(shi)膏體中各組分(fen)均勻(yun)分布，易(yi)于涂布，溫(wen)度太高又會(hui)使膏體黏(nian)性下(xia)降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同一(yi)藥物處方(fang)，不同批次間的(de)涂布時(shí)間、晾干(gan)時(shí)長、蓋膜時(shí)(shi)間等參數(shù)(shu)的不同，都會(hui)導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中的(de)水分(fen)流失有(you)差異［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要確保涂(tu)布的各參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過(guo)程中(zhong)，將背襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干燥時(shí)間(jian)，并需要根(gen)據(jù)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟化溫度(du)和濕度(du)。推薦(jian)在25 ℃左右溫度較(jiao)低的環(huán)境下(xia)靜置熟化(hua)，這樣得到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏(nian)力較好，膏面較(jiao)光滑，且使(shi)用后無殘(can)留或殘留較少(shao)［34］，過高的(de)熟化溫度可導(dǎo)(dao)致失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏力(li)和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不同(tong)相對濕(shi)度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shí)間(jian)更短，但會導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥程(cheng)度不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕(shi)環(huán)境靜(jing)置則膏體難(nan)以成型(xing)，易出現(xiàn)(xian)膏面(mian)爛面、蓋襯與(yu)膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊(kuai)，針對(dui)這一技術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)行(xing)攪拌可以(yi)混合均勻。目前(qian)，當(dāng)其他步驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊(kuai)時(shí)，仍(reng)沒有(you)較好的補(bǔ)(bu)救措(cuo)施，需要重新(xin)制備。縱切凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒狀，其(qi)原因可能是(shi)膏體沒(mei)有剛性或(huo)黏稠度高。此(ci)問題(ti)可通(tong)過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或(huo)成型凝膠貼(tie)膏劑切割的刀(dao)具設(shè)計(jì)(ji)來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑原料(liao)的理化性(xing)質(zhì)及(ji)混合均勻度(du)是決定其(qi)成型(xing)工藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面對各種(zhong)不同臨床用途(tu)的中藥處方，需(xu)要根據(jù)藥物(wu)的物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)計(jì)(ji)系列通用(yong)基質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制和(he)個(gè)性化給(gei)藥。因此，在(zai)建立原料藥(yao)和輔料(liao)的物(wu)性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基(ji)礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原(yuan)料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)量(liang)”三者(zhe)之間的相關(guān)(guan)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整(zheng)輔料及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成型且具有(you)高載(zai)藥量的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著(zhe)方多量(liang)少，手工制備(bei)和大型機(jī)械制(zhi)備都無(wu)法*契(qi)合其需(xu)求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化程度(du)低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具(ju)體問(wen)題體現(xiàn)在(zai)藥膜涂(tu)層存(cun)在氣泡、藥(yao)膏涂(tu)布不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體(ti)溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備將大大(da)制約臨方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展，故可將(jiang)自主研(yan)發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏(gao)劑作為半(ban)固體(ti)制劑，其含水量(liang)高，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變(bian)，添加適量的(de)抑菌劑、制劑環(huán)(huan)境滿足(zu)D 級潔凈要求(qiu)等手(shou)段可(ke)保證大部(bu)分臨方(fang)外用制劑(ji)的用藥安(an)全需求。目前，臨(lin)方制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑(ji)的特(te)點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之(zhi)，凝膠(jiao)貼膏劑作為一(yi)種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量(liang)高、使(shi)用方便(bian)、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)還處于(yu)初級階段，開(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)(tong)研究(jiu)與分析，選(xuan)擇適宜的輔(fu)料種類和(he)規(guī)格，確定(ding)普適性處方(fang)及工(gong)藝，研(yan)發(fā)小型(xing)自動化設(shè)備。在(zai)提升凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝與(yu)質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步(bu)擴(kuò)大該制劑(ji)的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)。上海(hai)中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

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